應(yīng)激反應(yīng)對機(jī)體的影響 遵醫(yī)五院普外科吳曰清 3 18 2020 1 應(yīng)激反應(yīng)是指機(jī)體受到傷害性刺激 導(dǎo)致以交感神經(jīng)興奮和垂體一腎上腺皮質(zhì)分泌增多為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng) 并由此而引起機(jī)體的各種功能和代謝變化的過程 Hansselye 1907 01 1982 10 匈牙利人最早研究應(yīng)激的人 ASyndromeProducedbyDiverseNocuousAgents byHansSelye DepartmentofBiochemistry McGillUniversity Montreal Canada isreprintedbypermissionfromNature vol 138 July4 1936 p 32 copyright 1936MacmillanMagazinesLtd 3 18 2020 2 Hansselye在1946年將應(yīng)激描述為 全身適應(yīng)綜合癥 generaladaptationsyndrome 同時將應(yīng)激分為三個期 1 警覺期 alarmstage 此期迅速出現(xiàn) 持續(xù)時間較短 2 抵抗期 resistancestage 機(jī)體適應(yīng)階段 此期時間長 應(yīng)激的主要部分 主要是機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌的變化 3 衰竭期 exhaustionstage 應(yīng)激原刺激過大或者時間長才會發(fā)展到此期 3 18 2020 3 若干年hansselye提出應(yīng)激三要素 應(yīng)激原 應(yīng)激 適應(yīng)性反應(yīng) 適應(yīng)性反應(yīng)就是在應(yīng)激原刺激下發(fā)生應(yīng)激過程產(chǎn)生的適應(yīng)性狀態(tài) 其內(nèi)容包括發(fā)生的機(jī)制及最終的結(jié)果 最后通過摸索研究又首先提出機(jī)體應(yīng)激過程中神經(jīng) 內(nèi)分泌 免疫反應(yīng)軸這個概念 到這里hansselye已經(jīng)把應(yīng)激這個樹干豎起來了 3 18 2020 4 近年來 免疫系統(tǒng)在應(yīng)激反應(yīng)中的作用逐漸被重視 并發(fā)展成為新型的邊緣學(xué)科 精神神經(jīng)免疫學(xué) 認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是雙向的 前者主要通過神經(jīng)遞質(zhì)和激素作用于免疫細(xì)胞上的相應(yīng)受體而實(shí)現(xiàn) 而后者通過白細(xì)胞介素 l IL 1 白細(xì)胞介素 6 IL 6 腫瘤壞死因子 TNF 等細(xì)胞因子和促腎上腺皮質(zhì)激素 TCTH 內(nèi)啡膚等激素調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能 細(xì)胞因子在手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)中的作用以及麻醉 手術(shù)諸因素對其影響日益受到重視 因而有人提出了免疫細(xì)胞 下丘腦 垂體 腎上腺皮質(zhì)軸的觀點(diǎn) 為研究手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及有效調(diào)控手段開辟了新途徑 WeissmanC Themetabolicresponsetostress anoverviewandupdate anesthesiology 1990 Aug 73 2 308 3 18 2020 5 Recentinvestigationhasdemonstratedthattheresponsetostressismediatedbycomplexinteractionsbetweenthenervous endocrine immune andhematopoieticsystems Notonlyistheneuroendocrinesystemoperativebutmonokinesandlymphokines suchasIL 1 IL 6 andTNF alsoplayimportantroles Thediscoveryofthesemediators alongwiththatofmacrophage derivedsubstancesthatoperateatthelocalwoundlevel suchasplatelet derived basicfibroblast transforming andepidermalgrowthfactors coupledwithadvancesinmolecularbiologyportendsmuchforthefuture Theabilitytoaltertheendocrineresponsewithtechniquessuchasepiduralanesthesia theabilitytospecificallyblockcertainaspectsoftheresponse e g withadrenergicandprostaglandinantagonists andtheabilitytosynthesizepotentialbeneficialmediatorswithrecombinantDNAtechniques e g GH mayallowformodulatingtheresponsetodecreasedebilityandcomplications 3 18 2020 6 3 18 2020 7 一應(yīng)激反應(yīng)的誘發(fā)機(jī)制 1麻醉和情緒引起的應(yīng)激反應(yīng)手術(shù)前病人的焦躁不安 恐懼失眠 術(shù)中麻醉和手術(shù)的侵襲 術(shù)后疼痛均可使循環(huán)血內(nèi)垂體 腎上腺皮質(zhì)終末激素皮質(zhì)醇和分解代謝激素兒茶酚胺等濃度急劇上升2外科創(chuàng)傷的范圍和嚴(yán)重程度傳入神經(jīng)刺激體液因子 3 18 2020 8 傳入神經(jīng)刺激 傷害性信號從損傷部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入主要通過有髓鞘 A 和無髓鞘 C 感覺傳入神經(jīng)纖維 神經(jīng)到達(dá)中樞后 引起HPA軸興奮 自主神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng) 導(dǎo)致各種應(yīng)激激素的釋放 從而介導(dǎo)了經(jīng)典的內(nèi)分泌一代謝反應(yīng) 其基本特征是分解激素 可的松 高血糖素 水平升高 合成激素 胰島素 分泌減少 導(dǎo)致底物動員 呈高代謝狀態(tài) 造成血糖升高 血脂分解 蛋白質(zhì)消耗 3 18 2020 9 體液因子 外科創(chuàng)傷后 損傷區(qū)直接大量釋放各種炎癥介質(zhì) 如組胺 前列腺素 緩激肽 P物質(zhì)等 并激活各級體液級聯(lián)系統(tǒng) 包括花生四烯酸代謝途徑 補(bǔ)體系統(tǒng)和細(xì)胞因子等 雖然各種體液因子在外科應(yīng)激反應(yīng)中所發(fā)揮的作用有待進(jìn)一步研究 但己知外科應(yīng)激狀態(tài)下的高熱反應(yīng) 凝血和纖溶功能的異常 毛細(xì)血管滲出及免疫抑制等變化均與應(yīng)激因子的產(chǎn)生有關(guān) 3 18 2020 10 免疫系統(tǒng) 免疫細(xì)胞在各種抗原刺激下可合成并釋放一些典型的內(nèi)分泌激素和神經(jīng)肽類 如 內(nèi)啡膚 ACTH TsH GH PRL等多種激素均可有免疫細(xì)胞合成 釋放 從而產(chǎn)于調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng) 另外 免疫細(xì)胞受抗原刺激后產(chǎn)生各種細(xì)胞因子 IL 1 IL 2 IL 6 TNF 在應(yīng)激反應(yīng)中亦發(fā)揮重要作用 有人發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素可誘發(fā)TNF產(chǎn)生 TNF可使體內(nèi)AcTH和腎上腺激素水平提高 IL 1還引起外周淋巴細(xì)胞釋放ACTH類物質(zhì) 并能直接引起胰島素和胰高血糖素釋放 這些因子還作用于下丘腦 垂體 腎上腺水平 繼而激活HPA軸 從而增強(qiáng)并延長應(yīng)激反應(yīng) AdrianM Splanehnicischemiaandmultipleorganfailuer J Washington Thec vmosbycompanyWshington 1989 365 378 3 18 2020 11 二應(yīng)激反應(yīng)對各系統(tǒng)的影響 3 18 2020 12 心血管系統(tǒng) 應(yīng)激反應(yīng)時 引起交感 腎上腺素軸興奮 兒茶酚胺水平增高十倍 在早期 這一應(yīng)激反應(yīng)具有代償意義 心率增高 心排出量增加 小血管收縮 使組織回流量增多 外周阻力升高 有利于維持血壓和保證腦 心等重要臟器的血液供應(yīng) 但是如果應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)存在 大量的內(nèi)源性去甲腎上腺素和腎上腺素 能引起致命性心律失常和心肌壞死 與隨后激活的腎素 血管緊張素系統(tǒng)和皮質(zhì)激素系統(tǒng) 共同造成動 靜脈短路開放 血流重新分布 引起內(nèi)臟供血不足 特別是腎臟和胃腸器官的功能障礙 3 18 2020 13 呼吸系統(tǒng) 應(yīng)激狀態(tài)下 呼吸加快 換氣增加 但因應(yīng)激激素使肺血管收縮 而致肺動脈壓力增高 肺間質(zhì)水腫 通氣 血流比例失調(diào) 而有可能引起ARDS 所以有人認(rèn)為SR和ARDS可能是MOF的啟動器官 3 18 2020 14 消化系統(tǒng) 所有重大創(chuàng)傷 燒傷 各種休克 心 腦 腎 肝 肺等臟器功能衰竭時 均有可能引起應(yīng)激性潰瘍或急性糜爛性胃炎 除胃粘膜缺血 缺氧損傷之外 組織細(xì)胞嚴(yán)重缺氧時 釋放的細(xì)胞介質(zhì) 如腫瘤壞死因子 TNF 內(nèi)皮素 ET 5 HT 組織胺等 更加重了內(nèi)臟血管的收縮 皮質(zhì)激素還可促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌增加 破壞胃粘膜屏障 陳擷珠 實(shí)用內(nèi)科學(xué) M 第10版 北京 人民衛(wèi)生出版社 1997 1561 1568 3 18 2020 15 泌尿系統(tǒng) 在持續(xù)而強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)情況下 特別是伴有血容量不足 擠壓傷致壞死物質(zhì)大量排出時 腎功能的受損將相當(dāng)迅速而明顯 兒茶酚胺和血管緊張素系統(tǒng)對腎血管有強(qiáng)烈的收縮作用 致腎小管濾過下降和腎細(xì)胞缺血缺氧 繼發(fā)腎功能損害 3 18 2020 16 內(nèi)分泌系統(tǒng) 由于內(nèi)臟缺血 缺氧 胰島對糖的刺激反應(yīng)降低 胰島素分泌減少 胰高搪素分泌增加 組織利用糖明顯減少 糖原分解增加 腎上腺皮質(zhì)缺血 激素分泌減少 引起機(jī)體應(yīng)激及抗病能力下降 3 18 2020 17 內(nèi)環(huán)境 由于血液重新分布導(dǎo)致動靜脈分流而繼發(fā)內(nèi)臟局部組織及器官缺血缺氧造成代謝產(chǎn)物積聚和局部酸中毒 細(xì)胞通透性增加 除引起內(nèi)臟器官本身功能障礙之外 還會引起全身內(nèi)環(huán)境紊亂 如代謝性酸中毒 電解質(zhì)紊亂等 內(nèi)臟缺血 氧輸送不足造成的細(xì)胞無氧酵解 可引起血乳酸水平明顯升高 3 18 2020 18 免疫系統(tǒng) 應(yīng)激狀態(tài)下 機(jī)體分解代謝亢進(jìn) 合成代謝下降 營養(yǎng)不足 機(jī)體成相對免疫抑制狀態(tài) 3 18 2020 19 三應(yīng)激反應(yīng)的評估 對人體應(yīng)激反應(yīng) 目前文獻(xiàn)報道中主要從生理 生化 心理方面來評估與監(jiān)測以及進(jìn)行綜合評估 由于生化指標(biāo)的客觀性及可操作性強(qiáng) 多數(shù)研究者用生化指標(biāo)來評估人體應(yīng)激反應(yīng) 主要包括 血漿兒茶酚胺水平 促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇激素 醛固酮 胰島素 胰高血糖素和血糖等 還包括一些細(xì)胞因子及急相蛋白 3 18 2020 20 四圍手術(shù)期應(yīng)對應(yīng)激反應(yīng) 術(shù)前向病人詳細(xì)介紹住院環(huán)境 疾病及其治療過程 出院后的注意事項(xiàng)等內(nèi)容 消除病人對醫(yī)院和治療的陌生及恐懼感 采用微創(chuàng)技術(shù)或創(chuàng)傷最小的手術(shù)方式減少手術(shù)創(chuàng)傷 術(shù)中嚴(yán)格的保溫措施 適量而不是過多地補(bǔ)液 盡量不輸血以避免免疫功能抑制 避免濫用胃腸減壓 導(dǎo)尿管和機(jī)械性腸道準(zhǔn)備 術(shù)后盡早拔除氣管插管 采用硬膜外止痛 不使用全身止痛劑 早期進(jìn)食 恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)及離床活動 適當(dāng)應(yīng)用止吐劑 抗生素及對癥治療等措施 3 18 2020 21 五應(yīng)激反應(yīng)對術(shù)后康復(fù)的影響 3 18 2020 22 血糖 胰島素與術(shù)后康復(fù) 研究發(fā)現(xiàn) 術(shù)后空腹血糖快速升高到7mmol L 或隨機(jī)血糖大于11 17mmol L可顯著增加病人的死亡率及感染的發(fā)生 并延長住院時間 對于重癥病人 血糖濃度每升高5mmol L 可顯著性增加死亡率 而血糖水平在4 5一5 5mmol L死亡率較低 因此術(shù)后嚴(yán)格控制血糖將促進(jìn)病人術(shù)后恢復(fù) 3 18 2020 23 胰島素抵抗術(shù)后早起就會出現(xiàn) 一般持續(xù)數(shù)周 胰島素抵抗一方面會增加葡萄糖的合成 另一方面導(dǎo)致外周肌肉組織葡萄糖的攝入減少 術(shù)后胰島素抵抗與手術(shù)大小直接相關(guān) 研究顯示 腹腔鏡膽囊切除術(shù) 術(shù)后胰島素敏感性比術(shù)前僅下降15 20 而開腹的膽囊切除術(shù)比術(shù)前下降了約75 圍術(shù)期血液的丟失量多少也影響到術(shù)后胰島素抵抗的程度 另外有資料提示 在非復(fù)雜的開腹膽囊切除手術(shù)患者中 術(shù)后胰島素抵抗引起的代謝異常如要正常恢復(fù) 一般需要約2 3周的時間 3 18 2020 24 術(shù)后胰島素抵抗在三個方面影響到患者術(shù)后的康復(fù)速度 l 胰島素抵抗直接引起高血糖 而高血糖己是公認(rèn)的導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的危險因素之一 2 胰島素是合成激素 當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時 會導(dǎo)致肌肉的蛋白質(zhì)丟失增加 3 胰島素抵抗發(fā)生時 一方面由于肌肉對葡萄糖的攝入減少 糖元貯備減少 另一方面由于肌肉的蛋白質(zhì)丟失增加 會引起手術(shù)后患者肌肉強(qiáng)度的下降 導(dǎo)致體弱而影響康復(fù) 3 18 2020 25 CRP IL 6與術(shù)后康復(fù) C反應(yīng)蛋白 Creactiveprotein CRP 主要是肝臟產(chǎn)生并分泌的一種蛋白質(zhì) 多種細(xì)胞因子可誘導(dǎo)其產(chǎn)生 以IL 6最為強(qiáng)烈 正常人血清C即定性為陰性 含量極微 但在應(yīng)激反應(yīng) 炎癥急性期 惡性腫瘤 局部缺血 組織損傷等患者的血漿中 CRP含量可以千倍增加 IL一6在手術(shù)或創(chuàng)傷的早期則有表達(dá) 在手術(shù)創(chuàng)傷炎癥急性期可調(diào)控T淋巴細(xì)胞增殖分化 誘導(dǎo)殺傷性T淋巴細(xì)胞及誘導(dǎo)CRP 它是組織損傷后恒定升高的細(xì)胞因子 升高的水平與組織損傷的程度相關(guān) cRP IL一6較敏感的反應(yīng)組織創(chuàng)傷的程度 3 18 2020 26 研究表明 腫瘤手術(shù) 心臟手術(shù)病人基礎(chǔ)IL 6水平與術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān) 脊柱手術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的病人較未并發(fā)癥患者術(shù)前的術(shù)前CRP濃度明顯偏高 術(shù)前CRP能夠預(yù)測術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生 這說明術(shù)前應(yīng)激狀態(tài)亦會對術(shù)后康復(fù)造成影響 術(shù)前CRP IL 6水平與術(shù)后康復(fù)有一定的相關(guān)性 3 18 2020 27 醛固酮與術(shù)后康復(fù) 應(yīng)激反應(yīng)時腎素 血管緊張素 醛固酮的作用增強(qiáng) 導(dǎo)致血漿醛固酮濃度的增加 醛固酮是人體內(nèi)主要的鹽皮質(zhì)激素 其主要作用是與腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞中醛固酮受體結(jié)合 引起保鈉排鉀和水鈉儲留 醛固酮除作為調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝的重要激素之外 也是膠原合成和有絲分裂的強(qiáng)烈刺激劑之一 可以促進(jìn)心肌 肝臟 肺 腎及血管周圍等多種組織或器官纖維化的形成 3 18 2020 28 醛固酮對術(shù)后并發(fā)癥的影響是通過改變血漿CRP 胰島素及血糖水平來實(shí)現(xiàn)的 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后醛固酮與排氣時間 術(shù)后住院時間亦密切相關(guān) 醛固酮對胃腸功能 住院時間的影響的機(jī)制文獻(xiàn)