二炮總院藥劑科羅靜 藥物基因組學與個體化藥物治療 1 主要內容 2 研究背景 藥物治療的個體差異現象無法用傳統藥動學和藥效學解釋 3 基因與藥物作用的關系原理 基因 蛋白合成 舉例 抗癲癇藥丙戊酸鈉的相關代謝酶 CYP2C19其基因最主要的兩個突變位點CYP2C19 2 第5外顯子681位G ACYP2C19 3 第4外顯子636位G A 4 基本概念 藥物遺傳學 基礎從單基因角度 研究基因突變位點分子結構的改變 闡述藥物作用發生異常的遺傳學機制 藥物基因組學 發展 應用在基因組水平上 應用基因組學的信息和研究方法 通過分析DNA的遺傳變異和監測基因表達譜 以闡明藥物反應差異的遺傳學本質 以藥物效應和安全性為主要目標 研究藥物體內過程差異的基因特性 以及基因變異所致的不同病人對藥物的不同反應 從而研究開發新的藥物和合理用藥方法 5 主要內容 6 藥物基因組學與個體化藥物治療 基因多態性與藥物作用相關性研究現狀 單基因單因素分析基于遺傳信息的個體化藥物治療研究現狀 多基因多因素應用分析 7 基因多態性與藥物作用相關性研究現狀 8 相代謝酶 CYP450超家族 共涉及1000種藥物的代謝12種亞型 CYP1 CYP2 CYP3 15個亞家族 A Q如 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A5等 9 CYP2C9 涉及120種左右的藥物代謝 代表藥物華法林CYP2C9 1 正常劑量CYP2C9 2 3 6等 代謝減慢 需降低藥量其他藥物苯妥英 氟西汀 磺胺甲基異惡唑等 10 CYP2D6 涉及多于150種藥物代謝 主要代謝抗抑郁藥 精神類藥物共有75個等位基因 一半以上在我們中國人中出現亞洲人群中 10位點突變頻率較高利用基因芯片技術可測得CYP2D6的29個等位基因 CYP2C9 1 正常劑量CYP2C9 2 3 5等 代謝加快 需增加藥量 11 相代謝酶 TPMT 硫嘌呤S 甲基轉移酶 代謝硫嘌呤類藥物 高活性TPMT 野生純合子 90 人群中等活性TPMT 突變雜合子 10 人群極低活性TPMT 突變純合子酶缺失UGT 尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶UGT1A1具有 30個基因突變位點 28在個人群中分布廣UGT1A6突變降低對丙戊酸代謝 12 藥物轉運蛋白 MDR1 多藥耐藥基因 調控許多藥物吸收 分布和排泄過程與膽紅素 抗癌化療藥物 強心苷 免疫抑制劑 糖皮質激素 HIV 型蛋白抑制劑有關藥物靶蛋白 ADRB2編碼人 2腎上腺受體人類白血球抗原 HLA BHLA B變異 將引起某些藥物的嚴重皮膚反應 13 Obama 2007 3 基因和個體化醫療法案 個人基因信息服務公司23andme提供有趣的特征報告 祖先來源和基因比對服務特點 提供基于基因結果的網絡社區交流 并提供疾病與健康的研究報告DNADirect虛擬的基因醫藥店給患者及其醫生提供如何改善健康 降低風險的建議Navigenics為客戶提供十幾種常見疾病的患病機率 提供健康生活的個人計劃特點 與傳統醫學界形成廣泛的合作 在醫學上具有臨床價值黃卡專利 基于遺傳信息的個體化服務大勢所趨 14 基于遺傳信息的個體化藥物治療研究現狀 個體化藥物治療涉及多因素遺傳因素只占60 左右還包括年齡 性別 體重 生理與病理機能 如血紅蛋白值等 用藥劑量 用藥方案等藥物體內過程往往受多基因影響丙戊酸鈉 CYP2C9 2C19 2A6 UGT1A6華法林 CYP2C9 VKORC1 單獨分析某一變量的影響并不可靠 多因素分析結果更接近真實情況 15 問題 研究工作多為國外 樣本多為國外 且數量和深度有限 由于種族差異 國外研究結果對國內臨床用藥指導意義有限研究結果多停留在定性分析上 可供臨床使用的定量化方案少單位點 單因素分析占主要地位 基因型分析多于單體型分析 缺少多基因 多位點 多因素 定量化的分析與方案多數研究停留在實驗室 缺少適于臨床工作的個體化方案缺乏能提供該類專業藥學服務的臨床藥師 16 個體化藥物治療方案的類別 定性 定量 單位點 多位點 單因素 多因素 方案1 方案2 方案4 方案3 方案5 方案6 方案7 方案8 臨床上可使用 臨床上可參考 17 西妥昔單抗 單位點 單因素 定性方案 基因拷貝數增高 治療獲益明顯 18 多位點 單因素 定量方案 CYP2C19 CYP2C9基因3個位點與丙戊酸用量 CYP2C19 2G681A CYP2C19 3G636A CYP2C9 3A1075C A A G G A A G G G G A A G A G G A C G G G G A A G A G G A C G G G A A A 各單體型體重劑量 mg kg 1 的顯著性差異 25 0 7 1 25 0 7 1 26 0 8 2 18 4 3 9 22 6 6 7 18 4 3 9 100 100 100 74 90 74 19 方案7 多位點 單因素 定量方案 癲癇患兒 681GA 636GG 1075AC正常劑量的74 681AA 636GG 1075AA正常劑量的90 其他基因型患者正常劑量 6歲標準劑量的100 74 74 6 12歲標準劑量的92 74 68 12歲標準劑量的78 74 58 6歲標準劑量的100 90 90 6 12歲標準劑量的92 90 83 12歲標準劑量的78 90 70 6歲標準劑量 6 12歲標準劑量的92 12歲標準劑量的78 正常劑量 藥品在野生型中的正常用量 25 0mg kg 1標準劑量 藥品在6歲以下野生型兒童中的用量 25 8mg kg 1 20 挑戰 多因素環境下遺傳因素的影響 血藥濃度 顯著相關 基因多態性 基因多態性 其它1 其它2 其它n 血藥濃度 21 直接膽紅素水平 挑戰 多因素環境下遺傳因素的影響 環孢素谷濃度 顯著相關 CYP3A5 3MDR1C3435T 單因素 多因素 血紅蛋白值 用藥劑量 腎移植手術時間POD 1周 2周 3周 2月 3月 半年 顯著相關 血紅蛋白值 用藥劑量 顯著相關 血紅蛋白值 用藥劑量 顯著相關 半年 不同三聯療法 血紅蛋白值 用藥劑量 顯著相關 MDR1C3435T 單因素 22 主要內容 23 FK506 他克莫司 腎移植患者的抗排斥反應不同腎移植患者基因多態性他克莫司初始劑量范圍的研究單基因 單因素 定量方案研究前瞻性 多中心 開放性研究 三 我們在藥物基因組學方面做的工作 24 三 我們在藥物基因組學方面做的工作 丙戊酸鈉 抗癲癇一線藥CYP2C19CYP2C9CYP2A6UGT1A6下一步工作的方向 多基因 多因素 定量化方案研究 25 三 我們在藥物基因組學方面做的工作 抗腫瘤藥物氟尿嘧啶 胸苷酸還原酶 二氫嘧啶脫氫酶鉑類 X線交叉修復互補基因 核苷酸切除修復互補基因分子靶向藥物表皮生長因子受體單抗 K r