化療藥物常見及特異性不良反應,重視化療藥物常見及特異性不良反應臨床應該做到正確診斷、即時治療并合理調整劑量要熟悉其作用機制、適應證、恰當的劑量外，還要清楚地了解抗腫瘤藥物預期可出現的特異性及非特異性的不良反應，做到快速診斷，即時治療。,癥狀一：骨髓毒性,骨髓功能抑制是非常常見的化療非特異性毒性，近90%化療藥物可出現骨髓抑制情況。骨髓抑制主要表現為化療藥物對特定干細胞動力學的影響，骨髓抑制對骨髓中特定的干細胞損傷將減少周圍血液中成熟的、有功能的血細胞數量，其減少的程度與外周血液中血細胞成分的生存期有關。如紅細胞的生物半衰期為120 天，血小板為57 天，粒細胞為68小時，所以化療后首先表現出血細胞計數減少的是白細胞，然后是血小板、紅細胞。,白細胞減少,出現時間化療藥物對白細胞減少的程度、出現的早晚和持續的時間并無完全相同，這與其作用機制有關。除了HN2、MTX 大劑量沖擊化療時，用藥34 日后出現白細胞下降外，大部分化療藥物在用藥后12 周出現白細胞下降，2 周左右達到最低點，34 周時恢復至正常。但值得注意的是，部分臨床還在使用的藥物（包括卡莫司汀BCNU、洛莫司汀CCNU、丙卡巴肼PCZ、絲裂霉素C 等）存在遲發型毒性，用藥3 周后才出現白細胞下降，需要重視。診斷依據相應劑量藥物可能出現白細胞抑制的時間定期復查血常規。,治療輕度白細胞抑制且無繼續降低趨勢：密切觀察，加強營養，可口服恢復血象藥物：如利血生、生白片等。中度白細胞抑制無感染征象：可皮下注射G-CSF，一般35日可恢復正常。 G-CSF、G-MCSF 的應用：推薦劑量為G-CSF 5 ug/kg/ 天，GMCSF250 ug/m2/ 天，給藥途徑：sc or iv，注意：化療后2448h，化療前24 小時給藥，存在毒副作用。重度白細胞抑制且存在感染征象，或粒細胞缺乏性發熱：（1）廣譜抗生素，血及感染病灶細菌培養+ 敏感試驗；（2）G - C S F（NC CN推薦：非格司亭或G - C S F5 1 0 m g / k g s c q d）直至中性粒細胞低峰計數至少達到正常值；（3）消毒隔離，必要時成分輸血；（4）每2 3 天復查白細胞值。,血小板減少,多種化療藥物可引起血小板下降，多見于亞硝脲類、VP-16、吉西他濱、L-OHP、奈達鉑等藥物。血小板減少導致出血風險增加，限制化療劑量或無法繼續化療。處理方法 度血小板減少：監測血象條件下繼續原方案化療。 度血小板減少：在后續療程中預防性刺激造血，減低化療劑量或更換化療方案，有出血征象時應停止化療。IL-11（白介素-11）：可直接刺激造血干細胞和巨核祖細胞增殖，誘導巨核細胞的成熟分化。預防性應用：上程化療出現 / 度血小板下降，于化療后2448小時開始。治療性應用：血小板減少時劑量：IL-11 50g/kg sc qd。停藥指針：應用714 天，或血小板計數恢復正常時及時停藥。TPO（血小板生成素）：是刺激巨核細胞生長及分化的內源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用。預防性應用：上程化療出現 / 度血小板下降，于化療后624 小時開始。治療性應用： 度血小板減少。劑量：IL-11 300 U/kg sc qd。停藥指針：應用714 天，或血小板計數恢復正常，或血小板計數升高 50109/L 時及時停藥。,預防致命性出血一般說來，血小板20109/L 以下時，有指征輸注血小板，也有學者認為血小板10109/L 以下時才考慮輸血小板。此外，患者有肝功能障礙等伴隨疾病及凝血功能障礙時，一旦發生血小板減少時就比單純性血小板減少者易發生出血。血小板輸注14 小時后，應評價血小板增加數量，通過以下公式可計算輸注后血小板的增加數量，一般說來，每輸1 單位血小板應增加510109/L 。,（注：血小板數指每升的血小板數，BSA 指患者的體表面積，CCI 指校正后的血小板數增加量。）,化療相關性貧血,常見原因化療藥物損傷造血干細胞（化療導致骨髓抑制中發生較晚）。化療藥物導致溶血性貧血：順鉑、絲裂霉素等。鉑類化療藥物導致腎臟損害，減少EPO 生成。化療間接導致貧血：營養不良、肝腎功能障礙。如懷疑其他原因相關貧血應進行骨髓活檢、溶血試驗等，糾正其他致貧血因素，藥物相關溶血應停用該種藥物。促紅細胞生成素（EPO）的運用：是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細胞，能促進其增殖分化，可用于化療導致貧血患者。輸血治療輸注紅細胞懸液以提高攜氧能力，改善生活質量。在腫瘤相關性貧血的患者血紅蛋白水平明顯下降至7 g/dL 或8 g/dL 之前，原則上不應考慮輸血治療。而當Hb7 g/dL 或臨床急需糾正缺氧狀態時，或對EPO治療無效的慢性癥狀性貧血以及在沒有時間和機會接受EPO 治療的嚴重貧血可考慮輸血治療。,癥狀二：化療相關性嘔吐,常見致吐藥（1）極高度致吐藥：嘔吐發生率達90% 100%，如順鉑、達卡巴嗪、氮芥、大劑量環磷酰胺（ 1000 mg/m2）等。（2）高度致吐藥：嘔吐發生率為60% 90%，如亞硝脲類、多柔比星、鏈脲霉素、卡鉑、環磷酰胺（ 1000 mg/m2）、甲基芐肼等。（3）中度致吐藥：嘔吐發生率為30% 60%，如異環磷酰胺、紫杉醇、氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷、替尼泊苷、長春酰胺等。（4）低度致吐藥：嘔吐發生率為10% 30%，如博來霉素、長春新堿、絲裂霉素、噻替哌、羥基脲、苯丁酸氮芥等。常用止嘔藥物5HT3 受體拮抗劑：恩丹西酮、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊；多巴胺受體阻滯劑：甲氧氯普胺、多潘立酮；酚噻嗪類：異丙嗪、氯丙嗪、奮乃靜；腎上腺皮質激素；NK-1 受體拮抗劑：阿瑞吡坦、福沙吡坦；H2 阻止劑/ 質子泵抑制劑。,化療嘔吐的藥物防治依化療藥物、方案催吐性、患者情況選擇（止吐治療前評估）。（1）高度催吐危險：NK-1 受體拮抗劑、5HT3 拮抗劑、地塞米松 勞拉西泮、 H2 阻止劑；（2）中度催吐危險：5HT3 拮抗劑、地塞米松、 勞拉西泮、 H2阻止劑；（3）輕微度催吐危險性：非5HT3 拮抗劑、勞拉西泮、H2 阻止劑；（4）延遲性嘔吐的預防：高、中催吐性化療結束后止吐治療持續32 天；（5）暴發性嘔吐解救治療：給予不同類型的止吐藥、多藥聯合、靜脈或直腸給藥、糾正水電解質紊亂。,癥狀三：化療相關腹瀉,化療相關性腹瀉（CID）是腫瘤患者化療引起的一種常見毒副反應，輕者使患者的生活質量下降，重者可引起發生酸堿失衡水電解質紊亂等發癥，甚至導致患者死亡。腹瀉還是一些重要抗腫瘤藥物的限制性毒性，如伊立替康。腹瀉為伊立替康主要劑量限制性毒性。伊立替康導致嚴重腹瀉的主要原因與其在體內特殊的代謝過程有關。伊立替康主要在肝臟轉化成活性型SN-38、SN-38 與葡萄糖醛酸結合，經由膽汁排入腸腔。在腸道內，經腸內細菌產生的- 葡萄糖苷酸酶的作用，產生游離SN-38、SN-38 可直接作用于腸壁黏膜細胞引起黏膜損傷。葡萄糖烯酸轉移酶的活性與腹瀉程度密切相關，活性越低，腹瀉程度越重。,主要分類（1）急性腹瀉。預先使用阿托品0.25 mg 預防乙酰膽堿綜合征；（2）延遲性腹瀉。24 小時之后出現，發生率高，癥狀明顯，威脅生命。發生時間：單藥3 周方案出現第一次稀便的中位時間為伊立替康后第5 日；聯合周方案出現第一次稀便的中位時間為伊立替康后第11 日。延遲性腹瀉的治療洛哌丁胺：禁連續使用超過48 小時。奧曲肽：當前推薦奧曲膚的劑量為皮下注射100150mcg，tid 或每小時2550 mcg靜脈注射，劑量可以增至最大500 mcg，tid 直到腹瀉得到控制。英國哥倫比亞腫瘤中心推薦如果腹瀉在24 h 后沒有得到改善，劑量可增加至300 mcg或500 mcg。,癥狀四：化療相關外周神經毒性,很多細胞毒藥物存在神經毒性，大劑量使用或鞘內注射氨甲蝶呤、Ara-c、5-FU等藥物會產生中樞神經系統的毒副反應，如發生顱神經麻痹、大腦白質和小腦損傷；而對大部分實體腫瘤治療所使用的細胞毒藥物：鉑類（奧沙利鉑、順鉑、卡鉑），紫杉類（紫杉醇、多西他賽），長春新堿常導致外周神經毒性。,奧沙利鉑神經毒性,奧沙利鉑臨床上主要劑量限制性毒性是神經毒性。奧沙利鉑的神經毒性較為特殊，多表現為外周神經病變。病變情況（1）急性的感覺神經病變。快速發作的肢端和/ 或口周的感覺遲鈍或感覺異常，或短暫的咽喉部感覺麻木/ 喉和顎的緊縮感（急性喉痙攣）。急性喉痙攣：發生率1%2%。（2）慢性的累積性的末梢感覺神經病變。劑量限制性毒性，與所給的草酸鉑的累積劑量密切相關，可被高度預示： 540mg/m2 常見；650 700 mg/m2 時10% 出現持續性癥狀；臨床試驗中出現感覺癥狀并導致功能障礙（3 度以上）：780850 mg/m2 時15% 出現，1020 mg/m2 時20% 出現。累積用藥劑量增加，感覺障礙持續時間延長；治療間歇期通常縮短；間隔時間縮短，癥狀增加；治療周期延長，癥狀恢復時間延長。可逆：一般在停藥后會逐漸恢復，通常中位恢復期為15 周，約40% 的患者能夠在6 8個月內完全恢復。超過3 年的隨訪后，約3% 的患者仍存在持續的、中度的感覺異常（2.3%），或仍有可能影響日常活動的感覺異常（0.5%）。神經毒副反應出現后藥物使用調整如果以2 小時內滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，患者出現急性喉痙攣，下次滴注時，應將滴注時間延長至6 小時。,出現神經系統癥狀（感覺障礙、痙攣），依據癥狀持續的時間和嚴重程度調整奧沙利鉑的劑量：（1）癥狀持續7 天以上且較嚴重，劑量從85 mg/m2 減至65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。（2）無功能損害的感覺異常持續到下一周期，劑量從85 mg/m2 減至65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75 mg/m2（輔助化療）。（3）出現功能不全的感覺異常一直持續到下一周期，應停止應用奧沙利鉑。（4）如果在停止使用后，癥狀有所改善，可考慮繼續奧沙利鉑治療。,藥物治療,神經保護劑阿米福汀及還原型谷胱甘肽：選擇性的保護不同器官的健康組織對抗細胞毒物質，但不會影響化療藥物的療效。阿米福汀（740910mg/m2 iv，15 分鐘以上，化療前30 分鐘；還原型谷胱甘肽 1.5 g/m2 in 100ml NaCl 15 分鐘以上，化療前30 分鐘； 硫辛酸：既往用于治療糖尿病性多發神經病變，有可能對CIN 有益；三磷酸胞苷：核苷酸類藥物，通過參與神經細胞內磷脂和蛋白質的合成和代謝,可調節神經細胞生物膜性結構的合成和改建，支持神經細胞活性、促進神經突起的再生長，提高細胞抗損傷的能力。癥狀緩解藥物鈣鎂離子是草酸鹽的螯合劑，輸注鈣鹽或鎂鹽可改善草酸鉑的神經毒性的急性癥狀。卡馬西平和加巴噴丁研究發現草酸鉑的急性毒性與一過性的細胞膜鈉離子通道功能失調有關，初期的臨床研究結果顯示鈉離子通道阻滯劑卡馬西平（6001200 mg）對奧沙利鉑引起的痛覺過敏有效。三環類抗抑郁藥：文拉法辛對神經性疼痛有效。,癥狀五：化療相關手足綜合癥,目前認為手足綜合征（HFSR）是指某些化療藥物引起手足部毛細血管滲出導致周圍組織損傷的不良反應。表現為指/ 趾的熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者發展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，并影響患者生活質量。 常見引起手足綜合征的藥物 5-Fu（6%67%）、卡培他濱（45%56%）、脂質體多柔比星（19%）等，其他藥物包括：阿糖胞苷、多柔比星、表柔比星、脫氧氟脲嘧啶、羥基脲、6- 巰基嘌呤、環磷酰胺、多西他賽和長春瑞濱等。Ismail 等報道在多西他賽聯合卡培他濱治療轉移性乳腺癌患者的過程中，HFSR 的發生率較高。對癥治療策略大劑量使用維生素B6：大劑量使用維生素B6 能夠預防并治療藥物（卡培他濱、5-FU、多西他賽）引起的HFSR。雖然還沒有前瞻性的對照研究，但維生素B6是種安全的營養類藥物，有一定預防作用。,外用軟膏：外用含羊毛脂的及抗菌素的凡士林軟膏可用于緩解藥物（包括卡培他濱）所致度HFSR 癥狀，tid。研究報道10脲嘧啶油膏外用治療5-Fu/卡培他濱相關性HFSR，每天23 次，治療24 周后HFS 分級下降12 級。COX-2 抑制劑（塞來昔布）：基于手足綜合征可能和環氧合酶（COX-2）過表達有關的考慮，塞來昔布可用于預防減輕HFSR 的程度（缺乏前瞻性研究，且需要注意塞來昔布的心血管事件）。一項回顧性研究顯示，聯合塞來昔布可降低卡培他濱相關HFSR 的發生率：度（13% vs.34%），腹瀉也有改善。其他：維生素E 糖皮質激素等。,癥狀六：口腔黏膜炎,抗癌藥物引起的口腔黏膜炎防治措施包括：（1）化療前，尤其是接受大劑量化療前，應仔細檢查患者口腔狀況，明確有無隱性口腔感染、牙齦炎、潰瘍、齲齒等，并在化療開始前714 天完成這些疾病的治療，以免粒細胞減少時因這些潛在病灶而發展成膿毒敗血癥。（2）化療后應每天檢查口腔，行檢查時壓舌板表面應覆著凡士林紗布，以免損傷黏膜，盡量避免用牙刷等硬物清潔口腔。（3）在靜注5-Fu 前5 分鐘，讓患者口含碎冰片或冰水持續30 分鐘，可明顯減少口腔黏膜的血流量，降低該部位的5-Fu濃度，減少口腔黏膜炎癥的發生率和程度，但對持續輸注5-Fu或MTX 者無明顯療效。,（4）每34 小時用蘇打鹽水（5% 碳酸氫鈉與生理鹽水1:1混合）漱口1 次，可防止霉菌感染，或用其他無刺激性口腔清潔劑，如過氧化氫與生理鹽水1:1混合液等進行口腔消毒。