1 / 5 肝癌的篩查和診斷 張照杰 楊長青 同濟大學附屬同濟醫院 （上海 200065） 關鍵詞 ： 肝硬化、 CT、 MRI、篩查、腹部超聲 摘 要 ： 肝癌的早期診斷是可行的， 因為肝癌的 發生 發展背景 是 眾所周知的 、易識別 的 和 可 避免 的 潛在環境危險因素 。根據美國肝臟病研究協會 (AASLD)和歐洲肝臟研究協會 (EASL)的指南，肝硬化患者和慢性病毒性肝炎患者為主要的監測對象，每 6 月或 12 月復查一次腹部超聲。監測期間如發現肝硬化患者 2cm 的肝內 結節， 結合增強超聲、增強 CT、釓對比 增強 -MRI 任何一項影像學檢查陽性，診斷肝癌 的可 能性很大。肝癌表現為增強的動脈血管化，隨后表現為顯象末期的增強低密度 (沖洗征 ) 。 如肝內結節 2cm，聯合 2 種影像學檢查也可以確定肝癌的診斷，但是其 敏感性不高 (33%)。 對于影像學檢查陰性的肝內結節則需要進一步行超聲引導下的 肝穿刺或每 3 個月的增強影像學隨訪，直到最終 明確 診斷。監測的成本效益取決于很多因素，如肝癌的發病率、診斷試驗的 成本 和 準確性 、治療措施的成本和效果。 肝癌是一類特殊的疾病，因為其發生發展中的背景是可識別的和可潛在預防的環境危險因素。監測可以提高小肝癌的檢出及治療， 隨著診斷試驗和回饋 制度的標準化，它們已經成為肝癌患者的護理 標準。 EASL 專家組在 2001 年制訂的指南已經被 AASLD 在 2005 年制訂的新指南所取代。 肝癌的監測是可行的，因為目標人群是易于識別的，所采用的檢測方法 (腹部超聲 )使用方便，易于被人們接受，且有較高的診斷準確率 。診斷試驗和回饋制度已經標準化， 而 且 早期癌癥的定義 也 包 含 其 適合 于 根治 的含義 。 在過去的幾十年里，關于早期 肝 癌的定義 ， 包含極早期腫瘤的 概念，它是指 2cm 邊緣模糊的結節，增強對比影像表現為血管減少。這種腫瘤比小肝癌預后好，后者邊界清晰， 增強 顯象示血管增多 ，病理示組織浸潤。 監測人群 肝硬化患者和乙肝病毒攜帶者為主要監測的目標人群 (如表 1)。全世界范圍內，肝硬化 是肝癌的首要病因，且疾病的嚴重程度與癌變風險呈平行相關。病毒相關肝硬化進展為肝癌的年癌 變率約為 3%，然而不同的區域有一定的差異，如在歐洲為 1.5%-2%，而在亞洲為 3%-8%。 如 HBV 攜帶 者合并 黃曲霉素 B1 感染 、HCV 攜帶者合并 飲酒、鐵 、超重 等致癌因素時會加速肝癌的進展。 在許多發達國 2 / 5 家，糖尿病和非酒精性脂肪肝已經成為非 HBV、 HCV 患者發生隱源性肝硬化 及肝癌的重要危險因素。盡量在 表達細胞增殖或細胞發 育不良的組織病理學標志物 增加 的肝臟 ，肝硬化到肝癌的轉變加速， 但 對于風險增加的組織標志物陽性患者，篩查不應該受到限制，直到這項策略的成本效益被證明 。 表 1. AASLD、 EASL、 JSH 推薦的監測人群 目標人群 指南 HBV or HCV 肝硬化 EASL2001 HBV:未指定 Child-Pugh A and B HCV:向肝硬化組 織學轉變 Child-Pugh C 且肝移植可行 AASLD2005 HBV:所有肝硬化患者 各種病因 無肝硬化者： A 1AT、 AIH、 NASH ALT+DNA+特殊種族 特殊人群 JSH2008 高危 極高危 ： HBV/HCV 增加危險：性別、年齡、飲酒 注： AASLD,美國肝 臟病研究協會； A 1AT， 1-抗胰蛋白酶； AIH，自身 免疫性肝炎； LT，肝移植； ALT，谷丙轉氨酶； NASH，非酒精性脂肪肝 在非洲和亞洲人群中， 年齡 分層 后的特殊人群也應開始監測 ， 因為這些人群過早的家族內感染 HBV， 使他們比其它人群發生肝癌風險的年齡更早。 理 論上，通過患者分層、臨床和組織學評分，監測程序能夠得到改善，但 這項策略的成本效益還未知。 結合患者年齡、性別、 AFP 水平，根據發生腫瘤危險程度可將代償期肝硬化患者分為幾類。最低危組： (年發生率為 1.5%)包括 AFP 正常，年齡小于53 歲的女性年輕患 者，區別于高 AFP 水平、高癌變風險 (10%)且 年齡 大于 53 歲的年老男性患者。 在西班牙， 按疾病病因和嚴重程度 (細胞發育不良隊外 )相似的標準監測 4 年，識別出具有高風險的患者 (30.1%)和低風險患者 (2.3%)。 那些有嚴重合并病的患者和進展期肝臟 (Child-Pugh C 級 )患者不符合根治標準，不屬于監測范圍。此外，那些年齡小于 30 歲或 大于 70 歲的患者也不在 此監測范圍，因為年輕人群患癌風險 較 低， 而年紀大患者 診斷為肝癌 后 無顯著的受益。然而這些選擇標準并不是基于證據的，不能適用于所有的地理區域。 更重要的是，根據危險 度的患者分層并不能決定他們是否進入監測人群，因為腫瘤生長 速 率是 唯一 影響篩查結果的 可變 因素。 監測策略 超聲是篩查的首先檢查，因 為它有足夠的敏感性、特異性、陽性及陰性預測價值。基于腫瘤體積倍長 時間的研究，西方多數專家認為 6 個月是超聲篩查的最佳 理想間隔，而在遠東，則主要采用 3 個月 的 篩查間隔。在法國，一項在酒精性肝硬化和 HCV 肝硬化患者中進行的多中心研究表明，增加每 3 個月 1 次的超聲檢查頻率，并不能增加篩查的準確率， 相反 會增加假陽性患者的治療費用。 血清 AFP 不再被 AASLD 和 EASL 推薦作為篩 查的指標，因為其在慢性肝臟疾 3 / 5 病中有很高的假陽性和假陰性。其它血清標志物如 脫羧基凝血酶原 、 糖 基 化 AFP能否作為肝癌的監測指標仍有爭議。 反饋制度 監測 中發現肝內結節的肝硬化患者，可以通過影像學技術診斷肝癌，而不必需要 組織病理學檢查 (如表 2)。 CT、 MRI、增強對比超聲可以實現些 這個 目的，表現為結節在動脈期增強，隨后的靜脈晚期出現沖洗現象。然而放射診斷的準確 性與腫瘤大小相關，對于大于 2 cm 的肝內結節， 三者任一陽性即可診斷肝癌，而5-20mm 結節即使聯合 2 種影像學檢查仍 約 有 2/3 的患者會漏診。 表 2. EASL、 AASLD 指南中肝癌的放射學診斷 影像學技術 增強超聲、增強螺旋 CT 、釓對比增強 MRI 1-2cm 結節 二種影像學技術表現為結節在動脈期增強，門脈期沖洗現象 2cm 結節 任一影像學 檢查陽性 預期結果驗證 89 名有 5-20mm 結節的患者 敏感性 33% 特異性 100% 陽性預測價值 100% 陰性預測價值 42% 影像學 檢查不能明確診斷的肝內 結節需要進一步行肝穿刺組織病理學檢查或者每 3 個月 1 次的增強超聲密切 隨訪 監測。當出現動 -靜脈分流、混合型肝細胞巨大再生結節時，肝癌的影像學診斷會出現假陽性結果。目前，混合型巨大結節可以通過顯微鏡下是否有間質浸潤的形態學標準與早期腫瘤鑒別。結節的基因檔案如 磷脂酰肌醇聚糖 -3 的免疫染色及結構、功能分析也可以區別巨大結節和腫瘤。監測極早期腫瘤時， 影像學 檢查 陰性 的肝內 結節也是一個問題， 大約占所有1-2cm 肝癌結節 中 20%的。 篩查可以減少肝臟 疾病 相關的死亡率么？ 和 20 世紀 80 年代 極 少數患者能診斷 為 小肝癌 相比， 過去的 5 年期間約 2/3的患者被診斷為 TNMI/II 期腫瘤。在一項 554 名 AASLD 成員的全國性調查中，應答者中的絕大多數表示，他們常規篩查肝硬化患者使用超聲檢查。 在阿拉斯加州 HBV 攜帶者中進行的半年一次的 AFP 監測 研究中， 發現了這些人群中 40%可根治的肝癌。這證明監測是有益的，因為在未監測 AFP 前這個州 4 / 5 的肝癌死亡率為 100%，平均生存期為 3 個月。在上海對慢性肝炎及其它有肝癌風險的患者中進行的一項隨機對照試驗 中 ，每隔 6 個月監測一次腹部超聲和 AFP，結果發現， 與對照組相比 監測可以減少死亡率 (131.5/83.2 每 100000 人 )。然而此項研究設計和操作上有一定的局限 性 ，如：肝硬化患者所占 全部 人群的比例未知、移植未包括在基本治療措施中、調查人群的順應性非最佳 (如表 3)。 表 3. 基于人群進行的肝癌監查：肝癌早期診斷的重要性 結果 篩查組 (pp*yr=38444) 對照組 (pp*yr=41077) 發生肝癌 例數 86 67 早期癌 39 0 總發生率 (每 100000) 比率 (95% CI) 223.7 1.37(0.99,1.89) 163.1 肝癌死 亡 死亡數 總死亡率 (每 100000) 比率 (95% CI) 32 83.0 54 131.5 CI：可信區間 通過監測，肝硬化發生肝癌的肝臟特異性死亡率降低，可能是由于檢測和治療措施都提高的結果。在對監測發現的 112 名肝癌患者再分析發現，那些被當做肝癌治療的患者 在隨后 5 年監測中較前生存率更高 (90 vs55%， P=0.0009)(如表 4)。 表 4. 基于臨床的 447 名肝硬化患者的肝癌監測： 精選治療對改善肝病死亡率的重要性 結 果 1987-1991 1992-1996 1997-2001 P 無肝癌 52 37 23 肝癌大小 (cm) 3.7(1.5-8) 3.0(1.5-6.0) 2.2(1.4-3.1) 0.02 根治率 (%) 28 38 43 0.02 治療后死亡率 34 28 5 0.024 未治療死亡率 總死亡率 69 45 100 37 92 10 NS 0.0009 生存期的延長主要歸功于治療病人死亡率的顯著下降，這得益于根治治療和選擇性實施外科手術或消融治療的更廣泛應用。 從 1989 年到 1998 年 期 間，在臺灣對 3345 名肝癌患者最后 5 年的研究發現，生存期顯著 延長，僅小部分 (34%)歸功于醫療處理的提高，而大部分 (66%)則歸功于早期監測。 對肝硬化患者的監測是否合算？ 影響治療結果的因素，如患者的依從性、異質性、肝病的病因及治療有效性等對監測的成本效益 都 有一定影響。患者的依從性是影響監測的一個重要因素， 5 / 5 在歐洲和日本約 1-15%的患者不能完全遵循監測計劃，而在上海進行的研究中高達 58%。 腫瘤自然史的異質性也是影響成本效益的一個重要因素， 發生肝癌的年風險率從 HBV 患者的 1%到 HCV 代償期肝硬化的 5%-8%不等 。肝癌篩查的成本與其發病率成反比，當肝癌發病率 1.5%時篩查是有價值的。然而， 基于人群的篩查對年發病率 1.5%的人群進行研究發現， 較低的 監測的 效價比 與大量肝功能正常的目標人群相抵觸。 與基于臨床的監測研究相比，這些人群有更多機會接受根治治療。 最后，一項監測的成本效益主要取決于治療的 結果，像上海研究缺乏肝移植治療，故不能預測西方監測 的 成本效益。因為 在西方 ，肝移植作為小肝癌和有條件的肝硬化患者的首 選治療。缺少隨機試驗，決策分析 (Markov 模型 )可以提供評估這些人群中肝癌監測 成本效益 的最好方法 。 成本效益比代表挽救的生命年成本，與成本效用比不同，后者指的是 每個生命質量調整年 (QALY)的成本。當成本效用比小于 50000 美元 *QALY 時，監測的 成本效益 才認為 是值得的 (表 5)。 表 5. Markov 決策分析模型刺激監測的成本效用比 研究 肝硬化病因 增加的成本效用比 (US /QALY) 前提條件 Sarasin et al. 1996 混合型 48239 60% 手術切除后 3年生存期 Everson et al.2000 混合型 35000 2.5% HCC X 年 Saab et al. 2003 等待表 74000 Argudas et al. 2003 HCV 26689 50 歲等待原位肝移植 Lin et al. 2004 Patel et al. 2005 Thompson Coon et al. Anderson et al. HCV HCV 混合型 73789 26100 46700 50400