關于抑郁癥的介紹,抑郁癥的治療階段及目標,什么是抑郁癥？ 抑郁癥有什么表現？如何早期識別抑郁癥？如何診斷抑郁癥？我們能為他們做些什么？,提綱,抑郁癥目前的概況,1.抑郁癥成為影響人類健康的第五大疾病，而且很快升至第二位2.WHO估計：全世界抑郁癥1.22.0億3.西方國家抑郁癥患病率為3-20%，美國每年有1100萬人患抑郁癥，每年因抑郁癥造成的損失超過200億美元4.各年齡人群均可能患抑郁癥，女性居多5.軀體疾病的患者中符合抑郁發作者高達25-64%。,什么是抑郁癥？,正常的心境（mood)情緒反應(reaction)綜合征(syndrome)疾病(disease, disorder),抑郁癥的定義（major depression),以顯著的心境低落為主要特征對平時感到愉快的活動喪失興趣或愉快感伴有相應的整體活動水平（思維和行為）的改變往往有顯著的軀體癥狀有反復發作的傾向，間歇期完全緩解。,抑郁癥的高患病率,美國最近完成的全美流行病學調查：人群抑郁癥的終生患病率為16.2%，年患病率為6.6%（JAMA 2003，289：3095）根據WHO研究報告和中國衛生部有關資料有20%的人有抑郁癥狀(1996,WHO)有7%的人患有重性抑郁癥,治療目標,提高顯效率和臨床治愈率，最大限度減少病殘率和自殺率提高生存質量，恢復社會功能，達到真正意義上的治愈預防復發,治療目標,AHCPR (1993)最初治療目標是減少并完全消除所有抑郁癥狀和體征APA臨床指導 (2000)建議強調臨床治愈作為急性期治療目標，并將持續臨床治愈作為維持治療的目標英國精神藥理協會（BAP） (2000)臨床治愈被視為關鍵的治療目標3加拿大精神科協會和加拿大心境和焦慮障礙治療網絡 (2001)治療目標包括癥狀的完全緩解以及恢復到病前的社會功能4,國際精神醫學界將臨床治愈作為治療目標,藥物治療（1）,藥物治療能有效解除抑郁心境及伴隨的焦慮、緊張和軀體癥狀，有效率約60%80%原則診斷確切全面考慮患者癥狀特點，個體化合理用藥劑量逐步遞增，采用最小有效劑量，使不良反應減至最小，提高服藥依從性小劑量療效不佳時，根據不良反應和耐受情況，增至足量（有效藥物上限）和足夠長的療程（46周）,藥物治療（2）,原則如無效，可考慮換藥（同類另一種或作用機制不同的另一類藥）。應注意氟西汀需停藥 5 周才能換用MAOIs，其它SSRIs需2周。MAOIs 停用 2 周后才能換用SSRIs盡可能單一用藥，足量、足療程治療。一般不主張聯用兩種以上抗抑郁藥治療前向患者及家人闡明藥物性質、作用和可能發生的不良反應及對策，爭取他們的主動配合，能遵囑按時按量服藥,藥物治療（3）,原則治療期間密切觀察病情和不良反應，及時處理根據心理-社會-生物醫學模式，藥物治療合并心理治療積極治療與抑郁共病的其它軀體疾病和物質依賴,抗抑郁藥物治療策略,急性期,維持期,全程治療,鞏固期,概念,臨床痊愈（完全緩解）：指癥狀完全消失（HAMD7）復燃：急性治療癥狀部分緩解（有效，HAMD減分率50%）或達到臨床痊愈，因過早減藥或停藥后癥狀的再現，故需繼續治療以免復燃復發：指痊愈后一次新的抑郁發作，維持治療可有效預防復發 區分復燃和復發，有時是困難的，也是人為的，但此概念頗重要，對臨床有指導意義,急性期抗抑郁藥物的治療,控制癥狀，盡量達到臨床痊愈建議足量足療程藥物治療一般24周開始起效，治療的有效率與時間呈線性關系，“癥狀改善的半減期”為 1020天患者用某種藥物治療68周無效，改用其他作用機制不同的藥物可能有效,鞏固期的藥物治療,從癥狀完全緩解起，持續4-6個月在此期間患者病情不穩，復燃風險較大,維持期的藥物治療,維持治療以預防復發建議首次發作: 6 個月-1年2次發作: 3-5 年2次以上的發作: 長期治療維持治療期后，病情穩定，可緩慢減藥直至終止治療，但應密切監測復燃的早期征象一旦發現有復燃的早期征象，迅速恢復原治療,治療期（療程）的總結,急性期: 2-8周鞏固期: 4-6月維持期: 6 個月-1年-3-5年-長期,Hirschfeld RM, et al. JAMA. 1997;277:333-340.,達到臨床治愈的策略,重新評估/診斷病人的抑郁癥確診抑郁癥后積極治療確保藥物足量確保治療足療程選擇最佳的治療方法藥物治療和心理治療聯合聯合藥物治療增加治療手段確保病人堅持治療教育病人將臨床治愈作為治療目標,抗抑郁藥分類（機制）,MAOI 不可逆：苯乙肼、超苯環丙胺 選擇性可逆性：嗎氯貝胺 TCA 叔胺類：丙咪嗪、阿米替林、多慮平 仲胺類：去甲丙咪嗪、去甲替林 SSRIs(5-HT再攝取抑制)：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林 、氟伏沙明 、西酞普蘭 SNRI( 5-HT和NE再攝取抑制) ：文拉法辛 NaSSA (NE能和特異性5-HT能抗抑郁劑)：米氮平 SARI (5- HT拮抗回收抑制劑)：曲唑酮NRI (NE再攝取抑制劑) ： 瑞波西汀NDRI (NE和DA再攝取抑制劑) ：布普品其他：阿莫沙平、噻奈普汀(Tianeptine)、路優泰,抗抑郁藥物的選擇,抗抑郁藥物的療效大體相當，又各具特點，其療效和不良反應也存在個體差異，這種差異在治療前很難預測。故藥物選擇主要取決于患者軀體狀況，疾病類型和藥物不良反應。,抗抑郁藥的選用,抗抑郁藥的選用，要綜合考慮下列因素：既往用藥史藥物遺傳學藥物的藥理學特征可能的藥物間相互作用患者軀體狀況和耐受性抑郁亞型藥物的可獲得性，藥物的價格和成本問題,氟西汀 Fluoxetine 帕羅西汀 Paroxetine舍曲林 Sertraline氟伏沙明 Flovoxamine西酞普蘭 Citalopram,SSRIs（5-HT再攝取抑制劑）,SSRIs的藥用特點,主要藥理作用是選擇性抑制5-HT再攝取，使突觸間隙5-HT含量升高而達到治療目的有效率均在60-79之間；一年復發率在13-26之間特點是抗膽堿能不良反應小，對心血管等臟器影響小，鎮靜作用較輕，患者耐受性好，服用方便白天服藥，常在早餐后服藥；如出現倦睡、乏力可改在晚上服。年老體弱者宜從半量或1/4量開始，酌情緩慢加量,SSRIs重要的藥代動力學參數,SSRIs相應藥代動力學參數,參數 舍曲林 氟西汀 氟伏沙明 帕羅西汀 西酞普蘭,自身抑制半衰期 單劑量 多劑量達穩態血藥濃度時間 (天)血藥濃度和劑量成正比關系“活性”代謝產物在體外與母藥對特殊的CYP450酶抑制作用相似,無33小時33小時6-7是是,是1.9天5.7天30-60無是,輕微15小時22小時3-5輕微無,是10小時21小時4-5無無,無26小時26小時4-5是是,SSRIs與CYP450同功能酶代謝,不同的SSRIs在常用抗抑郁劑量時對細胞色素 P450 (CYP)同功酶的影響: 潛在的臨床意義,酶,西酞普蘭,氟西汀,氟伏沙明,帕羅西汀,舍曲林,CYP1A2,可能性小,可能性小,顯著,可能性小,可能性小,CYP2D6,輕微,顯著,無臨床意義,顯著,輕微,CYP3A3/4,可能性小,輕微,中等,可能性小,可能性小,CYP2C9/10,無資料,*,*,無臨床意義,無臨床意義,CYP2C19,無資料,中等,顯著,無資料,無臨床意義,SSRIs適應證和禁忌證,適應證各種不同類型和不同嚴重程度抑郁障礙、非典型抑郁TCAs無效或不能耐受TCAs不良反應的老年、軀體疾病患者焦慮癥強迫癥創傷后應激障礙禁忌證對藥物過敏者嚴重肝、腎病及孕婦慎用禁與MAOIs、氯咪帕明、色氨酸聯用慎與鋰鹽、抗心律失常藥、降糖藥聯用,SSRIs的不良反應,不良反應：主要為胃腸道反應、頭疼、失眠、皮疹和性功能障礙，抗膽堿能不良反應和心血管不良反應比TCAs輕神經系統：頭疼、頭暈、焦慮、緊張、失眠、乏力、困倦、口干、多汗、震顫、痙攣發作、興奮、轉為狂躁發作胃腸道：常見惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、便秘過敏反應：皮疹性功能障礙：陽痿、射精延緩、性感缺失其它：罕見有低鈉血癥、白細胞減少,SSRIs 的特異性反應：中樞五羥色胺綜合征（CCS）,SSRIs和單胺氧化酶抑制劑合用時可產生罕見但可危及生命的SSRIs特異性反應中樞五羥色胺綜合征是一種5-HT受體活動過度狀態，SSRIs抑制5-HT再攝取，MAOIs抑制5-HT降解，兩者對5-HT系統均具有激動作用出現腹痛、腹瀉、出汗、發熱、心動過速、血壓升高、意識改變（譫妄）、肌陣攣、動作增多、激惹、敵對和情緒改變。嚴重者可導致高熱、休克，甚至死亡,SNRIs（5-HT和NE雙重再攝取抑制）,主要有文拉法辛（venlafaxine） ，起效較快，在服用后2周內見效。有明顯的抗抑郁及抗焦慮作用。有速釋劑和緩釋劑兩種適應證主要為抑郁癥、焦慮癥及難治性抑郁癥禁忌證嚴重肝、腎疾病、高血壓、癲癇患者應慎用。禁與MAOIs和其他5-HT激活藥聯用，避免出現中樞5-羥色胺綜合征,文拉法辛的受體模式圖,Serotonin-Noreinphrine Reuptake Inhibitor 主要阻斷去甲腎上腺素和五羥色胺的再攝取,作用機制 抑制5-HT再攝取 抑制NE再攝取 溫和抑制DA再攝取,文拉法辛的劑量,推薦劑量：治療劑量為75300mg/d，一般為150200mg/d，分23次服。緩釋膠囊每粒75/150mg，有效劑量75300mg/d，日服1次廣泛性焦慮癥：75mg-225mg/d強迫癥：75mg-375mg/d有效劑量和嚴重程度正相關，低劑量對輕度較好，大劑量對重度較好。,通常發生在治療早期，繼續治療將減輕常見不良反應：惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫、陽痿和射精障礙不良反應的發生存在劑量相關性，大劑量時血壓可能輕度升高（藥量高于200 mg /d）個別病人出現肝酶、血清膽固醇升高耐受良好，不良反應溫和,文拉法辛的不良反應,NaSSAs（NE和特異性5-HT能抗抑郁劑）,主要有米氮平（mirtazapine）-突觸前2-受體激動劑與去甲腎上腺素和5-羥色胺能抗抑郁劑增加去甲腎上腺素和5-羥色胺神經遞質的釋放，對5-羥色胺能系統的作用特異性也較高，對突觸后5-HT2和 5-HT3也有阻滯作用,米氮平 雙重作用NE和特異性5-HT能抗抑郁劑,去甲腎上腺素能神經遞質,5-HT能神經遞質,NA,5-HT1,5-HT2阻斷,5-HT3阻斷,-抗抑郁效果-抗焦慮效果,抗抑郁效果,-抗焦慮作用-改善睡眠防止-激越-不安-性功能障礙,防止-惡心-頭痛-嘔吐,Pinder, 1997,米氮平的藥代學,在體外，米氮平對P-450 1A2 、 2C9/19、 2D6、 3A4 、1E2 等酶無明顯抑制作用米氮平口服后經胃腸道吸收。單次給藥和多次給藥的絕對生物利用度都接近50%。半衰期為20-40小時米氮平在肝臟代謝, 主要途徑是去甲基化和氧化在口服后幾天內，米氮平及代謝產物通過尿液及糞便排泄。幾乎100%的藥物在4天內排出,米氮平的劑量和適應證,推薦劑量：開始30mg/d，必要時可增至45mg/d，1次/d，晚上服用本藥耐受性好，口服吸收快，起效快，無明顯抗膽堿能作用和胃腸道癥狀，對性功能幾乎沒有影響，改善睡眠障礙，復發率顯著低于阿米替林適應證：有良好的抗抑郁作用及抗焦慮作用，尤其適用于重度抑郁癥和明顯焦慮、激越、失眠的患者及老年抑郁癥,米氮平的不良反應和禁忌證,常見不良反應：鎮靜、倦睡、頭暈、疲乏、口干、食欲和體重增加。少見有心悸、低血壓、皮疹、震顫及水腫禁忌證：嚴重心、肝、腎病，白細胞計數偏低的患者慎用。不宜與乙醇、安定和其它抗抑郁藥聯用。禁與MAOIs和其他5-HT激活藥聯用，避免出現中樞5-羥色胺綜合征。對此藥過敏者禁用,TCAs（三環類）阿米替林 amitriptyline氯咪帕明（安那芬尼） clomipramine多塞平（多慮平） doxepine四環類馬普替林 maprotiline,TCAs,主要藥理作用為突觸前攝取抑制，使突觸間隙NE和5-HT含量升高從而達到治療目的治療抑郁有效率達70推薦劑量：一般為50250mg/d，劑量緩慢遞增，分次服減藥宜慢，突然停藥可能出現膽堿能活動過度，引起失眠，焦慮，易激惹，胃腸道癥狀，抽動等癥狀,TCAs適應證和禁忌證,適應證各種類型及不同嚴重程度的抑郁障礙焦慮障礙，驚恐障礙強迫障礙（氯咪帕明）禁忌證嚴重心、肝、腎病癲癇急性窄角型青光眼12歲以下兒童，孕婦，前列腺肥大慎用TCAs過敏者禁與MAOIs聯用,TCAs不良反應,中樞神經系統：過度鎮靜、失眠、驚厥、記憶力減退，轉為躁狂發作心血管：體位性低血壓，心動過速，傳導阻滯，有可能出現“心源性猝死”抗膽堿能：口干，視物模糊，便秘，排尿困難體重增加性功能障礙,TCAs過量中毒,致死率高：治療指數窄，急性中毒較為常見，過量中毒主要表現為神經、心血管和外周抗膽堿能癥狀（阿托品中毒癥狀），出現抗膽堿能譫妄狀態及致命心臟毒性作用一次吞服2.5g即可致死，尤其老人和兒童臨床表現：昏迷、痙攣發作、心律失常，還可有興奮、譫妄、躁動、高熱、腸麻痹、瞳孔擴大、肌陣攣和強直，反射亢進、低血壓、呼吸抑制、心跳驟停而死亡,處理原則,關鍵預防，一次門診處方量不宜超過2周，并妥為保管處理方法包括支持療法和對癥療法洗胃：在胃內排空遲緩，即使服入6小時以后，洗胃措施仍有必要毒扁豆堿緩解抗膽堿能作用，每0.5-1小時重復給藥1-2mg支持療法：輸液、利尿、保持呼吸道通暢、吸氧等積極處理心律失常：利多卡因、心得安和苯妥英鈉等控制癲癇發作：苯妥英鈉0.25g肌注或安定1020mg緩慢靜注,TCAs的撤藥綜合征,發生率16%-100%突然停藥發生率高高劑量發生率高癥狀常在1-2天內出現一般輕微，持續時間短（7天）癥狀表現在神經系統、胃腸道系統、心血管系統、或神經精神方面、也可包括睡眠障礙這些癥狀很可能由膽堿能癥狀反跳所致,SARI（5-HT受體拮抗和攝取抑制劑）,SARIs： 藥理作用復雜，對5-HT系統既有激動作用又有拮抗作用。抗抑郁作用主要可能由于5-HT2受體拮抗，從而興奮其它受體特別是5-HT1A受體對5-HT的反應主要有曲唑酮和奈法唑酮兩種,曲唑酮的適應證和禁忌證,曲唑酮（trazodone）：為四環結構的三唑吡啶衍生物，有相對強的H1、2受體拮抗作用，故有較強鎮靜作用，2受體拮抗可能與體位性低血壓、陰莖異常勃起有關適應證：各種輕、中度抑郁障礙，重度抑郁效果稍遜；因有鎮靜作用，適用于伴焦慮、失眠的輕、中度抑郁禁忌證：低血壓、室性心律失常,曲唑酮的劑量及不良反應,劑量和用法：開始50100mg/d，每晚1次，每隔34日增加50mg，常用劑量150300mg/d，分2 3 次服不良反應：常見為頭疼、鎮靜、體位性低血壓、口干、惡心、嘔吐、無力，少數可能引起陰莖異常勃起藥物相互作用：可加強中樞抑制劑，包括酒精的抑制作用，也不宜和降壓藥聯用，和其它5-HT能藥聯用可能引起5-HT綜合征，禁與MAOIs聯用,對不同類型抑郁癥的治療策略,伴有明顯激越抑郁癥的治療,抑郁癥可伴有明顯激越，激越是女性更年期抑郁癥的特征選用有鎮靜作用抗抑郁劑，如米氮平、氟伏沙明、帕羅西汀、阿米替林等，也可用文拉法辛治療早期，可考慮一線抗抑郁藥合并苯二氮卓類的勞拉西泮或氯硝西泮（24mg/d）當激越焦慮緩解后可逐漸停用苯二氮卓類藥物，繼續用抗抑郁劑治療保證足量足療程,伴有強迫癥狀的抑郁癥的治療,抑郁癥可伴有強迫癥狀，強迫癥患者也可伴有抑郁，兩者相互影響伴有強迫癥狀的抑郁癥患者預后較差治療常使用氯咪帕明，氟伏沙明、舍曲林、帕羅西汀和氟西汀通常使用的劑量較大，如氟伏沙明可用至200300mg/d，舍曲林150250mg/d，氯咪帕明150300mg/d,伴有精神病性癥狀抑郁癥治療（1）,認為是一種獨立的亞型，患者家族中患有精神病性抑郁的比率較高，且較非精神病性抑郁癥更具遺傳傾向血清皮質醇水平高，DST陽性率高；血清多巴胺-羥化酶活性低；尿中MHPG低；腦脊液中HVA高,伴有精神病性癥狀抑郁癥治療（2）,使用一線抗抑郁藥物治療的同時，可合并新型抗精神病藥物，如利培酮、奎硫平等，劑量可根據精神病性癥狀的嚴重程度適當進行調整當精神病性癥狀消失后，繼續治療12月若癥狀未再出現，可考慮減藥，直至停藥，