淺談乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，雖然50的乳腺癌經手術治療后可治愈，但仍有50的病人在治療后5年內出現復發轉移而導致治療失敗。在淋巴結有轉移的病人中復發轉移率高達7080，即使淋巴結無轉移的病人中亦有2030的復發轉移率，而乳腺癌轉移是導致患者死亡的主要原因。近年來的研究發現，細胞粘附分子 cd44的表達與乳腺癌細胞的生長、浸潤、轉移和預后相關。本文就近年來對 cd44基因的研究現狀及其與乳腺癌侵襲轉移的關系作一簡要綜述。 cd44基因的結構、功能及其表達 1989年 stamenkovic等（1）使用不同的單抗分離和克隆到了編碼為 cd44cdna基因片段。人類的 cd44基因位于11號染色體短臂上，由20個高度保守的外顯子組成，完整基因組在染色體 dna上大約跨越50kb，每個外顯子長度從70bp到210bp不等（2）。 cd44基因的外顯子按表達方式分為兩種類型：一種是組成型外顯子，其轉錄片段存在于所有 cd44轉錄子中，主要在間質和造血源性（ haemo poietic）細胞中表達。僅含組成型外顯子的 cd44轉錄子，稱為標準型 cd44（ standardformcd44， cd44s）轉錄子；另一種是主要在上皮源性（ epithelial）細胞和腫瘤細胞中表達的 v區變異性拼接外顯子，在基因組上位于第5和第6個組成型外顯子之間，其表達片段位于 cd44肽鏈的細胞外區域靠近跨膜區部位， v區外顯子在轉錄時可隨機拼接，含有變異型拼接外顯子的 cd44轉錄子稱為變異型 cd44（ variantformcd44， cd44v）轉錄子。 cd44是分布極為廣泛的細胞表面跨膜糖蛋白，在淋巴細胞、成纖維細胞和上皮細胞表面均能檢測到它的表達（3）。研究表明 cd44蛋白屬表面粘附分子，主要參與細胞細胞、細胞基質間的特異性粘連過程。 cd44具有以下幾種功能：介導淋巴細胞與后毛細血管或小靜脈中的高內皮細胞結合，使淋巴細胞穿過血管壁回到淋巴組織；參與淋巴細胞的激活過程；與細胞外基質中的透明質酸、膠原蛋白、纖維蛋白、層粘蛋白等基質結合；與細胞骨架蛋白結合，參與細胞的偽足形成，并與細胞的遷移運動有關（3，4，5，6）。正常 cd44分子在淋巴細胞歸巢（ homing）、移行及與高血管內皮細胞結合過程中起重要作用；而轉移性腫瘤細胞表達 cd44v，從而出現遷移和增殖，有研究表明，在大鼠胰腺癌細胞中非轉移性細胞株只表達 cd44s，而轉移性細胞株表達 cd44v，而且將變異型 cd44cdna轉染到非轉移性的細胞株亦引起轉移，因而認為 cd44v與腫瘤的侵襲轉移密切相關（7）。但變異型 cd44在腫瘤的轉移和進展中的作用也有相反的報道（8，9）。 2 cd44基因表達與乳腺癌侵襲轉移的關系 cd44基因在許多腫瘤中均有異常表達，而 cd44基因的異常表達與乳腺癌的相關性研究也是近年來的一個研究熱點。 fichtner等（10）對荷人乳腺癌的裸鼠是否表達 cd44v及某種表達形式是否與某些生物學指標如腫瘤大小、激素受體、組織類型、腫瘤增殖率、腫瘤耐藥性以及微環境等進行了研究。他們將人乳腺癌細胞株 mcf7、 mcf7 adr、4296、 mda mb435、4143以及4151移植至裸鼠的皮下及乳腺脂肪墊，應用免疫組化及 rt pcr技術對血循環中可溶性 cd44（ scd44）及不同時間的組織標本的 cd44s（ cd44v6和 cd44v9）表達進行了檢測，發現所有的腫瘤均表達 cd44s，以 mcf7瘤株表達水平最低； cd44v6及 cd44v9的順序和抗原決定簇明顯表達在 mcf1adm、 mda mb435、4134、4151及4296，而 mcf7則缺乏這些變異型 cd44；荷瘤4269的裸鼠血清 cd44v6水平最高，并具有高度的淋巴結轉移趨勢；56的荷瘤鼠其血清 scd44水平與腫瘤大小相關。 mcf7與 mcf7 adm的組織、血清 cd44v，多藥耐藥性及轉移性均有顯著性差異。組織 cd44的表達與腫瘤移植的部位及激素受體狀態無關。表達 cd44v水平最高的瘤株4296與淋巴結轉移明顯相關，而不表達的 mcf7株則與轉移無關。 iida和 bourguignon（11）將 cd44vcdna轉染入含內源性 cd44s的非致瘤性人乳腺上皮細胞（ hbl100），發現聯合表達 cd44v和 cd44s的這些細胞改變了以下重要的生物學特性：透明質酸（ ha）介導的細胞粘附明顯減少；膠原基質凝膠（ collagen matrixgel）遷移能力增加；這些細胞可產生某些血管生長因子并在無胸腺的裸鼠身上能有效地促進腫瘤發生。認為 cd44v和 cd44s的聯合表達可觸發乳腺癌發生的細胞轉化。 kaufmann等（12）應用抗 cd44多抗血清及單克隆抗體對100例侵襲性乳腺癌，其中12例局部復發、18例淋巴結轉移，以及8例正常對照組進行了檢則，結果顯示，正常乳腺導管上皮細胞和增生性病變組織不表達 cd44v，而大多數腫瘤組織均表達 cd44v3、 v5及 v6； cd44v6存在于84的原發腫瘤、100的腋淋巴結轉移及局部復發病灶； cd44v6表達陽性者的總生存率明顯差于 cd44v6表達陰性者；多變量分析表明， cd44v6是一獨立于孕激素受體、淋巴結狀態、腫瘤大小及分級的較好的預后指標。 guriec等（13）應用 rt pcr技術對25例正常乳腺標本、10例乳腺纖維瘤、8例囊性病變及52例乳腺癌的 cd4v6表達進行了研究，發現 cd44v6的表達陽性與否與無轉移患者的總生存率顯著相關（ p0.0032）， cd44v6表達陰性者，其生存期顯著高于 cd44v6表達陽性者。但也有研究發現，在 t1期乳腺侵潤性導管癌（ idc）中， cd44v6表達與淋巴結是否有轉移均無顯著性差異，因而認為 cd44v6的表達與 t1期 idc的淋巴結是否轉移無相關性（14）。 tokue等（15）應用免疫組化和 rt pcr兩種方法檢測了95例乳腺癌標本中 cd44的表達。 rt pcr檢測發現， cd44v2mrna高表達者總生存率明顯高于 cd44v2低表達者（ p0.05），但 cd44vmrna表達與總生存率無顯著相關性（ p0.06）；應用免疫組化法結果也證實， cd44v2表達與總生存率顯著相關（ p0.02），而 cd44v6表達與生存率無顯著相關（ p0.67），因而他們認為檢測 cd44v2的表達可能比 cd44v6更具有臨床價值。 然而，也有一些研究不支持上述的觀點， friedrichs等（16）利用免疫組化技術檢測了119例淋巴結陽性和108例淋巴結陰性的乳腺癌 cd44表達情況，并對其中43例高危病人應用 rt pcr進行了檢測。經對 cd44的表達與患者生存期及臨床危險因素的相關性進行了統計分析，認為乳腺癌 cd44s、 cd44v6及 cd44v9與腫瘤細胞分化程度相關，與患者的預后無關。 delatorre等（17）應用單克隆抗體 a3d8對52例未經治療的乳腺癌及10例正常乳腺組織 cd44的表達進行了檢測，結果亦不支持 cd44的表達與預后或淋巴結轉移具有相關性。 regidor等（18）對81例侵襲性乳腺癌是否表達粘附分子 cd44v6及 cd44v45，應用免疫組化方法進行了檢測。結果顯示68例乳腺癌的 cd44v6及 cd44v45陽性； t3及 t4癌的&nbs p;cd44陽性率顯著高于 t1和 t2癌（ p0.05；同時發現 cd44的表達與雌激素受體及組織蛋白酶 d（ cathepsin d）明顯相關，但與淋巴結狀態、有否遠處轉移、腫瘤分級、孕激素受體及月經情況無關。 heffer等（19）利用 elisa方法檢測了90例乳腺癌，9例纖維腺瘤以及22例正常對照組，發現 cd44含量與臨床危險因素無明顯相關，單因素和多因素分析結果表明， cd44v5和 cd44v6含量與預后生存不相關（ p0.16和 p0.08）。 jansen等（20）應用免疫組化方法對338例乳腺癌 cd44v6的表達進行了檢測，結果發現，219例乳癌（64.8） cd44v6陽性。但 cd44v6表達與臨床危險因素，總生存率無關。因此認為 cd44v6不是乳腺癌預后的指標。 3結語 雖然目前對 cd44基因的研究仍很粗淺，確切的功能及影響轉移的機理尚未被認識，對其進一步研究無疑將有助于闡明惡性腫瘤轉移和侵襲的機制，從而為臨床對惡性腫瘤的診斷和鑒別診斷、治療選擇以及預后預測提供更充分的理論依據。 參考文獻 1 stamenkovici， amiotm， ppesandojm etal.aiymphocytemoleculeimplicatedinlymphnodehomingisamemberofthecartilagelinkproteinfamily.cell 1989；56：1057 2 screatongr， bellmv， jacksondg， c natl acad sci usa 1992；89：12160 3 haynesbf， liaohx， pattonkl.thetrans-memberanehyaluronatereceptor（ cd44）： mul-tiplefunctionsmultipleforms.cancercells1991；3：347 4 arch r， wirthk， hofmannm， 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