對乙酰氨基酚軟膠囊內(nèi)容物混懸穩(wěn)定性考察周桂榮1，李云立1，陳玉潔1，沈福星2，王勇2（1.石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司，河北 石家莊 050051； 2. 石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)，河北 石家莊 052160）摘要: 目的：對對乙酰氨基酚軟膠囊內(nèi)容物的處方及工藝進(jìn)行研究，解決內(nèi)容物分層問題。方法：在軟膠囊內(nèi)容物中加入助懸劑和他輔料調(diào)節(jié)藥液的稠度；考察生產(chǎn)工藝。結(jié)果：對乙酰氨基酚軟膠囊基質(zhì)為聚乙二醇400，確定助懸劑為聚乙二醇4000。結(jié)論：對乙酰氨基酚軟膠囊內(nèi)容物不分層，提高其穩(wěn)定性。關(guān)鍵詞：軟膠囊內(nèi)容物，助懸劑，穩(wěn)定性Preliminary study on the suspensible stability of Paracetamol soft capsules contentABSTRACT:OBJECTIVE: study on the formulation and technology of Paracetamol soft capsules contents,to solve the problem of the contents sediment. METHODS: to study the technology ,to add some suspenting agents and other excipients into the soft capsules contents to adjust denseness. RESULIS : PEG400 is the medium,PEG4000 as suspenting agents.CONCLUSION:the content is not layered and stable.KEY WORDS: SOFT CAPSULE CONTENT, SUSPENTING AGENTS, STABILITY （1.Shijiazhuang Pharma Group Zhongqi Pharmaceutical Technology（Shijiazhuang ）Co.，LTD, Shijiazhuang 050051；2. Shijiazhuang Pharma Group nbp Pharmaceutical Co.，LTD. Shijiazhuang 052160）ZHOU Gui-rong, LI Yun-li, CHEN Yu-jie，SHEN Fu-xing, WANG Yong對乙酰氨基酚的化學(xué)名為N-(4-羥基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphyl)Acetemide 1 ）商品名為撲熱息痛，是目前解熱、鎮(zhèn)痛、治療感冒的常用藥之一?，F(xiàn)已有多種制劑產(chǎn)品, 1軟膠囊是該藥物的一種新的劑型。1軟膠囊是把1和基質(zhì)配成混懸液糊狀物（軟膠囊的囊芯液）后定量壓注并包封于膠皮內(nèi),形成密封膠囊，1軟膠囊與其他劑型相比,具備生物利用度高，含量準(zhǔn)確、均勻性好、外形美觀等特點(diǎn)。1軟膠囊能夠掩蓋藥物苦味、提到藥物生物利用度，可成為非處方藥受歡迎的劑型。1是一種白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)168172，無臭，味微苦，在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，幾乎不溶于冷水和石油醚1。根據(jù)1和軟膠囊的特性，1膠囊選用聚乙二醇400為軟膠囊基質(zhì)，由于1為疏水藥物，在配制過程中內(nèi)容物出現(xiàn)分層，對此我們對1軟膠囊內(nèi)容物的混懸狀態(tài)進(jìn)行了處方和工藝研究，確定了最佳處方及工藝。1. 儀器與試劑UV-2201紫外可見分光光度計(jì)（島津），ZRS-8智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無線電廠)，B600B型低速離心機(jī)（白洋離心機(jī)廠），對乙酰氨基酚（安丘魯安藥業(yè)公司），聚乙二醇PEG 400 (天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心)，聚乙二醇PEG 4000 (天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心)2. 方法與結(jié)果2.1 內(nèi)容物的篩選試驗(yàn)2.1.1 助懸劑的選擇以及助懸效果的改進(jìn)1軟膠囊的基質(zhì)選擇了常用的基質(zhì)PEG400，由于PEG400與1混合后，在較短時(shí)間放置中出現(xiàn)分層現(xiàn)象，為使藥液不分層以保證藥液灌注均勻，壓丸后含量準(zhǔn)確，需要添加助懸劑來改善混懸狀態(tài)。根據(jù)混懸液的沉降公式（Stocks 公式）得知，通過減小粒徑，或增加介質(zhì)粘度，均可減小沉降速度，可提高混懸液的穩(wěn)定性。我們選擇了常用的有助懸效果的助懸劑，在1和基質(zhì)PEG400混合時(shí)分別加入聚乙二醇4000（PEG4000）、聚維酮k-30（PVPk-30）2、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）后，測定原始高度（Ho)與經(jīng)離心分離機(jī)3000rpm/min，3min離心后的沉積高度（Hu），計(jì)算沉降比并觀察內(nèi)容物的流動性，試驗(yàn)結(jié)果見表1。表1 內(nèi)容物處方中助懸劑選擇及試驗(yàn)結(jié)果Tab1 the slection of suspenting agents in the content內(nèi)容物+助懸劑助懸效果流動性沉降比1和PEG400（內(nèi)容物）分層流動性差0.82內(nèi)容物+3%PVPk-30+流動性較差0.92內(nèi)容物+3%CMC-Na-流動性差0.83內(nèi)容物+2%PEG4000+流動性較好0.95內(nèi)容物+3%PEG4000+流動性不好0.99注：“ -”示 差，“+”示好，“+”示較好沉降比測定：取混合液置直徑相同的量筒中，測定原始高度(Ho)與經(jīng)過靜置后的沉積高度(Hu),二者的比值即沉降比(F=Hu/Ho)。 流動性：以藥匙取適量混合液，藥匙與水平面成45度角，觀察混合液從藥匙上滴下的情況。試驗(yàn)結(jié)果顯示，1和基質(zhì)PEG400，混懸液分層；羧甲基纖維素鈉沒有助懸作用，聚維酮k-30 和PEG4000有助懸作用，能改善分層現(xiàn)象， PEG4000助懸效果更好，故初步選擇PEG4000作為助懸輔料進(jìn)行試驗(yàn)。2.1.2 PEG4000與其他輔料配用試驗(yàn)結(jié)果PEG4000有助懸作用，但用量大時(shí)影響藥液的流動性，因此，減少PEG4000用量后并進(jìn)行與其他輔料配使用改進(jìn)其助懸效果的試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果見表2。表2 PEG4000與其他輔料配用試驗(yàn)結(jié)果Tab 2 the experimentation of PEG4000 and other excipients used in the content實(shí)驗(yàn)號1和基質(zhì)（A）助懸效果流動性一個(gè)月（28，RH60%）流動性沉降比1A+3%PEG4000+差差12A+3%PEG4000+5%丙二醇+良好差0.823A+3%PEG4000+5%丙二醇+0.5%SiO2+良好差0.854A+3%PEG4000+5%丙二醇+2%PVPk-30+良好差0.915A+3%PEG4000+5%丙二醇+吐溫-80+良好差0.80試驗(yàn)結(jié)果表明：PEG4000有良好的助懸作用，但用量大時(shí)，內(nèi)容物流動性差，為了改善流動性，加入5%丙二醇，放置一個(gè)月分層，在此基礎(chǔ)上，又添加了微粉硅膠，聚維酮，吐溫-80，但分層現(xiàn)象沒有明顯改善。因此，確定PEG4000為助懸劑，并進(jìn)一步篩選PEG4000的用量。2.1.3 PEG4000用量篩選試驗(yàn)1軟膠囊內(nèi)容物中加入不同量的PEG4000，自然放置1個(gè)月，觀察現(xiàn)象，篩選出PEG4000的用量，試驗(yàn)結(jié)果見表3。表3 PEG4000用量篩選試驗(yàn)結(jié)果Tab3 the results of the dosage of PEG4000PEG4000用量助懸效果流動性一個(gè)月（28，RH60%）流動性沉降比1.5%良好+0.922.0%良好+12.5%良好-1試驗(yàn)結(jié)果表明：對乙酰氨基酚軟膠囊內(nèi)容物中加入1.5%的PEG4000有分層，加入2.5% PEG4000藥液的流動性差，2.0% PEG4000沒有分層，流動性較好。因此確定在內(nèi)容物中加入2.0% PEG4000。2.2工藝考察2.2.1 過膠體磨配制的內(nèi)容物經(jīng)過膠體磨研磨，溶液均勻細(xì)膩，進(jìn)行研磨前后對比試驗(yàn)，考察其穩(wěn)定性，試驗(yàn)結(jié)果見表4。表4 工藝考察試驗(yàn)結(jié)果Tab4 the results of technology experiments工藝細(xì)度流動性放置一個(gè)月觀察藥液未過膠體磨平均粒度10m+溶液上一層微少分層藥液過膠體磨平均粒度1m+無明顯分層配制后的乙酰氨基酚軟膠囊內(nèi)容物經(jīng)過膠體研磨，細(xì)度增加，流動性好，穩(wěn)定性增加。2.2.2 溫濕度對穩(wěn)定性的影響同樣處方在3、4月份和10、11月份配制與7、8月份配制內(nèi)容物有差別，試驗(yàn)結(jié)果見表5。表5 溫濕度對內(nèi)容物的影響Tab5 the influence of temperature and humidity on contents試驗(yàn)號試驗(yàn)條件零點(diǎn)觀察流動性放置1個(gè)月13、4月份T 25 RH50%不分層+無分層27、8月份T 30 RH70%不分層+分層310、11月份T 25 RH40%不分層+無分層結(jié)論：溫濕度對軟膠囊的配制和放置有明顯影響，因此生產(chǎn)中按照GMP生產(chǎn)，嚴(yán)格控制溫濕度以保證產(chǎn)品質(zhì)量。2.2.3 軟膠囊干燥工藝壓制后的軟膠囊在252、相對濕度305%下定形20小時(shí)，移入干燥機(jī)進(jìn)行干燥，在溫度302、相對濕度為20%、風(fēng)速為0.6m/S條件下進(jìn)行不同干燥時(shí)間的考察，試驗(yàn)結(jié)果見表6。表6 不同干燥時(shí)間下的軟膠囊考察Tab6 the stability of soft capsules in different drying time試驗(yàn)號時(shí)間（h）囊皮水分（%）樣品室溫放置1個(gè)月1 1212分層明顯2 24 811分層不明顯3 48 67無分層結(jié)論：1軟膠囊在溫度30、相對濕度20%下干燥48小時(shí)，水分控制在67%，內(nèi)容物未分層。干燥時(shí)間影響囊皮的水分，也是影響內(nèi)容物的分層因素之一。 3 制備工藝取PEG400與PEG4000混合置水浴加熱，約60使PEG4000完全熔解，放冷至30以下，加入對乙酰氨基酚和抗氧劑，攪拌、研磨均勻，抽真空消去氣泡，得對乙酰氨基酚軟膠囊內(nèi)容物（囊芯液），經(jīng)壓丸機(jī)壓制成軟膠囊，于30以下干燥至膠丸表面干爽，硬度適宜，即得。4 討論4.1 含水量對1軟膠囊內(nèi)容物的分層有直接影響：水分來至內(nèi)容物和軟膠囊的囊皮。處方中不能加入水和其他親水性溶劑及輔料；在壓制過程中，內(nèi)容物的水分會上升；干燥速度慢，內(nèi)容物不可逆分層。在軟膠囊生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)中都有可能對內(nèi)容物分層產(chǎn)生影響。4.2 PEG4000有助于改善1軟膠囊內(nèi)容物的分層，但用量少作用不明顯，用量大內(nèi)容物的流動性差，在藥液灌注時(shí)適當(dāng)控制的溫度可以提高內(nèi)容物流動性；在藥液存放到壓制前的存放過程中，溫度對其混懸效果有影響，一般壓制時(shí)藥液溫度在3540。 參考文獻(xiàn)1. 鄭虎.藥物化學(xué)（第5版）M北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：1862. Amemiya TEmulsion type new vehicle for soft gelatin capsuleavailable for pr