阿奇霉素的藥代動力學 藥效學 張菁 復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所 1 問題 一 健康成人口服阿奇霉素500mg后 72 96小時 肺組織 濃度與血清濃度的比值為 A 10 B 30 C 50 D 100 2 問題 二 阿奇霉素給藥1小時后 人多型核中性粒細胞內阿奇霉素濃度 和細胞外濃度的比例為 A 2 B 48 C 97 D 146 3 阿奇霉素分子結構 紅霉素 阿奇霉素 CH3 CH3 H3C N CH3 2 N CH3 2 O N OHHO OHHO H3C CH3 HO HO CH3 CH3 O O O O CH3 CH3 HO HO CH3 CH3O CH3 O CH3 CH3 CH3 O O O O CH3 CH3 CH3 CH3 OH OH O O CH3OCH3 CH3OCH3 阿奇霉素氮環內酯類 紅霉素衍生物 在紅霉素內酯環中9a位置上的羰基被甲氨基 取代 并增加一個碳原子 成為15元環結構 希舒美 阿奇霉素二水合物 立體化學結構穩定性強 PetersDHetal Drugs 1992 44 750 799 4 阿奇霉素口服制劑及給藥方案 阿奇霉素片劑 250mg 片 給藥方案 3天療法 500mg 天 3天 5天療法 500mg 1天 250mg 4天 阿奇霉素二水合物緩釋干混懸劑 給藥方案 單劑給藥 2g 1天 日1次 短程 5 阿奇霉素藥代動力學特性 血藥濃度維持持久 消除半衰期 t1 2 長 0 6 平均藥物濃度 mg L 0 5 3 Day 5 Day 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 48 96 144 192 240 288 時間 小時 健康志愿者口服阿奇霉素片劑平均藥時曲線 Dataonfile PfizerInc 6 阿奇霉素不同給藥方案的PK參數 給藥方案 療程 a PK參數 緩釋干混懸劑 片劑 500mg 第1日 2 0g 單劑 500mg 日 3日 250mg d 第2 5日 Cmax ug ml 0 821 0 441b 0 434b 2 5b 2 5b Tmax h C 5 0 2 58b 2 60b AUC24 ug h ml 8 62 20 0d AUCinf ug h ml 17 4 14 9 58 4d t1 2 h 71 8 68 9 a 緩釋干混懸劑結果與片劑結果來自于不同臨床試驗 b 第1日數據 c 中位數 d n 21 7 阿奇霉素PK特性 阿奇霉素與不同抗菌藥PK參數比較 Cmax mg L Vd L Kg 阿奇霉素 0 4 23 頭孢克洛 5 0 0 2 環丙沙星 3 5 1 4 紅霉素 0 9 1 4 1 5 青霉素 10 0 0 2 表觀分布體積 Vd 顯著高于其他類抗菌藥物 8 獨特PK特性PK特性 阿奇霉素 阿奇霉素和 內酰胺類的組織穿透性比較 組織 血清比例 內酰胺類 阿奇霉素 感染組織 肺 100 0 31 扁桃體 鼻竇組織 100 0 24 0 16 中耳滲液 300 0 15 皮膚 35 阿奇霉素組織穿透性更高 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 Omnicef packageinsert NorthChicago Ill AbbottLaboratories 2000 9 9 阿奇霉素PK特性 高而穩定的組織濃度 吸收后快速分布到組織中 彌散到細胞外 回到組織間液 和血流 細胞 組織間液和血流之間的 不僅分布在組織間液 動態平衡使得組織內保持高而 并在組織細胞內蓄積 穩定的濃度 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 10 阿奇霉素PK特性 健康成人口服阿奇霉素500mg后的各組織體液濃度 組織或體液 給藥后時間 組織或體液 相應的血漿 組織或體液濃 濃度 或血清濃度 度與血漿或血 h 清濃度比值 ug ml ug ml 皮膚 72 96 0 4 0 012 35 肺 72 96 4 0 0 012 100 痰液a 2 4 1 0 0 64 2 痰液b 10 12 2 9 0 1 30 扁桃體c 9 18 4 5 0 03 100 扁桃體c 180 0 9 0 006 100 子宮頸d 19 2 8 0 04 70 a 首次給藥后2 4h標本 b 首次給藥后10 12h標本 c 首次給藥250mg bid q12h d 單次給藥500mg后19h 阿奇霉素組織內分布廣泛及穿透性高 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 11 阿奇霉素PK特性 阿奇霉素單劑口服500mg后各組織中藥物半衰期 部 位 半衰期 h 前列腺 60 扁桃體 76 女性生殖系統 67 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868 FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 12 阿奇霉素PK特性 行選擇性肺部手術病人口服阿奇霉素后支氣管 肺組織體液藥物濃度 阿奇霉素在支氣管 肺組織體液 肺泡巨噬細胞中濃度高 長時間的持續存在 FouldsG etal JAntimicrobChemother 1990 25 supplA 73 82 13 阿奇霉素PK特性 體內的分布模型 組織間隙 排泄 細胞內 吸收 血清 血清 溶酶體 吞噬小體 組織間隙 14 阿奇霉素PK特性 12例健康成年志愿者口服阿奇霉素500mg 3天給藥后血清及血細胞內濃 度 血清 多型核中性粒細胞 10000 血清和白細胞中藥物濃度 g mL 單核細胞 1000 100 10 1 0 1 0 01 0 001 0 50 100 150 200 250 300 給藥后時間 h 白細胞中阿奇霉素濃度約高于同期血清濃度100倍 AmsdenGW etal AntimicrobAgentsChemother 1999 43 163 165 15 15 阿奇霉素PK特性 給藥1小時后人多型核中性粒細胞對抗菌藥攝取率比較 阿奇霉素 C E 細胞內濃度 細胞外濃度 多型核中性粒細胞阿奇霉素攝取率遠高于其他抗菌藥 HandWL etal IntJAntimicrobAgents2001 18 419 HandWL etal AntimicrobAgentsChemother1993 37 2557 16 阿奇霉素PK特性 單核細胞中阿奇霉素與克拉霉素濃度比較 500mgbid10天 AmsdenGW IntJAntimicrobAgent1999 11 Suppl1 S7 17 阿奇霉素PK特性 阿奇霉素迅速并持久在細胞內聚集 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdelivery andreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 18 阿奇霉素PK特性 阿奇霉素在巨噬細胞自發性釋放比其他藥物緩慢 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocytic cells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 19 特殊的靶向釋藥 吞噬細胞 白細胞攝取和炎癥部位轉運 吞噬細胞攝取 靶向轉移 感染部位藥物釋放 藥 物濃度增高 RetsemaJAetal JAntimicrobChemother 1993 31 supplE 5 16 20 獨特的轉運機制 確保感染組織中高濃度 吞噬細胞對阿奇霉素的轉運作用 吞噬細胞移行至感染組織中 細菌 吞噬細胞在有細菌 含高濃度阿奇霉素的溶酶體 生長處釋放阿奇霉素 與吞噬泡融合 SchentagJJandBallowCH AmJMed 1991 91 suppl3A 5S 11S Pech JC SurvivalStrategiesofSalmonellainMacrophages In Pech JC ed IntracellularBacterialInfections Worthing WestSussex UK Cambridge re re MedicalPublications 1996 29 34 21 在細菌 金葡菌 作用下巨噬細胞釋放阿奇霉素顯著增加 在已經有藥物負荷的細胞內 吞噬金黃色葡萄球菌可誘導細胞于1 5h內向胞外釋放負荷量 83 的藥物 而未受刺激的細胞于相同時間內僅釋放23 的藥物 GladueRP etal AAC 1989 33 277 282 22 吞噬細胞將阿奇霉素轉運至感染部位 非感染 32 0 感染 24 0 濃度 g mL 16 0 8 0 2 0 1 0 0 0 化膿性鏈球菌 肺炎鏈球菌 金葡菌 皮下 肺 腿 感染病原體 感染部位 RetsemaJA etal JAC 1993 31 supplE 5 16 23 23 阿奇霉素PK特性小結 從血清向組織快速分布 組織體液分布廣泛且濃度明 顯高于其他抗菌藥物 組織半衰期長 被人體吞噬細胞主動攝取 而且高濃度聚集 吞噬細胞的獨特轉運使阿奇霉素高濃度聚集在感染組 織 PetersDHetal Drugs 1992 44 750 799 GladueRPetal AAC 1989 33 277 282 OlsenKMetal AAC 1996 40 2582 2585 EMMAM GORDON PediatrInfectDisJ 2004 23 S102 7 24 阿奇霉素藥效學 PD 大環內酯類的常見社區呼吸道感染病原菌的MIC90 病原體 阿奇霉素 紅霉素 克拉霉素 PSSP 0 12 0 03 0 015 PISP 8 16 8 PRSP 32 32 32 S py 0 12 0 03 0 015 H inf 0 5 4 1 M cat 0 06 0 25 0 25 M pne 0 001 0 01 0 03 C pne 0 5 0 06 0 015 0 125 Legi sp 0 125 1 25 阿奇霉素PD 大環內酯類體外PAE Sub MIC濃度 細菌 藥物 PAE h 羅紅霉素 8 8 肺炎鏈球菌 克拉霉素 2 9 阿奇霉素 4 7 羅紅霉素 6 0 克拉霉素 流感嗜血桿菌 5 1 阿奇霉素 8 0 Odenholt AAC1995 39 221 26 阿奇霉素PK PD特性 最佳值 紅霉素等老一代大環內酯類 Cmax PK PD參數T MIC 阿奇霉素AUC MIC 25 最佳參數值 T MIC40 50 藥物濃度 阿奇霉素等新一代大環內酯類 時間依賴性殺菌和強持續效應 AUC PK PD參數 AUC24 MIC MIC Cmin 對肺炎鏈球菌最佳參數值 時間 AUC24 MIC 25 T MIC KaysMB DenysGAClinTher 2001 23 3 413 24 27 阿奇霉素PK PD特性 阿奇霉素 細 菌 數 量 的 變 化 濃度 MIC 暴露1小時 暴露4小時 阿奇霉素初始的抗菌效應是濃度依賴性的 藥物濃度與MIC的比值越大 細菌數量減少速度越快 暴露時間越長 細菌減少幅度越大 說明療效越好 但到一定濃度后 并不隨藥物濃度增高而殺 菌活力增強 DenHollander etal 1998 AAC42 377 28 阿奇霉素PK PD特性及給藥方案 希舒美500mg qd 3天后血清及組織藥物濃度 阿奇霉素500mg 日一次 3天給藥方案 ZithromaxinternationalPrescribinginformation revisedMarch25 2002 PfizerInc FouldsG 1993 31 SupplE 39 50 29 阿奇霉素PK PD特性及給藥方案 阿奇霉素1 2g口服后在女性生殖器組織中的濃度高于主要病原體如 沙眼衣原體 解 脲脲原體 淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868 FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 30 阿奇霉素PK PD特性及給藥方案 濃度 腿部膿腫 ug g 32 金黃色葡萄球菌 28 24 20 非感染細胞 16 感染細胞 12 皮膚膿腫 肺炎 4 ug site ug g 化膿性鏈球菌 肺炎鏈球菌 2 0 1 5 1 0 0 5 0 31 阿奇霉素 靶組織PK PD特性 評價阿奇霉素PK PD必須按照靶組織