CN101854903A阿魏酸白藜蘆醇酯化合物、包含該化合物的組合物及其使用方法 (10)申請公布號101854903A (43)申請公布日xx.10.06101854903A*101854903A* (21)申請號xx80115718.8 (22)申請日xx.09.0460/970943xx.09.08US61/029600xx.02.19USA61K8/34(xx.01)A61K8/97(xx.01)A61Q19/00(xx.01)A61K31/05(xx.01) (71)申請人ELC管理有限責任公司地址美國紐約州 (72)發明人D布拉特斯庫F莫罕馬迪J澤基諾F達內什亞 (74)專利代理機構中國專利代理(香港)有限公司7xx代理人李進林毅斌 (54)發明名稱阿魏酸白藜蘆醇酯化合物、包含該化合物的組合物及其使用方法 (57)摘要本發明涉及化妝品組合物，所述化妝品組合物包含在局部使用可接受載體中的阿魏酸白藜蘆醇酯。 此類組合物用于皮膚增白和抗老化應用特別有效，并且具有極佳的顏色穩定性和延長的保存期限。 (30)優先權數據 (85)PCT申請進入國家階段日xx.05.07 (86)PCT申請的申請數據PCT/USxx/075210xx.09.04 (87)PCT申請的公布數據WOxx/032896ENxx.03.12 (51)Int.Cl. (19)中華人民共和國國家知識產權局 (12)發明專利申請權利要求書2頁說明書36頁附圖5頁*101854903A*101854903A101854903A101854905A1/2頁21.一種具有下式的化合物其中X、Y和Z獨立選自氫或阿魏酰基，條件是X、Y和Z中至少一個為阿魏酰基。 2.權利要求1的化合物，所述化合物選自3-阿魏酸酯基-5，4-二羥基茋、5-阿魏酸酯基-3，4-二羥基茋、4-阿魏酸酯基-3，5-二羥基茋、3，5-二阿魏酸酯基-4-羥基茋、3，4-二阿魏酸酯基-5-羥基茋、4，5-二阿魏酸酯基-3-羥基茋和3，5，4-三阿魏酸酯基-羥基茋。 3.一種局部用化妝品或藥用組合物，所述組合物包含化妝上可接受的載體中的阿魏酸白藜蘆醇酯。 4.權利要求3的化妝品組合物，其中所述阿魏酸白藜蘆醇酯選自單阿魏酸白藜蘆醇酯、二阿魏酸白藜蘆醇酯、三阿魏酸白藜蘆醇酯及其混合物。 5.權利要求3的化妝品組合物，其中阿魏酸白藜蘆醇酯以化妝品組合物全部重量約0.001重量至約20重量的量存在。 6.權利要求3的化妝品組合物，其中阿魏酸白藜蘆醇酯通過一種或多種囊泡、微球、納米球、膠囊或其混合物包封。 7.權利要求3的化妝品組合物，其中所述化妝上可接受的載體為包含水相和油相的乳液。 8.權利要求7的化妝品組合物，其中阿魏酸白藜蘆醇酯分散或溶解于乳液的水相中。 9.權利要求7的化妝品組合物，其中阿魏酸白藜蘆醇酯分散或溶解于乳液的油相中。 10.權利要求3的化妝品組合物，其中所述化妝上可接受的載體無水。 11.權利要求3的化妝品組合物，所述化妝品組合物包括含阿魏酸白藜蘆醇酯的發酵提取物，所述發酵提取物顯示與未發酵阿魏酸白藜蘆醇酯比較增強的生物活性。 12.權利要求3的化妝品組合物，所述化妝品組合物還包含結構劑。 13.權利要求12的化妝品組合物，其中所述結構劑為選自硅橡膠、非乳化聚硅氧烷彈性體、聚硅氧烷蠟、高熔點蠟、聚酰胺、聚硅氧烷聚酰胺及其混合物的油相結構劑。 14.權利要求12的化妝品組合物，其中所述結構劑為選自多糖、丙烯酸酯聚合物和共聚物、高分子量聚乙二醇(PEG)、聚甘油及其混合物的水相結構劑。 15.權利要求3的化妝品組合物，所述化妝品組合物還包含至少一種不揮發性聚硅氧烷，所述不揮發性聚硅氧烷具有在20小于約1mm汞柱的蒸氣壓，并且選自苯基聚三甲基硅氧烷、苯基聚二甲基硅氧烷、二苯基聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和鯨蠟基聚二甲基硅氧烷。 16.權利要求3的化妝品組合物，所述化妝品組合物還包含至少一種選自聚二甲基硅氧烷共聚醇、烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇和乳化聚硅氧烷彈性體的聚硅氧烷表面活性劑。 17.權利要求3的化妝品組合物，所述化妝品組合物還包含至少一種線型或支化揮發性或近揮發性聚硅氧烷。 權利要求書101854903A101854905A2/2頁318.權利要求3的化妝品組合物，所述化妝品組合物還包含選自顏料、粉末及其混合物的顆粒。 19.一種皮膚增白、防止或減輕皮膚老化和/或減少皮膚中活性氧類物質的方法，所述方法包括向皮膚施加局部用組合物，所述局部用組合物包含在化妝上可接受的載體中的阿魏酸白藜蘆醇酯。 20.權利要求19的方法，其中所述化妝品組合物施加到具有過度色素沉著的選擇皮膚區域，以在此類選擇區域減少過度色素沉著。 21.權利要求19的方法，其中所述化妝品組合物施加到面部皮膚上，以在上面取得皮膚增白、抗老化和抗氧化效果。 22.一種化妝品組合物，所述化妝品組合物包含在化妝上可接受的載體中的白藜蘆醇與脂族或芳族羧酸的酯，其中所述成分酸具有皮膚增白效果。 23.權利要求22的化妝品組合物，其中所述羧酸選自阿魏酸、肉桂酸、乙醇酸、葡糖酸、檸檬酸、乳酸、壬二酸、羥基取代的苯甲酸、龍膽酸、羥基辛酸、亞油酸、水楊酸、5-辛酰基水楊酸、凝血酸及其衍生物。 24.一種皮膚增白、防止或減輕皮膚老化和/或減少皮膚中活性氧類物質的方法，所述方法包括向皮膚施加化妝品組合物，所述化妝品組合物包含在局部可接受的載體中的白藜蘆醇與脂族或芳族羧酸的酯。 25.權利要求24的方法，其中所述化妝品組合物施加到具有過度色素沉著的選擇皮膚區域，以在此類選擇區域減少過度色素沉著。 26.權利要求24的方法，其中所述化妝品組合物施加到面部皮膚上，以取得皮膚增白、抗老化和/或單線態氧清除特性。 權利要求書101854903A101854905A1/36頁4阿魏酸白藜蘆醇酯化合物、包含該化合物的組合物及其使用方法發明領域0001本發明涉及新的化合物和包含此類新化合物的化妝品或藥用組合物。 更具體地講，本發明涉及阿魏酸白藜蘆醇酯化合物和用于得到皮膚增白(lightening)、抗老化和抗氧化效果的在化妝品或藥學上可接受的載體中包含此類化合物的組合物。 本發明的組合物不僅顯示極佳的皮膚增白、抗老化和抗氧化效果，而且顯示令人驚訝和出乎意料的顏色穩定性和延長的保存期限。 0002發明背景0003人的皮膚顏色不同，這表明存在個體差異，即使是在種族群體內。 皮膚的外表主要由黑色素決定，黑色素是在表皮的基細胞中發現的黑素細胞產生的色素。 0004黑色素是從氨基酸酪氨酸衍生的各種化合物的水不溶性聚合物。 它是在人的皮膚和毛發中發現的兩種色素之一，并增加膚色的棕色；另一種色素為胡蘿卜素，胡蘿卜素貢獻黃色。 黑色素反應的合成由酪氨酸酶催化。 酪氨酸酶只發現于一種特殊類型的細胞(黑素細胞)中，在此細胞中，黑色素發現于膜結合體中，也稱為黑素體。 在人皮膚中發現的色素沉著的不同色調和程度與黑素細胞和其他細胞內黑素體的數量、大小和分布直接相關。 除了在色素沉著中的作用外，吸收紫外光的黑色素在皮膚曝露于太陽的有害射線時起保護作用。 也就是響應紫外光刺激產生的黑色素造成皮膚曬黑。 0005雖然皮膚中的黑色素不均勻分布(例如，以斑或痣的形式)被一些人認為是美麗皮膚的定義特征，如“美人斑”，但另一方面，尋求使這些皮膚的變黑區域增白的人通常感覺很不滿意。 即使是在皮膚均勻黑色的情況下，也經常需要使皮膚全面增白。 0006具有不同皮膚增白機制和效果的各類增白劑已知。 例如，酪氨酸酶抑制劑如曲酸，干擾皮膚黑素細胞中黑色素的合成，因此減少皮膚中黑色素的總量。 某些漂白劑，如過氧化氫、氫醌、4-異丙基鄰苯二酚和氫醌單芐基醚，通過分解或還原皮膚中已形成的黑色素使皮膚增白。 某些去死皮細胞素(exfoliant)，如抗壞血酸、水楊酸和乳酸，也已用作增白劑，并且它們通過使皮膚表層脫落達到皮膚增白效果。 另外，已知屬于酵母屬的酵母提取物或活酵母顯示黑色素分解或黑色素抑制效果，因此已用于增白組合物。 0007白藜蘆醇，也稱為3，5，4-三羥基茋，是在紅葡萄、覆盆子、藍莓和某些其他漿果或提取物中發現的多羥基取代的化合物。 已有報告，白藜蘆醇顯示多種抗癌、抗病毒、抗老化、皮膚增白和抗氧化效果，并且已加入到多種化妝品制劑，如護膚軟膏。 然而，使用白藜蘆醇的一個問題是一般在化妝品制劑中不穩定。 因此，如果用于化妝品配方，則只能以很少量使用。 如果以太大量存在，白藜蘆醇就會水解，并使它加入的化妝品制劑變色。 0008阿魏酸很久就由于其在皮膚上的皮膚增白和抗氧化效果為人們所認識。 然而，阿魏酸在相對較低溫度容易經歷不合乎需要的分解，并且缺乏長期穩定性。 因此，由于與產品穩定性和保存期限相關的問題，已證明將阿魏酸配入化妝品組合物一般困難。 0009本發明的一個目的是提供一些新化合物，這些化合物不僅具有增強的皮膚增白、抗老化和抗氧化效果，而且具有顯著增加的顏色穩定性和延長的保存期限，所述化合物可說明書101854903A101854905A2/36頁5很容易配制成用于局部、口服、透皮、靜脈內、肌內、腹膜內、胸骨內(intrastemal)、皮下、關節內、鼻內、舌下、經肺或直腸給予的各種化妝品或藥用組合物。 0010本發明的另一個目的是提供商業上可接受的美觀且穩定的化妝品組合物。 0011發明概述0012一方面，本發明涉及具有下式的化合物00130014其中X、Y和Z獨立選自氫或阿魏酰基，條件是X、Y和Z中至少一個為阿魏酰基。 0015另一方面，本發明涉及一種化妝品或藥用組合物，所述化妝品或藥用組合物包含在化妝品或藥學上可接受的載體中的阿魏酸白藜蘆醇酯。 0016另一方面，本發明涉及皮膚增白、防止或減輕皮膚老化和/或減少皮膚中活性氧類物質的方法，所述方法包括向皮膚施加一種化妝品或藥用組合物，所述化妝品或藥用組合物包含在化妝品或藥學上可接受的載體中的阿魏酸白藜蘆醇酯。 0017還另一方面，本發明涉及一種化妝品或藥用組合物，所述化妝品或藥用組合物包含在化妝品或藥學上可接受載體中的白藜蘆醇和脂族或芳族羧酸的酯。 0018還另一方面，本發明涉及皮膚增白、防止或減輕皮膚老化和/或減少皮膚中活性氧類物質(例如，用單線態氧清除能力)的方法，所述方法包括向皮膚施加一種化妝品或藥用組合物，所述化妝品或藥用組合物包含在化妝品或藥學上可接受載體中的白藜蘆醇和脂族或芳族羧酸的酯。 0019通過以下描述、實施例和權利要求，本發明的其他方面和目的將變得更加顯而易見。 0020附圖簡述0021圖1為與未處理NHEK細胞培養物(對照)或用白藜蘆醇處理的NHEK細胞培養物比較，用不同濃度阿魏酸白藜蘆醇酯處理的正常人表皮角質形成細胞(NHEK)細胞培養物中內源性活性氧類物質(ROS)的相對水平的圖。 0022圖2為與未處理NHEK細胞培養物(對照)或用白藜蘆醇處理的NHEK細胞培養物比較，用不同濃度阿魏酸白藜蘆醇酯(RF)處理的NHEK細胞培養物中相對細胞生存能力的圖。 0023圖3為在只暴露于甲基乙二醛(MG)或暴露于甲基乙二醛與UV光的組合(UV+MG)之前和之后，用不同濃度阿魏酸白藜蘆醇酯處理的NHEK細胞培養物的相對細胞生存能力的圖。 0024圖4為在只暴露于甲基乙二醛(MG)或暴露于甲基乙二醛與UV光的組合(UV+MG)之前和之后，用不同濃度白藜蘆醇處理的NHEK細胞培養物的相對細胞生存能力的圖。 0025圖5為在只暴露于甲基乙二醛(MG)或暴露于甲基乙二醛與UV光的組合(UV+MG)之前和之后，用不同濃度阿魏酸處理的NHEK細胞培養物的相對細胞生存能力的圖。 說明書101854903A101854905A3/36頁60026發明詳述及其優選的實施方案0027本發明的組合物可以為液體、固體或半固體形式。 它可以為水基，即除了水相結構劑外，還包含水或其他極性非水溶劑，如一元、二元或多元醇、二醇或以下稱為濕潤劑的成分。 在組合物為水基組合物形式的情況下，組合物可包含全部組合物重量約0.0001至99重量，優選約0.5至90重量，更優選約0.5至85重量的阿魏酸白藜蘆醇酯。 或者，本發明的組合物可具有油包水或水包油乳液形式，即包含油相和水相兩者。 在此情況下，水的量可以為全部組合物重量約0.1至99重量，優選約5至85重量，更優選約7至75重量。 油的量優選為全部組合物重量約1至95重量，優選約5至85重量，更優選約7至65重量。 更具體地講，阿魏酸白藜蘆醇酯可溶解或分散于乳液的水相或油相。 另外，本發明的組合物可以為非水或無水形式。 在阿魏酸白藜蘆醇酯溶解或分散于極性非水溶劑(如乙醇、丙二醇、丁二醇)或非極性油等時，形成無水組合物。 0028本發明的組合物可以為專門為局部應用于皮膚或角質表面(如唇、臉、手、眼皮)或其他身體表面設計的化妝品或藥用組合物。 示例性局部用化妝品組合物可包括各種有色化妝品，如口紅、腮紅、眼影膏、眼線膏、唇線筆和指甲油；各種皮膚治療產品，如軟膏劑、洗劑、乳清、凝膠、霧劑和調色劑；及各種用后洗凈產品，如清潔劑、噴霧劑、面膜和調理劑。 或者，本發明的組合物可以為適合局部給予的藥用組合物，所述組合物包括液體或半液體制劑，如涂抹劑、洗劑、乳膏劑、軟膏劑或糊劑，或適合對眼、耳或鼻給予的滴劑。 0029本發明的化妝品或藥用組合物也可設計用于 (1)透皮給予，例如以儲庫和多孔膜類型或固體基質種類的貼劑形式； (2)口服給予，例如以片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、混懸劑或液體的形式；或 (3)胃腸外注射，例如以生理學上可接受的無菌含水或非水溶液、分散體、混懸劑或乳劑和用于重組成無菌可注射溶液或分散體的無菌粉劑的形式。 應注意，前述僅為本發明的示例，而不是要使本發明限于所公開的釋放機制。 對本領域的技術人員來講顯而易見的差異和變化將在本發明的范圍和本質內，本發明的范圍和本質由附加的權利要求限定。 0030I.阿魏酸白藜蘆醇酯0031本發明的阿魏酸白藜蘆醇酯化合物具有以下通式00320033其中X、Y和Z為氫或具有下式的阿魏酰基0034說明書101854903A101854905A4/36頁70035條件是X、Y和Z中至少一個為阿魏酰基。 0036因此，本發明的阿魏酸白藜蘆醇酯可包括 (1)單阿魏酸酯，如3-阿魏酸酯基-5，4-二羥基茋、5-阿魏酸酯基-3，4-二羥基茋和4-阿魏酸酯基-3，5-二羥基茋； (2)二阿魏酸酯，如3，5-二阿魏酸酯基-4-羥基茋、3，4-二阿魏酸酯基-5-羥基茋和4，5-二阿魏酸酯基-3-羥基茋； (3)三阿魏酸酯，即3，5，4-三阿魏酸酯基-羥基茋，和 (4)單阿魏酸酯、二阿魏酸酯和/或三阿魏酸酯的混合物。 本發明的化妝品組合物優選但不必須包括單阿魏酸酯、二阿魏酸酯和/或三阿魏酸酯的混合物。 0037與白藜蘆醇或阿魏酸或其簡單混合物比較，本發明的阿魏酸白藜蘆醇酯具有顯著提高的顏色穩定性和延長的保存期限。 雖然不受任何具體理論約束，但相信在施加到人皮膚后，上述阿魏酸白藜蘆醇酯可很容易被人皮膚中的內源性酯酶水解，以釋放活性白藜蘆醇和阿魏酸。 另外，由于酶促水解反應為限速過程，因此，白藜蘆醇和阿魏酸隨時間從本發明的化妝品組合物緩慢釋放，以達到延時皮膚增白效果。 0038本發明的阿魏酸白藜蘆醇酯可通過在本領域熟知的各種方法合成。 例如，通過白藜蘆醇和阿魏酸之間的液相酯化反應，可生成阿魏酸白藜蘆醇酯，其中用液相酸作為催化劑，如硫酸、磷酸、磺酸或對甲苯磺酸。 作為另一個實例，可在偶合劑和弱親核性堿性催化劑存在下，通過白藜蘆醇和阿魏酸之間的縮合反應生成阿魏酸白藜蘆醇酯。 偶合劑，如二環己基碳二亞胺，用于通過使阿魏酸轉化成酐等同物使其活化。 堿性催化劑，如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，用于催化白藜蘆醇的羥基和阿魏酸酐的羧酸基團之間的反應。 作為還另一個實例，可在堿性水溶液中通過熟知的肖特-鮑曼反應使白藜蘆醇與阿魏酸的相對更活性的衍生物(例如，阿魏酰氯或阿魏酸的酐形式)反應，以生成阿魏酸白藜蘆醇酯。 此堿性水溶液一般包含堿，堿作為催化劑，也作為反應生成的無機酸副產物(例如在使用阿魏酰氯時為HCl)的阱。 具體地講，吡啶可用于使白藜蘆醇溶解或分散，因為它能夠同時作為反應溶劑、催化劑和反應釋放的酸的阱。 當使用吡啶時，反應可很容易在環境溫度在充分攪拌下進行。 作為還另一個實例，可首先使白藜蘆醇溶解或分散于含氯化溶劑的液體介質，如氯仿或二氯甲烷，隨后在有機堿(如DMAP)存在下加入低沸點的脂族叔胺(例如，三乙胺或TEA)。 然后，可在相對較低溫度(例如，小于40)并且在攪拌下，將阿魏酰氯緩慢引入混合物，以生成阿魏酸白藜蘆醇酯。 0039優選但不必須，使用對甲苯磺酸作為催化劑，通過白藜蘆醇和阿魏酸之間的液相酯化反應，生成在本發明中使用的阿魏酸白藜蘆醇酯。 0040阿魏酸白藜蘆醇酯可以全部組合物重量約0.001至95重量，優選約0.005至90重量，更優選約0.1至20重量存在。 說明書101854903A101854905A5/36頁80041本發明的阿魏酸白藜蘆醇酯的生物活性可通過生物轉化過程進一步增強或提高，例如，通過在合適的需氧條件下，在酵母或其他合適的微生物存在下溫育阿魏酸白藜蘆醇酯足夠時間。 生物轉化過程可采取以下兩種方法之一。 第一種方法是這樣一種方法，其中微生物不僅與本發明的阿魏酸白藜蘆醇酯一起溫育，而且與傳統的培養營養物一起溫育，這提供不僅適合使微生物進行所需生物轉化而且適合使其繁殖的條件。 第二種優選的方法是只在阿魏酸白藜蘆醇酯存在而阿魏酸白藜蘆醇酯以外的任何附加營養物基本不存在下，在含水環境溫育微生物。 在此處理方法中，微生物不繁殖，而是只參加阿魏酸白藜蘆醇酯的分解代謝處理。 定期監測生物轉化的生物活性平穩階段跡象，例如pH的穩定，然后使系統溫度提高至約30-50，優選約40-45，保持至少約24小時。 在一個實施方案中，然后使溫度簡短升至90-95，保持約5-10分鐘，這使微生物破裂，從而釋放細胞內含物。 或者，可通過超聲處理將細胞破壞。 然后使整個系統冷卻到室溫，并以逐漸減小的孔徑過濾，以除去酵母碎片，留下阿魏酸白藜蘆醇酯的發酵提取物，與未發酵的阿魏酸白藜蘆醇酯比較，這種提取物具有提高的生物活性水平。 這種阿魏酸白藜蘆醇酯的生物轉化所用的微生物可以為一般用于生物轉化用途的任何微生物。 特別有用的微生物為標準釀造酵母，即釀酒酵母(Saharomyces cerevisiae)。 然而，也可使用其他需氧微生物，包括但不限于構巢曲霉(Aspergillus nidulans)、裂殖酵母(Saharomyces pombe)、水生棲熱菌(Thermus aquaticus)、枯草桿菌(Bacillus subtilis)、藍細菌或古細菌。 0042阿魏酸白藜蘆醇酯優選但不必需包封在一種或多種囊泡、微球、納米球、膠囊或其混合物中。 這些囊泡、微球、納米球或膠囊形成一種透皮釋放系統，用于將阿魏酸白藜蘆醇酯通過表皮層更有效地釋放至皮膚的真皮層。 另外，這些釋放系統可提供阿魏酸白藜蘆醇酯在活性部位(例如，在皮膚的真皮層中)的靶向釋放和持續釋放。 0043脂質體，是由含水核包封在一個或多個脂質層組成的微觀囊泡，可用于包封阿魏酸白藜蘆醇酯，以促進其釋放至真皮。 天然存在的膜脂質，如磷脂和鞘磷脂，已廣泛用于形成脂質體。 最近也已研發了能夠在加入水溶液時自發形成脂質體的某些合成的脂質。 例如，二酰基甘油-聚乙二醇(PEG)化合物，如PEG-12甘油二肉豆蔻酸酯、PEG-12甘油二油酸酯、PEG-23甘油二棕櫚酸酯、PEG-12甘油二硬脂酸酯和PEG-23二硬脂酸酯，已用于自發形成非磷脂基脂質體，例如更詳細描述于美國專利7,150, 883、6,958,160和6,610,322，其內容出于所有目的全文通過引用結合到本文中。 此類非磷脂基脂質體可以商品名QuSomes TM購自Corwood Laboratories(Hauppauge，NY)。 0044由生物相容性(更優選生物可降解)材料形成的微球和/或納米球也可用于包封本發明的阿魏酸白藜蘆醇酯，以達到靶向釋放和/或持續釋放。 本文所用術語“生物相容性”是指對材料、組合物、結構或制品接觸的活組織或活系統基本沒有毒性或有害作用并且在此類活組織或系統中基本不產生免疫應答的任何材料、組合物、結構或制品。 更具體地講，所述材料、組合物、結構或制品對接觸材料、組合物、結構或制品的活組織或活系統的細胞的生長和任何其他所需性質基本沒有有害作用。 試驗材料、組合物、結構或制品的生物相容性的方法一般在本領域熟知。 本文所用術語“生物可降解”是指通過活生物體中酶的作用、水解反應和/或類似機制隨時間降解的任何材料、組合物、結構或制品。 0045例如，出于所有目的全文通過引用結合到本文的美國專利申請公布xx/0109894描述用于形成疏水性納米球的具有優良生物相容性和足夠隔離性質的各種基質物質。 此類說明書101854903A101854905A6/36頁9基質物質包括例如天然蠟、合成蠟、脂肪、脂肪酸及其衍生物、甘油酯物質、磷脂、類固醇、生育酚及其衍生物、氫化油或衍生油。 專利還描述能夠用于形成pH敏感或鹽敏感微球的各種pH和鹽敏感基質物質。 示例性pH和鹽敏感基質物質包括但不限于具有氨基取代基的丙烯酸酯聚合物的共聚物、丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、鄰苯二甲酸酯衍生物(如碳水化合物的酸式鄰苯二甲酸酯)、乙酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、乙酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、其他鄰苯二甲酸纖維素酯、鄰苯二甲酸纖維素醚、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸氫聚乙酸乙烯酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、酸式鄰苯二甲酸淀粉、苯乙烯-馬來酸鄰苯二甲酸二丁酯共聚物、苯乙烯-馬來酸-聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和馬來酸共聚物、縮甲醛化明膠、谷蛋白、蟲膠、薩羅、角蛋白、角蛋白山達脂-妥盧香脂(sandarac-tolu)、氨化蟲膠、水楊酸苯并苯酯、乙酸偏苯三酸纖維素、與蟲膠混合的乙酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、氧化的纖維素、聚丙烯酸衍生物(如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物)、甲基丙烯酸及其酯、乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。 另外，美國專利申請公布xx/0109894描述用各種水溶性聚合物形成水敏感性微球。 示例性水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、水溶性纖維素、聚乙烯醇(PVA)、乙烯-馬來酸酐共聚物、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、聚環氧乙烷、水溶性聚酰胺或聚酯、丙烯酸的共聚物或均聚物(如聚丙烯酸)、聚苯乙烯-丙烯酸共聚物或淀粉衍生物、聚乙烯醇、多糖、水膠體、天然膠、蛋白質及其混合物。 此類納米球、微球或納米球和微球的組合可以商品名SalSeal TM、HydroSal TM、NanoSal TM和MultiSal TM購自Salvona Technology(Dayton，NJ)。 0046透明質酸，是天然存在于所有生活有機體的粘多糖，可配制成用于包封本發明的阿魏酸白藜蘆醇酯的微球。 具體地講，美國專利6,969,531，其內容出于所有目的全文通過引用結合到本文中，描述通過對分子內和分子間交聯在葡糖醛酸部位用同雙官能交聯劑官能化的透明質酸形成的微球。 購自BASF(Florham Park，NJ)的此類透明質酸填充微球最初以脫水態提供并釋放到皮膚上。 一旦與皮膚水分接觸，這些微球就重新水合，并且體積膨脹，以幫助伸展皮膚的皮層，從而達到減皺效果。 0047也可用環糊精及其衍生物形成膠束或納米顆粒，用于包封本發明的阿魏酸白藜蘆醇酯。 具體地講，美國專利6,524,595，其內容出于所有目的全文通過引用結合到本文中，描述一類非羥基烷基化的環糊精衍生物，可用所述衍生物形成具有極佳組織或膜滲透性質的納米顆粒，用于靶向釋放其中包封的活性成分。 此類環糊精基納米顆粒可以商品名購自BASF(Florham Park，NJ)。 0048也可用脫氧核糖核酸(DNA)分子、核糖核酸(RNA)分子或寡核苷酸形成用于包封本發明的阿魏酸白藜蘆醇酯的微球或微囊。 此類生物聚合物對UV輻射敏感，因此，可用于形成在UV輻射時靶向釋放活性成分的UV敏感性微球或微囊，如美國專利申請公布xx/0121019所述，其內容出于所有目的全文通過引用結合到本文中。 此類UV敏感性釋放系統可以商品名UV購自BASF(Florham Park，NJ)。 0049美國專利5,736,161描述一種釋放系統，所述釋放系統包括具有陽離子多糖涂層的可膠凝水膠體核。 水膠體核可包含例如二氧化硅或淀粉的物質，而陽離子多糖涂層可由糊精或其衍生物形成。 這種釋放系統可以商品名Thermospheres-15購自LipoTec(Barcelona，Spain)。 說明書101854903A101854905A7/36頁100050也可用以商品名和購自BASF(Florham Park，NJ)的各種生物聚合物基微球包封和釋放本發明的阿魏酸白藜蘆醇酯。 0051II.其他白藜蘆醇酯0052除了阿魏酸白藜蘆醇酯外，本發明的化妝品或藥用組合物還可利用衍生自白藜蘆醇和顯示與阿魏酸相似皮膚增白和/或抗氧化效果的其他羧酸的其他白藜蘆醇酯。 例如，本發明的組合物可包括白藜蘆醇與已知用于增白或其他用途的一種或多種羧酸的酯，這些酸包括但不限于肉桂酸、乙醇酸、硫辛酸、葡糖酸、檸檬酸、乳酸、壬二酸、羥基取代的苯甲酸、龍膽酸(genistic acid)、羥基辛酸、亞油酸、水楊酸、5-辛酰基水楊酸、凝血酸及其衍生物。 除了以上所述的阿魏酸白藜蘆醇酯外，這些其他白藜蘆醇酯也可用于本發明的組合物。 0053III.其他成分0054本發明的化妝品或藥用組合物可包含其他成分，包括結構劑、油、防腐劑、濕潤劑等。 組合物可以為無水形式，或者為乳液、凝膠、乳清、溶液或混懸液的形式。 如果為乳液形式，則油包水或水包油乳液適用。 如果為含水形式，則水可以全部組合物重量約0.1至99重量，優選約0.5至90重量，更優選約1至85重量的量存在。 0055A.水相結構劑0056在本發明的局部用組合物包含水相的情況下，組合物可包含至少一種水相結構劑，即增加組合物水相粘度或稠度的試劑。 水相結構劑與制劑中的阿魏酸白藜蘆醇酯化合物和其他成分相容。 適合范圍為全部組合物重量約0.01至30重量，優選約0.1至20重量，更優選約0.5至15重量。 此類試劑的實例包括各種丙烯酸酯基增稠劑、天然或合成膠、多糖等。 00571.多糖0058各種多糖可以為合適的水相增稠劑。 此類多糖的實例包括天然衍生的物質，如瓊脂、瓊脂糖、產堿桿菌多糖(alicaligenespolysaharide)、藻膠、藻酸、阿拉伯膠、支鏈淀粉、甲殼質、葡聚糖、肉桂膠(cassia gum)、纖維素膠、明膠、結冷膠、透明質酸、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、果膠、菌類植物膠(sclerotiumgum)、黃原膠、果膠、海藻糖(trehelose)、明膠等。 00592.丙烯酸酯聚合物0060例如，適合使用由單體A和B組成的丙烯酸類聚合物增稠劑，其中A選自丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物；B選自丙烯酸C1-22烷基酯、甲基丙烯酸C1-22烷基酯及其混合物。 在一個實施方案中，A單體包括一種或多種丙烯酸或甲基丙烯酸，B單體選自丙烯酸C1-10烷基酯最優選C1-4烷基酯、甲基丙烯酸C1-10烷基酯最優選C1-4烷基酯及其混合物。 最優選B單體為丙烯酸甲酯或乙酯或甲基丙烯酸甲酯或乙酯中的一種或多種。 丙烯酸類共聚物可在水溶液中提供，水溶液具有聚合物重量約10至60重量，優選20至50重量，更優選25至45重量的固體含量，其余為水。 丙烯酸類共聚物的組成可包括約0.1至99份A單體和約0.1至99份B單體。 丙烯酸類聚合物溶液包括Seppic，Inc.以商品名Capigel銷售的那些。 0061為A、B和C單體的共聚物的丙烯酸類聚合物增稠劑也適用，其中A和B如上定義，C具有以下通式說明書101854903A101854905A8/36頁1100620063其中Z為-(CH2)m，其中m為1-10，n為2-3，o為2-200，并且R為C10-30直鏈或支鏈烷基。 以上第二增稠劑的實例為其中A和B如上定義，C為CO，并且其中n、o和R如上定義的共聚物。 此類第二增稠劑的實例包括丙烯酸酯/steareth-20甲基丙烯酸酯共聚物，由Rohm&Haas以商品名Acrysol ICS-1銷售。 0064含至少一個親水性單元和至少一個含脂肪鏈的烯丙基醚單元的丙烯酸酯基陰離子兩親性聚合物也適用。 優選以下那些其中親水性單元包含烯屬不飽和陰離子單體，更特別是乙烯基羧酸，如丙烯酸、甲基丙烯酸或其混合物，且其中包含脂肪鏈的烯丙基醚單元相應于式CH2CRCH2OB nR的單體，其中R表示H或CH3，B表示亞乙基氧基，n為0或1至100的整數，R表示烴基，該烴基選自含8至30個碳原子，優選10至24個碳原子，甚至更特別是12至18個碳原子的烷基、芳基烷基、芳基、烷基芳基和環烷基。 更優選在此情況下，R表示H，n等于10，R表示硬脂基(C18)。 此類型的陰離子兩親性聚合物描述并制備于美國專利4,677,152和4,702,844，所述專利均全文通過引用結合到本文中。 在這些陰離子兩親性聚合物中，聚合物由20至60重量丙烯酸和/或甲基丙烯酸、5至60重量甲基丙烯酸低級烷基酯、2至50重量上述含脂肪鏈的烯丙基醚和0至1重量交聯劑組成，所述交聯劑為熟知的可共聚多烯不飽和單體，例如鄰苯二甲酸二烯丙酯、(甲基)丙烯酸烯丙酯、二乙烯基苯、二甲基丙烯酸(聚)乙二醇酯和亞甲基雙丙烯酰胺。 此類聚合物的一個市售實例為甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、硬脂醇的聚乙二醇(具有10個EO單元)醚或steareth-10的交聯三元共聚物，特別是Allied Colloids公司以商品名SALCARE SC80和SALCARE SC90售出的那些產品，這些產品為含30甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯和steareth-10烯丙基醚(40/50/10)的交聯三元共聚物的含水乳液。 0065同樣適合為丙烯酸酯共聚物，如聚丙烯酸酯-3，為甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基苯乙烯、異氰酸異丙酯和PEG-40山崳酸酯單體的共聚物；聚丙烯酸酯-10，為丙烯酰二甲基牛磺酸鈉、丙烯酸鈉、丙烯酰胺和乙烯基吡咯烷酮單體的共聚物；或聚丙烯酸酯-11，為丙烯酰二甲基丙烯酰二甲基牛磺酸鈉、丙烯酸鈉、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸丁酯和丙烯酰胺單體的共聚物。 0066同樣適合為這些交聯的丙烯酸酯基聚合物，其中一個或多個丙烯酸基可具有取代長鏈烷基(如6- 40、10-30等)基團，例如丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯聚合物，這是丙烯酸C10-30烷基酯和一種或多種以下單體的共聚物丙烯酸、甲基丙烯酸或其與蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚交聯的簡單酯之一。 此類聚合物一般以Carbopol或Pemulen商品名售出，并具有CTFA名稱卡波姆。 0067特別適合作為水相增稠劑的為Clariant以Aristoflex商標銷售的丙烯酸酯基聚合物增稠劑，如Aristoflex AVC，為丙烯酰二甲基牛磺酸銨/VP共聚物；為相同聚合物的Aristoflex AVL已發現于在一種混合物中分散的AVC，所述混合物包含辛酸/癸酸甘油三酯、trilaureth-4和聚甘油-2倍半異硬脂酸酯；或Aristoflex HMB，為丙烯酰二甲基牛磺酸銨/beheh-25甲基丙烯酸酯交聯聚合物等。 00683.高分子量PEG或聚甘油說明書101854903A101854905A9/36頁120069其中聚合度為1,000至200,000的各種聚乙二醇(PEG)衍生物也適合作為水相增稠劑。 此類成分由名稱“PEG”指示，隨后為以千計的聚合度，如PEG-45M，表示具有45,000個重復環氧乙烷單元的PEG。 合適PEG衍生物的實例包括PEG2M、5M、7M、9M、14M、20M、23M、25M、45M、65M、90M、115M、160M、180M等。 0070為重復甘油部分的聚甘油同樣適合，其中重復部分數為15至200，優選約20-100。 適合聚甘油的實例包括具有CFTA名稱聚甘油- 20、聚甘油-40等的那些。 0071B.油相結構劑0072在組合物為乳液或無水形式時，在化妝品組合物的油相中可任選存在各種油相結構劑。 術語“油相結構劑”是指增加油相粘度或結構的可溶于或可分散于油相的成分或成分的組合。 0073油相結構劑與白藜蘆醇衍生物和其余制劑成分相容。 術語“相容”是指油相結構劑和白藜蘆醇衍生物能夠配制成一般穩定的化妝品。 結構劑可以足夠量存在，以提供具有增加粘度的液體組合物、半固體或在某些情況下可自支持的固體組合物。 結構劑自身可以液體、半固體或固體形式存在。 結構劑的建議范圍為全部組合物重量約0.01至70重量，優選約0.05至50重量，更優選約0.1至35重量。 合適的油相結構劑包括聚硅氧烷基或有機物質基的那些結構劑。 它們可以為合成、天然或兩者組合的聚合物或非聚合物。 00741.聚硅氧烷結構劑0075各種油相結構劑可以為聚硅氧烷基，如聚硅氧烷彈性體、硅橡膠、聚硅氧烷蠟、具有一定聚合度的線型聚硅氧烷(所述聚合度提供具有一定粘度的聚硅氧烷，使得在摻入到化妝品組合物時能夠增加油相的粘度)。 聚硅氧烷結構劑的實例包括但不限于0076(a).聚硅氧烷彈性體0077適用于本發明的組合物的聚硅氧烷彈性體包括由加成反應-固化，通過含SiH的二有機硅氧烷和具有末端烯不飽和的有機聚硅氧烷或-二烯烴在鉑金屬催化劑存在下反應生成的那些彈性體。 此類彈性體也可通過其他反應方法生成，例如在有機錫化合物存在下，通過羥基封端的二有機聚硅氧烷和含SiH的二有機聚硅氧烷或-二烯之間的脫氫反應，將有機聚硅氧烷組合物縮合-固化；或者，在有機錫化合物或鈦酸酯存在下，利用羥基封端的二有機聚硅氧烷和可水解有機硅氧烷之間的縮合反應，將有機聚硅氧烷組合物縮合-固化；在有機過氧化物催化劑存在下熱固化的有機聚硅氧烷組合物過氧化物-固化。 0078可適用的一類彈性體通過加成反應固化在各分子中具有至少2個低級烯基的有機聚硅氧烷或-二烯；和在各分子中具有至少2個硅連接的氫原子的有機聚硅氧烷；和鉑類型催化劑制備。 雖然低級烯基(如乙烯基)可存在于分子中的任何位置，但優選末端烯不飽和鍵在一個或兩個分子末端上。 此組分的分子結構可以為直鏈、支化直鏈、環狀或網狀。 這些有機聚硅氧烷以下列為例甲基乙烯基硅氧烷、甲基乙烯基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲基聚硅氧烷、二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基苯基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-二苯基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、三甲基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、三甲基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基苯基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的甲基(3，3，3-三氟丙基)說明書101854903A101854905A10/36頁13聚硅氧烷和二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基(3，3，-三氟丙基)硅氧烷共聚物、癸二烯、辛二烯、庚二烯、己二烯、戊二烯或丁二烯或丙二烯。 0079使用上述催化劑，通過在催化下二甲基甲基氫硅氧烷中的硅連接氫原子與硅氧烷或-二烯的加成反應進行固化。 為了形成高度交聯結構，甲基氫硅氧烷必須在各分子中包含至少2個硅連接的氫原子，以優化作為交聯劑的作用。 0080催化劑用于硅連接的氫原子和烯基的加成反應，具體實例為氯鉑酸(可溶于醇或酮，并且此溶液任選老化)、氯鉑酸-烯烴絡合物、氯鉑酸-烯基硅氧烷絡合物、氯鉑酸-二酮絡合物、鉑黑和載體負載的鉑。 0081用于本發明的組合物的適合聚硅氧烷彈性體的實例可以為粉末狀，或者分散或溶解于溶劑中，如揮發性或不揮發性聚硅氧烷或聚硅氧烷相容的溶媒(如鏈烷烴或酯)。 聚硅氧烷彈性體粉末的實例包括乙烯基二甲基聚硅氧烷/甲基聚硅氧烷硅倍半氧烷交聯聚合物，如Shin-Etsu的KSP- 100、KSP- 101、KSP- 102、KSP- 103、KSP- 104、KSP-105；包含氟代烷基的混合聚硅氧烷粉末，如Shin-Etsu的KSP-200，這是一種氟聚硅氧烷彈性體；和含苯基的混合聚硅氧烷粉末，如Shin-Etsu的KSP-300，這是一種苯基取代的聚硅氧烷彈性體；及Dow Coming的DC9506。 分散于聚硅氧烷相容性溶媒的聚硅氧烷彈性體粉末的實例包括二甲基聚硅氧烷/乙烯基二甲基聚硅氧烷交聯聚合物，由多家供應商提供，包括Dow CorningCorporation以商品名9040或9041提供的產品，GE Silicones以商品名SFE839提供的產品，或Shin-Etsu Silicones以商品名KSG-15，16，18提供的產品。 KSG-15具有CTFA名稱環五硅氧烷/二甲基聚硅氧烷/乙烯基二甲基聚硅氧烷交聯聚合物。 KSG-18具有INCI名稱苯基三甲基聚硅氧烷/二甲基聚硅氧烷/苯基乙烯基二甲基聚硅氧烷交聯聚合物。 聚硅氧烷彈性體也可從Grant Industries以商標Gransil購得。 具有長鏈烷基取代的聚硅氧烷彈性體也適用，如月桂基二甲基聚硅氧烷/乙烯基二甲基聚硅氧烷交聯聚合物，由Shin Etsu以商品名KSG- 31、KSG- 32、KSG- 41、KSG- 42、KSG-43和KSG-44提供。 可用于本發明的交聯有機聚硅氧烷彈性體及其制備方法進一步描述于1990年11月13日授予Sakuta等的美國專利4,970,252；1998年6月2日授予Kilgour等的美國專利5,760,116；1997年8月5日授予Schulz，Jr.等的美國專利5,654,362；和轉讓給Pola KaseiKogyo KK的日本專利申請JP61-18708，各專利均全文通過引用結合到本文中。 0082(b).硅橡膠0083一種或多種硅橡膠也適合用作油相結構劑。 術語“膠”是指一種聚硅氧烷聚合物，所述聚硅氧烷聚合物具有足以提供具有膠狀結構的聚硅氧烷的聚合度。 在某些情況下，可使形成膠的聚硅氧烷聚合物交聯。 硅橡膠一般具有在25約500,000至100百萬cst，優選約600,000至20百萬cst，更優選約600,000至12百萬cst的粘度。 本文提到的所有范圍包括所有子范圍，例如550,000；925,000；3.5百萬。 0084在組合物中使用的硅橡膠包括但不限于以下通式的那些化合物00850086其中R1至R9各自獨立為具有1至30個碳原子的烷基、芳基或芳烷基；X為OH或說明書101854903A101854905A11/36頁14C1-30烷基或乙烯基；其中x、y或z可以為0，條件是x、y或z不多于兩個在任何一次為0，并且x、y和z應使得硅橡膠具有在25至少約500,000cst，最高約100百分cst的粘度。 優選其中R為甲基或OH。 0087此類硅橡膠可以純態購自多家聚硅氧烷制造商，包括Wacker-Chemie或Dow Corning等。 此類硅橡膠包括Wacker-Belsil以商品名CM 3092、Wacker-Belsil1000或Wacker-Belsil DM3096銷售的那些。 其中X為OH的硅橡膠也稱為二甲基聚硅氧烷醇，可自Dow CorningCorporation以商品名1401獲得。 硅橡