腫瘤耐藥基因與非藥物相關的預后標志的鑒別及腫瘤耐藥基因的調控網絡特征 指導老師 李靜 負責人 張碩波 成員 溫青峰 李國 郭文冰 研究背景 乳腺癌是女性中發病率最高的癌癥 其中約70 為雌激素受體 EstrogenReceptor ER 陽性患者 對這部分患者 手術切除后實施他莫西芬輔助治療可以降低患者的總體復發率 但是 約30 的患者經過治療后會因耐藥而復發 一 立項依據 目前臨床應用的乳腺癌預后指標包括淋巴結轉移狀況等 但根據這些指標并不能有效判斷預后 亟需識別新的預后分子標志以指導治療方案的選擇 已有研究利用基因表達譜識別他莫昔芬治療ER 乳腺癌的預后基因標志 但患者的預后還與其免疫狀態等其他個體差異相關 亟需要鑒別預后標志是否具有藥效預測能力 一 立項依據 基因芯片檢測的批次效應等因素的影響 使已識別的預后及藥效預測標志的可重復性很低 亟需開發一種識別穩健的預后及藥效預測標志的生物信息學方法 TF miRNA lncRNA可調控細胞內其靶基因的表達 協同 競爭 作用形成調控網絡 并參與多種癌癥的發生 發展及耐藥作用的形成 但TF miRNA lncRNA的調控作用具有時空特異性 亟需開發一種由TF miRNA lncRNA形成的調控網絡及它們對靶基因的時空特異性調控強度以識別耐藥相關網絡模塊的生物信息學方法 研究目的 復發預后指標是否兩類化的問題 基于秩次的基因對標志的高維問題 乳腺癌患者的生存數據缺失率較高的問題 TF miRNA lncRNA的協同 競爭調控問題 擬解決問題 三 研究內容及方案 研究基礎 技術路線 研究基礎 從GEO等基因表達譜數據庫中收集的數據 3 基于通路相關性網絡拓撲性質識別特征通路及預后基因對 1 識別穩定基因對及一致性評價 4 術后復發風險預后標志與藥效預測標志的識別 2 個體化通路分析 技術路線圖 預實驗結果 初步識別術后ER陽性乳腺癌的預后基因對標志 3 基于通路相關性網絡拓撲性質識別特征通路及預后基因對 1 識別穩定基因對及一致性評價 5 點加權 邊加權全局通路網絡的構建 6 耐藥子通路識別及其交互作用分析 4 術后復發風險預后標志與藥效預測標志的識別 2 個體化通路分析 技術路線圖 1 通過個體化通路分析對數據降維 2 預后標志識別適用于分析高刪失率的數據 3 識別耐藥相關子通路以及子通路之間的交互作用 四 項目特色與創新點 3 提高隊員自主學習和動手實踐的能力 培養科研設計和論文撰寫能力 1 識別經他莫西芬治療的乳腺癌患者的預后及藥效預測標志 并識別耐藥相關的子通路 2 相關研究成果有望在國家級以上刊物上發表1 2篇 項目預計成果 成功 信心 耐心 恒心 熱心 謝謝 請各位專家提出寶貴意見 所依托實驗室目前主要從事腫瘤早期診斷 預后與藥效標志識別的面向轉化醫學的生物信息學研究 團隊成員均勤奮上進 認真肯干 對科研充滿熱情 團隊所有成員在前期學習中 已儲備一些專業知識 具備一定邏輯思維能力和實驗操作能力 導師及其團隊為我們開展研究前期基本操作和關鍵技術的學習提供了巨大的幫助 指導老師擅長運用生物信息學方法研究癌癥等疾病的發病機制及生物學通路 并已經對乳腺癌的預后及耐藥做了大量的研究工作 實驗室在腫瘤相關生物機制研究 生物學通路分析及生物學標志的可重復性分析等方面積累了相當豐富的知識與技能 可行性 統計方法 1 本項目使用Benjamini Hochberg多重檢驗方法矯正假陽性率 FalseDiscoveryRate FDR 采用Kaplan Meier方法評估兩組患者的生存率 并繪制患者的無復發生存 Relapse FreeSurvival RFS 率曲線 利用log rank方法檢驗兩組患者的無法發生存率是否存在顯著差異 2 單變量Cox比例風險回歸模型用于計算風險比 HazardRatio HR 以及HR的95 置信區間 ConfidenceIntervals CIs 3 多變量Cox比例風險回歸模型用于預后標志或藥效預測標志與臨床因素的比較 4 C index是評估預測結果與實際觀察結果一致的概率 隨機情況下C index為50 預測越準確值越高 C index最大值為100 項目經費使用計劃 項目研究進度安排 項目研究進度安排 2015 05 2015 07實驗總體設計方案的確立 2015 08 2015 10相關背景文獻的研讀 基本生物信息技術的學習 2015 11 2016 03個體化通路方法開發 預后 藥效標志識別 2016 04 2016 09點加權 邊加權網絡的構建 耐藥子通路識別以及耐藥子通路交互作用分析 2016 10 2016 11整理課題成果 提交報告 人員分工 張碩波 為本項目負責人 主要負責本課題人員的合理安排及管理 同時負責耐藥子通路的識別及子通路間交互作用的分析 李國 負責TF