服用口服避孕藥女性的國際主動監測研究(INAS-OC),XXX醫院XXX,L.CN.MKT.WH.12.2015.0616,研究概述,INAS-OC研究：international active surveillance study of women taking oral contraceptive，口服避孕藥國際主動監測研究,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,FDA和EMA要求的上市后安全性研究(PASS),BMC Med Res Methodol 2009; 9: 77Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann KBerlin Center for Epidemiology and Health Research, Germany,unconditional grant from Bayer,由獨立安全監測機構監管(包括方案、數據分析等)，拜耳不能接觸原始數據，不能參與設計研究和分析數據,背景介紹,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,2005年研究現狀,關于DRSP24d相關的嚴重臨床結局罕見沒有關于DRSP24d和含DRSP的其它給藥方式的COC的流行病學數據,將21天給藥的COC延長至24天給藥是否會對與使用COC相關的心血管風險造成影響？,提出問題？,推斷,減少所謂激素間歇期引起的更少的激素波動會導致VTE的發生減少但同時孕激素和雌激素累計劑量的加大會導致更大的風險,需求,設計一個大型的研究來研究DRSP24d相關的VTE心血管風險,研究挑戰,在這種研究中固有的背景人群風險以及潛在的增加心血管和其它安全性結局的風險的差異常常是挑戰,應用可靠的流行病學研究設計的主動性安全監測已被證明是解決這一問題的有效方法,研究目的,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,研究目的,主要目的：旨在比較短期和長期使用含屈螺酮和炔雌醇的24天給藥的口服避孕藥(DRSP 24d)與其它口服避孕藥的風險次要目的：評估在現實情況下含有屈螺酮和炔雌醇的24天給藥的口服避孕藥(DRSP 24d)的避孕有效性、SAEs、癌癥、抑郁出生缺陷等發生率,研究終點,主要研究終點：靜脈血栓栓塞(VTE)的發生風險對于VTE的確診，在柏林的流行病與健康研究中心，經過3名不同的醫學專家(心臟病學、內科學和影像學)進行盲裁決來確診。在確診過程中，品牌名、劑量和藥物的成分都是匿名的形式出現次要研究終點：避孕有效性、動脈血栓栓塞(ATE)，深靜脈血栓(DVT)，肺栓塞(PE)，急性心梗(AMI)和腦血管事件(CVA)的發生風險,研究設計,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,研究設計,大型的、對照性、前瞻性、觀察性、主動監測的非干預隊列研究在美國和6個歐洲國家處方口服避孕藥的2285家中心進行美國從2005年8月開始至2009年1月結束。隨訪至2011年7月在歐洲上市較晚，歐洲是從2008年10月至2010年10月。隨訪至2013年1月,主要評估方法,所有感興趣的臨床結局(OoI)的報道都經過相關源文件和主治醫進行確定應用Cox回歸進行統計分析，主要的統計學變量為DRSP24d與非DRSP的COC比較的VTE的風險比(HR)統計分析包括“as treated”(AT)和“intention to treat”(ITT)分析安全性分析是在AT人群中因為ITT潛在的弱化了治療之間的差異,研究人群及分組,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,計劃招募80,000名女性，其中美國50,000名，歐洲(奧地利、克羅地亞、德國、意大利、波蘭和瑞典)30,000名，包括首次服用COC者換藥者(從一種OC換用另一種，但是沒有服用的間歇或者服用間歇小于4周)有COC用藥史，但停用超過4周者樣本量的計算是基于總體使用人群中VTE風險發生率9.1VTE/10,000WY,研究人群,分組,分為三組：DRSP24d組，DRSP21d組，不含DRSP的口服避孕藥組,基線調研和隨訪,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,基線數據記錄在調查問卷上，包括參加者健康狀況和心血管疾病潛在的因素,基線調研,隨訪,隨訪評估是在進入研究后的72個月內，每六個月進行一次自我評估的隨訪文件中包括了不良事件的發生所有的嚴重不良事件分為已確定的和未確定的如果停藥或者換藥要記錄其原因包含嚴重不良事件信息的問卷會立刻交至柏林的流行病學和健康研究中心的醫學小組進行審核，小組的所有成員都是流行病學、藥物安全和內科學的專家參與者在每次隨訪交還問卷是會得到補償，對于一些不良事件需要聯系診斷和治療的醫生進行確認，這些醫生也會得到相應的補償,研究結果,入選人群,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,入選91,474例受試者,納入85,109例(93%),6365例(7.0%),排除,DRSP24d組，n=15,542(18.3%),DRSP21d組，n=9377(11%),non-DRSP組，n=60,190(70.3%),LNG組，n=10,254(12%),亞組,納入的85,109例受試者中，23.9%是初次使用者，21.4%是換藥者，54.7%是重新使用者，四組比較沒有差異失訪率只有3.3%(DRSP24d組3.3%，DRSP21d組3.2%，Non-DRSP組3.3%，LNG組3.1%)美國和歐洲的失訪率相似，分別是3.8% 和2.6%,受試者1,85109名口服避孕藥使用者（52169名來自美國；32940名來自歐洲）206296 WY進行觀察，148936 WY接受口服避孕藥暴露2815名女性（3.3）失訪所有（子）隊列之間的基線危險因素分布相似。,BMI=體重指數；LNG=左炔諾孕酮；OC=口服避孕藥；SD=標準偏差；WY=女性-年齡*“非屈螺酮口服避孕藥”隊列中的子隊列1. Dinger J, et al. Contraception 2014；89: 25363,基線風險因素1,隊列之間的基線風險因素未觀察到顯著的差異,ATE=動脈血栓栓塞癥；BMI=體重指數；LNG=左炔諾孕酮；OC=口服避孕藥；VTE=靜脈血栓栓塞癥*“非屈螺酮口服避孕藥”隊列中的子隊列1. Dinger J, et al. Contraception 2014；89: 25363,VTE的發病率：總結1,2,共報道了592 個VTE病例。其中，有162個被歸類為“已確診VTE”。總體而言，162個“已確診VTE”病例中有62例為PE。,DVT=深靜脈血栓形成；PE=肺栓塞；VTE=靜脈血栓栓塞癥1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253632. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women TakingOral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,確診的VTE發生率 (2)1,2,使用優思悅和其他口服避孕藥的確診VTE發病率相似有62例肺栓塞(38%)：(DRSP24d 9 例； DRSP21d7例；Non-DRSP34 例； LNG: 7 例； NOHC 4例；不使用者8例),LNG =左炔諾孕酮; OC=口服避孕藥; VTE =靜脈血栓栓塞*從停服口服避孕藥的受試者中發展的隊列 *由于產品的異質性，未顯示95%的置信區間1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253632. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,確診的VTE發生率 (3): 調整后* HRs1,Cox回歸分析顯示，優思悅比不含屈螺酮的OCs的VTE風險高兩倍 這個無效假設是不成立的。歐洲和美國兩組數據的風險比HRs 是相似的。,*校正了年齡、BMI、使用持續時間和VTE家族史這些因素*主要終點1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363,VTE的發病率：新使用者的效果1,VTE的發病率從最初6個月的約18/10000WY下降至使用第一年后的約5/10000 WY。對于三個不同時間段，服用優思悅與服用非屈螺酮口服避孕藥的調整HRs相似（圖）。,HR =風險比；OC =口服避孕藥；VTE =靜脈血栓栓塞癥；WY =女性-年齡1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363,30,VTE/10,000 WY,612月,12月,6月,20,10,0,HRadj 0.79,HRadj 0.78,HRadj 0.83,優思悅非屈螺酮口服避孕藥,ATE發生率 1,2,使用優思悅和優思明的ATE 發生率與其他組相比較低，但是95%CI有重疊共發現46例動脈血栓栓塞：16例心肌梗死(MI)，21例缺血性中風，6例短暫性腦缺血發作，3例外周動脈血栓完全形成DRSP24d組4 例(1.5 ATE/10,000 WY )，DRSP21d組3 例(1.8 ATE/ 10,000 WY），Non-DRSP組 30 例(2.8ATE/10,000 WY )，LNG亞組 7例(3.6 ATE/10,000 WY )，NOHC亞組 2 例(2.5 ATE/10,000 WY )，未用藥組7例 (1.4 ATE/10,000 WY ),*從停服口服避孕藥的受試者中發展的隊列*由于產品的異質性，未顯示95%的置信區間1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363 2. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,嚴重不良事件的總體發生率（2）1,2,據報道，停用所有激素避孕藥的受試者共發生2065例嚴重不良事件（419.2/10000 WY）未使用VS 優思悅隊列的比值比：1.84多數情況下可能是由于懷孕、分娩或產褥期（如先兆子癇、前置胎盤）所致服用口服避孕藥的女性與停用所有激素避孕藥的非妊娠女性的SAE發生率相近。懷孕女性的SAE發生率為1275/10000 WY 。,OC =口服避孕藥；SAE =嚴重不良事件；WY =女性-年齡1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253632. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,四組受試者(包括LNG亞組)不良事件發生風險相似,共有5,964例嚴重不良事件報告四組人群(包括LNG亞組)的不良事件發生率相似：DRSP24d 組248.4SAEs/10,000 WY；DRSP21d 組255.2 SAEs/10,000 WY；Non-DRSP 262.3 SAEs/10,000 WY； LNG 271.0 SAEs/10,000 WY.,良性腫瘤,泌尿生殖系統,消化系統,圖：按照不同器官系統劃分SAEs,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,事件/10,000WY,良性腫瘤,先天畸形1,無論是計劃內或計劃外，對研究期間懷孕的女性均詢問其妊娠的結局。對所報道的先天性畸形進行了驗證。14125名懷孕女性中有7734名進行了結果記錄（55）。其余的女性在懷孕后停止參加該項研究。據報道，總體而言，所有隊列中共有99例先天性畸形。 出生1.28（95CI 1.04-1.56）大多數事件影響循環系統和消化系統服用優思悅（1.34）、優思明（1.54）、非屈螺酮口服避孕藥（1.28）和含左炔諾孕酮的口服避孕藥（1.28）的發病率相似。,CI =置信區間；OC =口服避孕藥1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,現實情況下YAZ的有效性 (1): INAS-OC 隊列和區域的避孕失敗率,1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,不論在歐洲還是美國，優思悅和優思明相對于其他OCs都顯示了較低的避孕失敗率,1.00,0,Duration of use (months),Proportion of non-pregnant OC users,12,24,36,48,0.98,0.96,0.94,0.92,0.90,0.88,1.00,0,Duration of use (months),Proportion of non-pregnant OC users,12,24,36,48,0.98,0.96,0.94,0.92,0.90,0.88,United States,Europe,非妊娠口服避孕藥使用者的比例,非妊娠口服避孕藥使用者的比例,美國,歐洲,現實情況下YAZ的有效性(2): INAS-OC 避孕有效性的發現 (USA),評估了52,169 名美國受試者中2,028名非意愿妊娠女性的避孕失敗情況1優思悅顯示了最高的避孕有效性1總體的避孕失敗率為2.4 例/100 WY (95% CI 2.3-2.5),CI=置信區間；OC=口服避孕藥；WY=女性-年齡*生命表估算1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,現實情況下YAZ的有效性(3): INAS-OC 避孕有效性的發現 (歐洲),評估了32,940 名歐洲受試者中333名非意愿妊娠女性的避孕失敗情況1優思悅也顯示了最高的避孕有效性1總體的避孕失敗率為0.6 例/100 WY (95% CI 0.5-0.6),CI=置信區間； OC=口服避孕藥；WY=女性-年齡*生命表估算1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,避孕效果：年齡和體重指數（美國）1 *,與年齡35歲的女性相比，年齡35歲的女性避孕失敗率更低；與BMI35 kg/m2的女性相比，BMI35 kg/m2的女性避孕失敗率較高。年齡35歲VS 35歲：HR 0.2（0.2-0.3）體重指數35 kg/m2VS 35 kg/m2：HR 1.5（1.3-1.8）,BMI=體重指數；HR =風險比*Data not reported for Europe1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,避孕效果：青少年（美國）1,2,與21/7方案相比，青少年（18歲）中24+4方案的口服避孕藥有表現出良好的比爾指數*。青少年中優思悅 VS非屈螺酮含口服避孕藥的調整后HR：0.5（95CI 0.4-0.7）*,CI=置信區間； HR =風險比；OC=口服避孕藥；*臨時數據；*最終數據1. Dinger J. J Fam Plann Reprod Health Care 2011; 37(2): 1182. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,每100 WY的懷孕人數,24+4方案,21/7方案,討論,討論-研究結果,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from t