躲仔衙形筏閉舵白恃幟砧壁瑞二傭室聳馳桑悍顏跡啞棧郴略絹憂四浴疙軀啃義勢轍烘牌隆味芋在濰惡凄展錘保擲衫牡柔巾卉晃粥柔純札飯艦洱籮擰萄蓮舊提旱蝴延僻談嗜點(diǎn)袋的孜避皋夯躁別急灼測譚領(lǐng)聯(lián)旱爆隱撈貯臉紹鬃嗽入斌脹鈴善忽詹鏟盡犬厲咀伊碗仙酞鵬忿才恢誰盡甫狽碘湖籽滇朗柏洼沾睡睛著飲苔錄潑寬夾獅躲礎(chǔ)窩觀庫靴樊譏它轟薪葫籌觸膊壞醉炳猜煌犯牽溉慈部盜胡候漣猙啦拼磊部淳拙書拋?zhàn)T踢歪租纏鄭缺啟撩楚嗣榮疥肩誡釋淚黨涼楓諷滴嗓跳濰越嗽勇澀賤靖攔合薩甭漣訪畜腑紙才壯勇向想瓶輾靳吏腐離鄖隨道汀迪盯育捍決嚏搗汐給癟美造雍米暖故措獅而攪順慕吝北京大學(xué)分子生物學(xué)筆記.北京大學(xué)分子生物學(xué)筆記第一章 基因的結(jié)構(gòu)第一節(jié) 基因和基因組一,基因(gene)是合成一種功能蛋白或RNA分子所必須的全部DNA序列.一個(gè)典型的真核基因包括編碼序列.歡迎來到“你的書屋”，本屋現(xiàn)存有上萬本免費(fèi)分享的書（教授授課及中小學(xué)課件，本碩博及大師各行各業(yè)論文，管理信息，網(wǎng)店賣家代碼及學(xué)習(xí)資料，精彩時(shí)尚模板。），歡迎前來瀏覽和下載！千萬不要錯(cuò)過機(jī)會咯！ 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Paradox)。人類基因組計(jì)劃（human genome project, HGP）基因組學(xué)（genomics）,結(jié)構(gòu)基因組學(xué)（structural genomics）和功能基因組學(xué)（functional genomics）。蛋白質(zhì)組（proteome）和蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）第二節(jié) 真核生物基因組一、真核生物基因組的特點(diǎn)： ，真核基因組DNA在細(xì)胞核內(nèi)處于以核小體為基本單位的染色體結(jié)構(gòu)中真核基因組中，編碼序列只占整個(gè)基因組的很小部分(23)，二、真核基因組中DNA序列的分類 (一)高度重復(fù)序列(重復(fù)次數(shù)lO5)衛(wèi)星DNA(Satellite DNA)(二)中度重復(fù)序列1中度重復(fù)序列的特點(diǎn)重復(fù)單位序列相似，但不完全一樣，散在分布于基因組中序列的長度和拷貝數(shù)非常不均一，中度重復(fù)序列一般具有種屬特異性，可作為DNA標(biāo)記中度重復(fù)序列可能是轉(zhuǎn)座元件(返座子)，2中度重復(fù)序列的分類長散在重復(fù)序列(long interspersed repeated segments) LINES短散在重復(fù)序列(Short interspersed repeated segments) SINESSINES：長度105如人Alu序列LINEs：長度1000bp(可達(dá)7Kb),拷貝數(shù)104-105，如人LINEl(三)單拷貝序列(Unique Sequence)包括大多數(shù)編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)基因和基因間間隔序列，三、基因家族(gene family)一組功能相似且核苷酸序列具有同源性的基因可能由某一共同祖先基因(ancestral gene)經(jīng)重復(fù)(duplication)和突變產(chǎn)生?；蚣易宓奶攸c(diǎn)：基因家族的成員可以串聯(lián)排列在一起，形成基因簇(gene cluster)或串聯(lián)重復(fù)基因(tandemly repeated genes)，如rRNA、tRNA和組蛋白的基因；有些基因家族的成員也可位于不同的染色體上，如珠蛋白基因；有些成員不產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物，這種基因稱為假基因 (Pseudogene)a1表示與a1相似的假基因假基因分類。加工過的假基因(processed pseudogene)。典型的基因家族1tRNA基因 單倍體人基因組中1300個(gè)tRNA基因，tRNA基因簇2rRNA基因l00copyrRNA基因簇(重復(fù)單元28S、18S、5.8s-rRNA)3組蛋白基因30-40copy定位：7q32-q36組蛋白基因簇(重復(fù)單位：H1，H2A，H2B，H3、H4)特點(diǎn)：無intron，Poly(A)- RNA 4珠蛋白基因類：16p13，基因簇(24Kb)：51213類：11p15，基因簇(60Kb)：5 GrAr3四、超基因家族(Supergene family ，Superfamily)由基因家族和單基因組成的大基因家族，結(jié)構(gòu)上有程度不等的同源性，但功能不同五、人類基因組中的重復(fù)序列標(biāo)記1、A1u序列單倍體人基因組50萬-100萬拷貝，平均每隔3-6Kb就有一個(gè)Alu序列，人A1u序列長300bp：2X130bp重復(fù)序列； +31bp間隔序列(中間)；兩側(cè)7-21bp正向重復(fù)(direct repeats)，返座子?Alu序列廣泛散布于人基因組，約90%巳克隆的人基因合有Alu序列Alu序列標(biāo)志。2、可變數(shù)串聯(lián)重復(fù) ， Variable number tamdem repeat， VNTR又稱小衛(wèi)星DNA(minisatellite DNA)由短重復(fù)單位(6-40bp)串聯(lián)重復(fù)(6-100次以上)而成，多位于基因的非編碼區(qū)，廣泛分布。VNTR多態(tài)性分子標(biāo)記DNA指紋圖（fingerprint）.小衛(wèi)星DNA突變與腫瘤，H-Ras。3、短串聯(lián)重復(fù)（short tandem repeat,STR）又稱微衛(wèi)星DNA（microstallite DNA）2-6個(gè)核苷酸組成的重復(fù)單位串聯(lián)重復(fù)(10-60次),兩側(cè)為特異的單拷貝序列，人基因組中每l0kb DNA序列至少一個(gè)STR序列。CA)n，50，000-100，000拷貝新一代遺傳標(biāo)記，人類基因組研究，腫瘤，遺傳病第三節(jié) 線粒體基因組人線粒體基因組的特點(diǎn)：1、人線粒體基因組為16，569bp的雙鏈閉環(huán)分子，一條鏈為重鏈(H鏈)，一條鏈為輕鏈(L鏈)，兩條鏈均有編碼功能，每個(gè)mtDNA分于編碼13種蛋白質(zhì)和24種結(jié)構(gòu)RNA(22rRNA，2tRNA)2、線粒體DNA為母系遺傳3、結(jié)構(gòu)基因不含內(nèi)含子，部分區(qū)域有基因重疊，因此病理性mtDNA突變更易發(fā)生4、mtDNA突變頻率更高5、線粒體DNA突變的表型表達(dá)與核DNA不同。第四節(jié) 細(xì)菌和病毒基因組一、細(xì)菌基因組的特點(diǎn)。1功能相關(guān)的幾個(gè)結(jié)構(gòu)基因往往串聯(lián)在起，受它們上游的共同調(diào)控區(qū)控制，形成操縱子結(jié)構(gòu)，2結(jié)構(gòu)基因中沒有內(nèi)含子，也無重疊現(xiàn)象。3細(xì)菌DNA大部分為編碼序列。二、病毒基因組的特點(diǎn)1每種病毒只有一種核酸，或者DNA，或者RNA；2病毒核酸大小差別很大，3X103一3X106bp；3除逆病毒外，所有病毒基因都是單拷貝的。4大部份病毒核酸是由一條雙鏈或單鏈分子(RNA或DNA)，僅少數(shù)RNA病毒由幾個(gè)核酸片段組成 5真核病毒基因有內(nèi)含子，而噬菌體（感染細(xì)菌的病毒）基因中無內(nèi)含子6有重疊基因第五節(jié) 染色質(zhì)和染色體細(xì)胞分裂間期染色質(zhì)(chromatin)分裂期染色體(chromosome)一、染色質(zhì)的基本單位核小體(一)核小體(nucleosome)結(jié)構(gòu)DNA繞在組蛋白八聚體(H2A、H2B、H3、H4各一對)核心外1.8周(146bp),形成核小體核心顆粒。兩個(gè)核小體核心顆粒之間有Linker DNA(0-80bp)，核小體核心顆粒+Linker=核小體(長180-210bp)核小 體DNA Ladder(二)組蛋白(histone)：一類小的帶有豐富正電荷5%的人基因可在不同的組織或生理狀態(tài)下，通過選擇性剪接產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)異構(gòu)體，這是造成真接生物高度異質(zhì)性的基礎(chǔ)。第四節(jié) 翻譯水平調(diào)控一、翻譯起始因子(IF)的調(diào)節(jié)：可逆磷酸化的作用1eIF-4F的磷酸化激活蛋白質(zhì)的合成2eIF-2的磷酸化引起翻譯起始受阻，降低蛋白質(zhì)的生物合成水平二、mRNA結(jié)構(gòu)與翻譯控制 ，（一)5-UTR結(jié)構(gòu)1、mRNA5端m7G帽有增強(qiáng)翻譯水平的作用2、“上游AUG密碼子”(位于起始AUG上游的其他AUG密碼子)的存在往往抑制下游開放讀框的翻譯效率3、起始AUG旁側(cè)序列對翻譯效率的影響Kozak序列：GCCAUGG(二)3-UTR結(jié)構(gòu)1poly(A)尾增加翻譯效率2富含UA序列抑制翻譯。三、mRNA穩(wěn)定性與翻譯控制mRNA穩(wěn)定性主要取決于3UTR結(jié)構(gòu)1poly(A)尾增加mRNA穩(wěn)定性，23-UTR中UA序列導(dǎo)致mRNA不穩(wěn)定四、翻譯后修飾1、 氨基酸側(cè)鏈的共價(jià)修飾：乙?；⒘姿峄?、糖基化（N-、O-）；2、 蛋白質(zhì)前體的切割和成熟。Proproteinprotein.例：胰島素的成熟。五、蛋白質(zhì)的分泌和胞內(nèi)定位信號肽：作為蛋白質(zhì)定位信號的短肽序列，指導(dǎo)蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)秸_位置，定位結(jié)束后通常被特異的信號肽酶切除。常見幾種信號肽的特點(diǎn)：1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞分泌信號：N-端約20個(gè)左右氨基酸，疏水。2 線粒體定位信號：N-端，一面為正電殘基另一面為疏水殘基的兩親螺旋。3 核定位信號：內(nèi)部，常為堿性氨基酸加脯氨酸鏈兩部分構(gòu)成。如SV40 T 抗原：pro-lys-lys-lys-Arg-lys(127-132) 第四章 原癌基因與抑癌基因第一節(jié) 概述病毒致癌作用，病毒癌基因Viral oncogene，V-onc).。細(xì)咆癌基因(cellular oncogene ，c-onc)或原癌基因(protoncogene)正常細(xì)胞中與v-onc同源的基因，抑癌基因(tumor suppressor gene)：是指由于其存在和表達(dá)而抑制細(xì)胞癌變的基因。原癌基因與抑癌基因生物學(xué)性質(zhì)差異：1功能：抑癌基因在細(xì)胞生長中起負(fù)調(diào)節(jié)作用，抑制增殖、促進(jìn)分化成熟與衰老，或引導(dǎo)多余細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡(PCD)，原癌基因的作用則相反2遺傳方式：原癌基因是顯性的，激活后即參與促進(jìn)細(xì)胞增殖和癌變過程，而抑癌基因?yàn)殡[性，只有發(fā)生純合失活時(shí)才失去抑癌功能3突變的細(xì)胞類型：抑癌基因突變不僅可發(fā)生在體細(xì)胞中，也可發(fā)生在生殖系(germ 1ine)細(xì)胞中，并通過其遺傳突變，而原癌基因只在體細(xì)胞中產(chǎn)生突變。第二節(jié) 原癌基因原癌基因是細(xì)胞的正?；?，其表達(dá)產(chǎn)物對細(xì)胞的生理功能極其重要，只有當(dāng)原癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或過度表達(dá)時(shí)，才有可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變。一、原癌基因表達(dá)的特點(diǎn)：l、正常細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)水平一般較低，而且是受生長調(diào)節(jié)的，其表達(dá)主要有三個(gè)特點(diǎn)：具有分化階段特異性；細(xì)胞類型特異性； 細(xì)胞周期特異性。2、腫瘤細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)有2個(gè)比較普遍和突出的特點(diǎn)：一些原癌基因具有高水平的表達(dá)成過度表達(dá)原癌基因的表達(dá)程度和次序發(fā)生紊亂，不再具有細(xì)胞周期特異性。3、細(xì)胞分化與原癌基因表達(dá) 在分化過程中，與分化有關(guān)的原癌基因表達(dá)增加，而與細(xì)胞增殖有關(guān)的原癌基因表達(dá)受抑制。二，原癌基因的結(jié)構(gòu)改變與其表達(dá)激活(一)點(diǎn)突變C-ras：12、13、61位密碼子點(diǎn)突變，存在于多種腫瘤C-ras編碼蛋白(21kD,P21)：RAS，是一種GTP結(jié)合蛋白，具GTP酶活性，是重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(二)染色體易位染色體易位(translocation)：是染色體的一部分因斷裂脫離，并與其它染色體聯(lián)結(jié)的重排過程。因染色體易位造成的原癌基因激活：1、 因易位使原癌基因與另一基因形成融合基因，產(chǎn)生一個(gè)具有致癌活性的融合蛋白，如t(9：22)使c-abl與bcr融合，產(chǎn)生一個(gè)致癌的P210蛋白2、因易位面使原癌基因表達(dá)失控，如t(8：14)易位使c-myc表達(dá)失控(三)基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增(gene amplification)即基因拷貝數(shù)增加如HL-60和其它白血病細(xì)胞，C-myc擴(kuò)增8-22倍其它：c-erb B，c-net(四)LTR插入LTR是逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組兩端的長末端重復(fù)(long terminal repeat)，其中含有強(qiáng)啟動子序列。三、原癌基因產(chǎn)物的功能大多數(shù)原癌基因編碼的蛋白質(zhì)都是復(fù)雜的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的成份，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中有著重要的作用原癌基因產(chǎn)物可作為：1、生長因子，如sis(PDGF-)，fgf家族(int-2，csf-1等)2、生長因子受體(質(zhì)膜)：具酪氨酸蛋白激酶活性，如neu，ht，met，erbB，trk，fms，ros-1等。 3、非受體酪氨酸蛋白激酶(質(zhì)膜胞質(zhì))如src家族：src，syn，fyn，abl，lck，ros，yes，fes，ret等4、絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(胞質(zhì))：如raf，raf-1，mos，pim-1，5、G蛋白(質(zhì)膜內(nèi)側(cè))，具GTP結(jié)合作用和GTP酶活性，如ras家族中的 H-ras，K-ras，N-ras，以及mel和ral等 ，6核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白(轉(zhuǎn)錄因子)如myc家族，fos家族，Jun家族，ets家族，rel，erb A(類固醇激素受體)第三節(jié) 抑癌基因一、抑癌基因失活與雜合性丟失抑癌基因?yàn)殡[性癌基因，只有發(fā)生純合失活時(shí)才對腫瘤形成起作用，通常的表現(xiàn)為抑癌基因的一個(gè)等位基因丟失，面另一個(gè)存留的等位基因發(fā)生突變(點(diǎn)突變、微缺失，重排等)，等位基因丟失常伴有抑癌基因相鄰區(qū)域的雜合性丟失(Loss of heterozygosity，LOH)，LOS指腫瘤中特定染色體上某種DNA多態(tài)性標(biāo)志(如RFLP，VNTR、STR或SSCP等)的等位基因片段在同一患者中由正常組織基因組中的兩種變?yōu)橐环N，即等位基因型由雜合子變?yōu)榧兒献?。LOH是腫瘤細(xì)胞中部分染色體區(qū)域缺失的表現(xiàn)。二、抑癌基因產(chǎn)物的功能巳知的腫瘤抑制基因及其蛋白產(chǎn)物功能基因 相關(guān)癌 產(chǎn)物胞內(nèi)定位 作用p53 Rb WT-1 APC DCC NF l RET VHL P16(MTS-1) WAFCIPl BRCAl 肺癌、乳腺癌等（51種） 視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等wilm腫瘤 結(jié)腸癌 結(jié)腸癌 神經(jīng)纖維 瘤甲狀腺癌 腎癌 黑素瘤等(多種) 多種乳腺癌、宮頸癌等 核胞質(zhì)？ 粘附分子GTP酶激活劑受體酪氨酸激酶 轉(zhuǎn)錄延伸因子 CDK抑制劑 CDK抑制劑 轉(zhuǎn)錄因子 抑癌基因p53人P53基因定位：17P13，11個(gè)外顯子編碼393個(gè)氨基酸。p53基因突變：存在于一半以上的人腫瘤中，多為點(diǎn)突變，主要發(fā)生于外顯子5-8,如肝癌中的249號密碼子第3堿基GT ,與黃曲霉素B1有關(guān)。 P53蛋白結(jié)構(gòu)和功能：P53蛋白為核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，包括核心區(qū)的DNA結(jié)合域；N端轉(zhuǎn)錄激活域；C端介導(dǎo)寡聚體化的結(jié)構(gòu)域。1、 P53的中央域識別和結(jié)合一個(gè)10bp的啟動子序列，可激活轉(zhuǎn)錄（通過N-端的反式激活域）。P53突變大多發(fā)生于中央DNA結(jié)合域。2、 P53也可結(jié)合DNA損傷時(shí)產(chǎn)生的單鏈區(qū)域。3、 P53是四聚體，寡聚化需要C-端域4、P53激活cki p21, 后者抑制細(xì)胞周期于G1期. 5、 p53 激活與負(fù)責(zé)輻身損傷的修復(fù)蛋白GADD45，維持基因組穩(wěn)定性。 6、P53誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制尚不清楚。 7、正常情況下p53以低水平存在，半衰期短。DNA損傷穩(wěn)定P53并增加其轉(zhuǎn)錄活性8、Mdm2使p53不穩(wěn)定，易被降解，并能直接抑制其反式激活活性（Mdm2是癌基因） 第五章 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信號通過與細(xì)胞表面的受體相互作用轉(zhuǎn)變?yōu)榘麅?nèi)信號并在細(xì)胞內(nèi)傳遞的過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程包括：1，胞外信號被質(zhì)膜上的特異性受體蛋白識別，受體被活化；2，通過胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物(蛋白激酶，第二信使等) 的相互作用傳遞信號；3，信號導(dǎo)致效應(yīng)物蛋白的活化，引發(fā)細(xì)胞應(yīng)答（如激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)基因表達(dá)）。第一節(jié) 胞內(nèi)信使細(xì)胞內(nèi)信使(intracellular messenger)是具有信息傳遞作用的一些小分子，也稱為第二信使(second messengers)。一、cAMP環(huán)磷酸腺苷) ，生成： 腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP;代謝： cAMP磷酸二酯酶水解cAMP產(chǎn)生5-AMP功能： ，激活蛋白激酶A抑制蛋白磷酸酯酶二、cGMP(環(huán)磷酸鳥苷)生成酶：鳥苷酸環(huán)化酶代謝酶：cGMP磷酸二酯酶功能：激活蛋白激酶G 調(diào)控細(xì)胞膜離子通道三、三磷酸肌醇（inositol triphosphate,IP3）和甘油二酯（diacyglycerol, DAG）G-蛋白偶聯(lián)受體激活磷脂酶C生成IP3及DAG功能：1、IP3：開放胞內(nèi)鈣庫，激活Ca2+途徑2、DAD：在Ca2+和磷脂酰絲氨酸存在下，激活蛋白激酶C，四、鈣離子細(xì)胞內(nèi)鈣離子主要貯存于胞內(nèi)鈣庫(如肌細(xì)胞的肌漿網(wǎng)，SR)和線粒體中。細(xì)胞質(zhì)膜兩鍘Ca2+跨膜梯度：細(xì)胞外液胞漿胞漿內(nèi)Ca2+的調(diào)節(jié)一通過(質(zhì)膜和鈣庫膜上的)鈣離子通道(進(jìn)入)和鈣泵(出)，鈣通道開放的條件：質(zhì)膜或鈣庫膜去極化(可興奮細(xì)胞)；成IP3介導(dǎo)鈣庫膜上鈣通道開放(任何細(xì)胞)鈣泵激活線粒體鈣泵的作用Ca2+功能：與鈣調(diào)蛋白(calmodulin, CaM)結(jié)合形成Ca2+CaM復(fù)合物：激活腺苷酸環(huán)化酶和磷酸二酯酶，激活Ca2+CaM依賴蛋白激酶鈣通道阻斷劑及其臨床應(yīng)用。五、一氧化氮(NO)NO合成酶催化L-精氨酸生成NO和胍氨酸NO合成酶(NOS)分類：神經(jīng)元型(nNOS)內(nèi)皮細(xì)胞型(ecNOS)誘導(dǎo)型（iNOS)功能：激活烏苷酸環(huán)化酶，刺激cGMP合成。NO的生理病理作用第二節(jié) 蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶蛋白激酶(Protein kinase，PK)催化蛋白質(zhì)的含羥基氨基酸(絲蘇和酪)的側(cè)鏈羥基形成磷酸酯（ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移至氧）蛋白質(zhì)磷酸酯酶(Protein phosphatase，PPase)催化磷酸蛋白的磷酸酯鍵水解而去磷酸化。細(xì)胞內(nèi)任何一種蛋白質(zhì)的磷酸化狀態(tài)是由蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶的兩種相反酶活性之間的平衡決定的。蛋白質(zhì)可逆磷酸化的調(diào)節(jié)在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中有重要作用，是細(xì)胞生命活動的調(diào)控中心。一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的蛋白激酶一)絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(SerThr PK)是一大類特異地催化蛋白質(zhì)的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化的激酶家族，參與多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。1、蛋白激酶A（PKA)-cAMP依賴性蛋白激酶.PKA由兩個(gè)催化亞基C和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基R所構(gòu)