從ATTENTION研究看非甾體類抗炎藥的安全性,安徽省立醫院風濕免疫科厲小梅2015年07月18日,NSAID的百年發展,非甾體抗炎藥（NSAIDs）的發展簡史,1860年,Rev.Edmond Stone觀察到柳樹皮有明顯止痛效果,水楊酸合成,1863年,1899年,1960年,阿司匹林上市,上百種的NSAIDs逐步發展和上市,1971年,1991-1995年,2002年,環氧化酶兩種異構體COX-1和COX-2的發現和COX概念形成,發現COX-3,John Vane 提出NSAIDs作用機理：抑制前列腺素合成酶的學說,抗風濕,NSAID,鎮痛,退熱,抗血小板聚集,老年癡呆病,抑制腫瘤,NSAID的適應證,NSAIDs類藥物抗炎鎮痛 臨床應用廣泛,1.楊世杰. 藥理學.人民衛生出版社.2001.,1,鎮痛但無抗炎作用,鎮痛但無抗炎作用,抗炎 + 鎮痛,NSAIDs(除對乙酰氨基酚),對乙酰氨基酚,麻醉性鎮痛劑,強阿片類,弱阿片類,NSAIDs類藥物的療效已被全球認可,NSAIDs世界范圍使用最廣泛的一類處方藥美國：1700萬人日常用藥；7300萬張處方/年英國：2300萬張處方/年, 1200萬張用于60歲者英國、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs 3000萬人/天，60歲占 40% 5億/年,非選擇性NSAIDs消化道損害特點：1早 2高 3危害,3,1.Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 2.Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8,2,上消化道損害，短期服用即可發生,下消化道損害，不但發生早，而且更具有普遍性,非選擇性NSAIDs消化道損害特點：1早 2高 3危害,1 . Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8-16. 2. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 3. Singh G,et al. The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24,1. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182.,服用2月以上非選擇性NSAIDs即會導致嚴重后果,胃腸道損傷是伴隨非選擇性NSAIDs的百年難題,1.Neal M. Davies,et al. J Pharm Pharmaceut Sci. 2000;3(1):137-155.2.Thomas J. Schnitzer,et al. Journal of Pain and Symptom Management. 2002;23(4s):S24-S30.3.Angel Lanas,et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:1453-1458.,2010年LOGICA研究簡介,LOGICA研究對3293名需要使用NSAIDs治療的骨關節炎患者進行胃腸道風險評估，將NSAIDs相關的胃腸道風險分為3級,胃腸道風險分級：高風險：有胃腸道出血史、使用抗凝劑或存在3種右表中的危險因素中等風險：具備右表中任何1項危險因素低風險：不具備右表中任何危險因素,Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.,*高劑量NSAID：NSAID用于治療關節炎患者疼痛的最大推薦劑量，如雙氯芬酸150 mg/d，醋氯芬酸100 mg/d；美洛昔康15 mg/d； 奈普生1000 mg/d；吡羅昔康20 mg/d；布洛芬1800 mg/d *使用2種NSAIDs ：可包括低劑量阿司匹林 抗凝劑：華法林或雙香豆素,2010年LOGICA研究結果,N=3293,需要使用NSAIDs治療的患者中，超過86%的患者是胃腸道高危風險人群,Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.,86.6%,國內首個關于RA/OA患者GI高危因素全國多中心橫斷面非干預調研,調研背景及目的,調研背景NSAIDs是關節炎患者最常應用的一類藥物關節炎合并胃腸道(GI)高危因素的患者，GI風險最高可達正常人群的13.5倍目前中國關節炎患者合并GI高危因素的調查尚少調研目的調查國內處方NSAIDs關節炎患者GI危險因素發生情況調查國內關節炎患者對于服用NSAIDs的GI危險因素認知調查國內處方NSAIDs的關節炎患者的心血管風險情況,調研概況,ATTENTION項目是由中國醫師協會發起全國多中心橫斷面非干預現場問卷調查研究,全國25家醫院風濕免疫科醫生參與,通過調研4400例RA/OA患者年齡大于18歲確診為OA或RA的患者有至少6個月的OA或RA病史有使用NSAIDs藥物的指征患者本人同意參加問卷調查,常見胃腸道及心血管不良事件危險因素,* 包括急性心肌梗死、心絞痛、急發癥狀,疾病分布,關節炎患者胃腸道危險因素分布情況,N=4165,患者比例(%),不同疾病患者胃腸道危險因素分布情況,N=4165,注：因為OA合并RA患者130人，所以總數大于4165,患者比例(%),服用NSAIDs、高齡、吸煙、使用低劑量阿司匹林是OA、RA患者共有的高危因素,國內近一半的關節炎患者不知曉胃腸道高危險因素的存在和危害,N=4165,患者比例(%),最常見的五大胃腸高危因素患者認知率較低,患者比例(%),N=4165,關節炎患者CV風險分布情況,N=4165,患者比例(%),總 結,88.5%的關節炎患者合并有1個以上的危險因素11.55%的患者沒有危險因素24.54% 的患者有1個危險因素28.52% 的患者有2個危險因素35.39% 的患者有3個以上的危險因素關節炎患者合并最多的GI危險因素NSAIDs用藥史(63.29%)吸煙 (40.43%)高齡(31.14.%)應用糖皮質激素(28.26%)使用低劑量阿司匹林(14.57%),ATTENTION研究顯示：,關節炎患者胃腸道危險因素認知情況(不知曉率%)抗凝藥(83.70%)糖皮質激素(74.34%)吸煙 (74.26%)使用低劑量阿司匹林(69.88%)NSAIDs用藥史(63.45%)幽門螺旋桿菌感染(58.91%)消化道出血穿孔史(57.83%)高齡(56.55%)消化道潰瘍史(49.81%)酗酒(40.53%),研究表明：具有胃腸道危險因素人群發生胃腸道風險可高達正常人群的13.5倍！,Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72.,Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72. 2. 耿貫一等，流行病學第四版，1997:56.3. Rodrguez LAG, et al. Arthritis Res 2001;3(2): 98-101. 4. Bardou M, et al. Joint Bone Spine 2010;77(1):6-12.,使用NSAIDs前應先評估胃腸道風險,GI：gastrointestinal，胃腸道 *使用NSAIDs：150天內單次或多次使用NSAIDs *使用低劑量阿司匹林：30天內使用，劑量為75mg/d,胃腸道危險因素高齡,高齡 (年齡60歲) 是發生NSAIDs相關上胃腸道出血及穿孔事件的獨立危險因素1一項在英國進行的對1475例上消化道出血、穿孔的病人的研究顯示，與60歲人群相比，高齡增加患者服用非選擇性NSAIDs的上胃腸道出血、穿孔風險，可達13.2倍1。,Garcia Rodriguez LA,et al. Lance t. 19 94;26(343):769-772.,胃腸道危險因素長期使用NSAIDs,NSAID可對胃黏膜造成損害，是唯一確定的消化性潰瘍致病因子1。美國的報道顯示，每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約107000人，其中死亡16000人2。研究顯示：150天內單次或多次使用NSAIDs的患者發生胃腸道風險較未使用者增加4.7倍3。NSAIDs導致的胃腸道并發癥具有發生早4、發生率高5、隱匿性強5、危害嚴重7的特點。,李國慶. 現代診斷與治療. 2005;16(6):378-379.蔣宗濱. 中國疼痛醫學雜志. 2006;12(4):241-243.Garcia Rodriguez LA,et al. Lance t. 19 94;26(343):769-772. Baskin WN ,et a l . Ann Intern Med. 1976;85(3):299-303.L anze FL,et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13 (6):761-7.S in g h,et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.S in g h G ,et al. The Journal Rheumatology. 1999;26 (56):18-24.,胃腸道危險因素使用糖皮質激素,使用糖皮質激素的患者發生胃腸道風險是正常人群的8.5倍。,Garcia Rodriguez LA,et al. Arthritis Res. 2001;3(2):98-101.,胃腸道危險因素使用低劑量阿司匹林,美國有58%的老年人服用阿司匹林以預防心血管疾病，其應用呈持續上升趨勢1-2。使用低劑量阿司匹林導致的胃腸道風險是未使用者的2倍3。,1.吳小艷. . 藥物不良反應雜志. 2010;12(2):149.2. Herlitz J,et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(2):125-141.3. Garcia Rodriguez LA,et al. Arthritis Res. 2001;3(2):98-101.,NSAIDs相關的上/下胃腸道損傷,圖片來自C-GIVE病例收集項目,服用阿司匹林16分鐘和30分鐘后的胃粘膜變化,圖示服用阿司匹林16分鐘和30分鐘后胃粘膜的變化，可以明顯看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之間出現了凹凸不平的蜂巢狀損傷，以及粘膜表面的空心狀改變,Baskin WN, et al. Annals of Internal Medicine , 1976;85:299-303.,正常胃粘膜掃描電鏡照片，400倍,服藥16分鐘時胃粘膜掃描電鏡照片，400倍,服藥30分鐘時胃粘膜掃描電鏡照片，2000倍,接受雙氯芬酸加奧美拉唑治療組患者上和下胃腸道不良事件發生率是接受塞來昔布治療組患者的4倍,意向分析人群,4倍,NSAID與上和下胃腸道不良事件風險,ITT 人群,主要終點,Chan FK, et al. Lancet.2010 Jul 17; 376(9736):173-9.,ATTENTION 調研引發的對非甾體類抗炎藥心血管安全性思考,最新發表的網式薈萃分析,關于非甾體類抗炎藥物心血管安全性的網式薈萃分析2011年1月11日在線發表于BMJ雜志2循證醫學等級為a級,一種新型薈萃分析，可進行數據間接比較，減少了直接進行小樣本研究比較而產生的偏倚1,1.Thomas Lumley.Statist. Med.2002;21:23132324.2.Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086.,概述,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,大多數NSAID增加心血管源性死亡風險,納入26項研究，312例事件，占總死亡的46%。與安慰劑對比，除了萘普生，其他藥物均增加心血管源性死亡風險。,有利于安慰劑,有利于NSAID,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,萘普生 220mg Bid(1332患者年),HR: 1.57 (95% CI: 0.87-2.81)P =0.13,塞來昔布 200mg Bid(1346患者年),安慰劑(1982患者年),1.11,1.26,1.73,每100人年APTC事件數,HR: 1.14 (95% CI: 0.61-2.15)P =0.68,ADAPT Research Group. Public Libr Sci (PLoS) Clin Trials. 2006:e33:1-10,塞來昔布心血管事件發生率與安慰劑相似,但是，SCOX-2I的心血管風險尤其高！,BMJ 2011;342:c7086,NSAIDs對心梗的風險,入選31項研究，受試者達到116429例患者，115000多例患者隨訪了數年,可能的作用機制,選擇性COX-2抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會導致凝血機制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現促凝現象；由于減少了具有擴張作用的PGI2的產生，COX-2選擇性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統血栓事件的發生。,小 結,國外LOGICA研究顯示超過86%的患者是胃腸道中、高危風險人群國內ATTENTION調查顯示超過88%的患者是胃腸道中、高危風險人群國內近一半的患者不知曉胃腸道高危因素的存在及其危害由國內外調查研究引發深思：使用NSAIDs前應先評估胃腸道風險高齡 / 使用NSAIDs / 糖皮質激素 / 低劑量阿司匹林者應慎重NSAIDs應用塞來昔布治療其胃腸道風險較低,對COX同工酶的再認識,Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982,COX分類、功能及與NSAIDs的關系,COX,COX-1：分布廣泛維持機體重要生理功能NSAIDs類抑制該酶引起一系列不良反應，如胃腸道損傷等,COX-2：生理狀態下也少量存在炎癥過程中大量合成NSAIDs類抑制該酶，發揮抗炎、止痛、解熱的藥理作用,COX-3：具體不明，可能與對乙酰氨基酚的獨特作用機制相關,藉此而分類,COX-2抑制劑：特異性COX-2抑制劑傳統NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑,NSAIDs類藥物,1. MacDonald TM et al. Gut. 2003;52:1265-1270.,嚴重上消化道事件：胃腸道出血風險昔布類藥物明顯低于非選擇性NSAIDs,胃腸道出血相對風險(95% CI),P=0.043,美洛昔康,其他非選擇性NSAIDs,昔布類藥物,RR = 0.84,RR = 0.36,RR = 1.0,P=0.303,95% CI: ( 0.60-1.17),95% CI: ( 0.14-0.97),7100患者-年,1600患者-年,628,000患者-年,64%,一項比較選擇性COX-2抑制劑和美洛昔康，相對其它非選擇性NSAIDs在需要住院治療的上消化道出血發生率的隊列研究。, 潰瘍并發癥：穿孔、潰瘍出血、梗阻。 癥狀性潰瘍是指內窺鏡或鋇餐透視檢查確診的潰瘍，但不伴有消化道出血。,嚴重上消化道事件：潰瘍并發癥及癥狀性潰瘍昔布類明顯低于非選擇性NSAIDsCCESS-