慢性蕁麻疹診治策略 1 內容 定義病因發病機制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療 2 內容 定義病因發病機制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療 3 蕁麻疹又稱 風疹塊 是由于皮膚 黏膜小血管擴張及滲透性增加出現一種局限性水腫反應臨床上表現為大小不等的風團伴瘙癢 有時可伴有腹痛 腹瀉和氣促等癥狀慢性蕁麻疹是指上述風團伴瘙癢幾乎每天發生 并持續6周以上者 少數慢性蕁麻疹患者也可表現為間歇性發作 每周至少發作兩次 持續至少6周 4 內容 定義病因發病機制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療 5 6 內容 定義病因發病機制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療 7 肥大細胞活化及活化后事件決定蕁麻疹的發生發展 8 內容 定義病因發病機制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療 9 10 內容 定義病因發病機制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療 11 診斷與鑒別診斷之流程圖 12 內容 定義病因發病機制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療 13 減輕癥狀提高患者生活質量減少藥物副作用 治療原則 14 蕁麻疹的治療一般應遵循以下三個基本環節 病因治療抗組胺治療針對組胺及其H1受體的的治療針對遲發相的炎性介質及其受體的治療抑制肥大細胞釋放介質 15 一 病因治療 詳細詢問病史是為病人發現刺激因素和可疑病因的最重要的方法正確認識和評價臨床的篩選變應原方法 特異性IgE的檢測只適用于少數IgE介導的蕁麻疹患者對物理性蕁麻疹患者 通過減輕其物理刺激因素并采取適當的措施可以改善臨床癥狀 例如對壓力性蕁麻疹進行減壓 對與感染和 或炎癥介質相關的慢性蕁麻疹 如有關抗生素聯合抗幽門螺桿菌的治療對與幽門螺桿菌相關性胃炎相關性蕁麻疹有較好的療效對寄生蟲病和癌癥或者食物和藥物不耐受引起的蕁麻疹 滅蟲 去除腫瘤病灶 避免食用或服用可疑食物或藥物也起到治療作用或者至少對患者是有幫助的鼓勵患者記日記 食物日記 是找到刺激因素或可疑病因值得推薦的方法發現有可疑藥物 應該完全避免 包括化學結構相似的藥物 或必要時用另一種藥物代替建議對物理性蕁麻疹的治療避免接觸相應的物理刺激清除Fc RI 自身抗體IgE介導的食物過敏要盡可能避免特異的食物過敏原 應注意到有一些天然食物成份或某些食品添加劑可以引起非變態反應性蕁麻疹 假過敏反應 16 二 抗組胺治療 針對組胺及其H1受體的治療 第一代抗組胺藥治療蕁麻疹的療效確切 但因中樞鎮靜作用 抗膽堿能作用等不良作用限制其臨床應用膽堿能蕁麻疹可使用有抗膽堿能副作用的第一代抗組胺藥 第二代非鎮靜類或鎮靜作用較低的抗組胺藥對組胺H1受體的親和力有了較大的提高分子量增大和藥代動力學的改變減少了每天的用藥次數 提高了治療的依從性和蕁麻疹患者的生活質量具有較好的安全性 如咪唑斯汀 氯雷他定和及地氯雷他定 依巴斯汀 依匹斯汀 西替利嗪和左旋西替利嗪 曲普利嗪 非索非那定等應做為治療蕁麻疹的一線用藥 抗組胺藥物是目前唯一批準有治療蕁麻疹適應癥的藥物 17 新一代的非鎮靜作用類或鎮靜作用較低的抗組胺藥 如咪唑斯汀等 還具有抗遲發相的炎性介質及其受體的抗炎作用 例如抑制嗜堿細胞和肥大細胞釋放細胞因子和白三烯B4 LBT4 的作用 二 抗組胺治療 針對遲發相的炎性介質及其受體的治療 18 三 抑制肥大細胞釋放介質 腎上腺皮質激素有較強的抑制肥大細胞介質的作用 但必需長期使用較大劑量 不良反應限制其臨床應用 酮替芬是較強的肥大細胞穩定劑 因其鎮靜作用而限制臨床的應用 體外試驗證明咪唑斯汀 曲尼斯特 氯雷他定和西替利嗪也有一定的抑制肥大細胞釋放介質的作用 環孢素對抑制肥大細胞介質的釋放也具有直接的作用 但因為該藥不良反應發生率較高 所以不推薦作為標準治療措施 PUVA和NB UVB減少了真皮上層肥大細胞的數量 對難治性慢性蕁麻疹治療有幫助 也可試用UVA或UVB與抗組胺藥聯合治療 19 關于慢性蕁麻疹治療常見問題 20 推薦指南 成人 21 治療指南 兒童 標準劑量非鎮靜抗組胺藥 更換抗組胺藥或提高劑量 增加第二個非鎮靜抗組胺藥或晚上服用第一代抗組胺藥 考慮晚上加用第一代抗組胺藥 加用免疫調節劑 22 增加用藥劑量 治療無效的原因可能是抗組胺藥物不能全面阻斷肥大細胞活化后的3個事件 即脫顆粒 炎癥因子合成和釋放以及前列腺素代謝等抗組胺藥物治療無效的病例 其組織中以多形核細胞浸潤為主 血中除存在組胺外 還表現有白三烯 前列腺素 細胞因子等多種炎癥介質不同程度的升高加大用藥劑量 可全面阻斷組胺H1受體 提高療效多數二代抗組胺藥在建議處方劑量下有無抗炎作用 但在大幅增加劑量后 可表現一定程度的抗炎作用超過常規治療劑量二代抗組胺藥存在安全性問題目前醫療環境 23 選擇抗炎作用更明確的抗組胺藥在大劑量下 二代抗組胺藥通過組胺H1受體 都具有抑制炎性細胞因子分泌 下調黏附分子表達而表現一定的抗炎能力 但西替利嗪 非索非拉定等都是在高于治療劑量下 才體現的抗炎作用 目前文獻表明 絕大多數二代抗組胺藥物的抗炎作用是針對個別的細胞因子起作用的個體差異大 更換藥物 24 聯合另一種抗組胺藥物建議在使用兩種以上的抗組胺藥物搭配使用的時 用不同結構的抗組胺藥物搭配使用 而不是同種的結構的抗組胺藥物搭配不同的抗組胺藥物其對組胺受體的選擇性是有差異的 不同結構藥物的搭配 能夠獲好療效推薦早上使用非鎮靜抗組胺藥物 晚上使用鎮靜抗組胺藥物 聯合藥物 25 抗組胺藥的化學結構分類 抗組胺藥可分為以下幾類 單乙醇胺類 如苯海拉明烷基胺類 如撲爾敏乙二胺類 如派力苯吩噻嗪類 如異丙嗪 美喹他嗪哌嗪類 如羥嗪 去氯羥嗪 西替利嗪 左西替利嗪哌啶類 如賽庚啶 咪唑斯汀 開瑞坦 依巴斯汀 26 哌嗪類 羥嗪 西替利嗪 左西替利嗪 哌嗪環 哌嗪環 哌嗪環 27 吩噻嗪類 吩噻嗪環 異丙嗪 美喹他嗪 28 哌啶類 非索非那定 賽庚啶 氯雷他定 地氯雷他定 咪唑斯汀 依巴斯汀 29 第一代抗組胺藥物 應該成為聯合治療的首選 具有更廣泛的藥理作用 包括抗腎上腺素能 抗5羥色胺 抗嗜堿性粒細胞脫顆粒以及針對H4受體的作用 H4受體與瘙癢等關系密切 是發揮控制蕁麻疹癥狀發作的重要基礎H1 H2抗H1和H2藥物聯合使用主要是通過相互競爭性依賴肝臟藥物代謝酶CYP3A4 從而提高抗組胺藥物血中的水平 提高療效 并非通過協同拮抗H1和H2受體而起作用不依賴肝臟代謝抗組胺藥物如左西替利嗪 地氯雷他定 非索非拉定等 與第一代抗組胺藥聯用顯然無法有效提高臨床療效 聯合藥物 30 白三烯是慢性蕁麻疹遲發相過程的核心因素由肥大細胞經5脂氧合酶生成的白三烯 既是一種促炎介質 引發后續一系列炎性反應 又是一種趨化因子 趨化更多的炎性細胞遷移 侵潤 釋放如組胺 白三烯 IL 4 腫瘤壞死因子等細胞因子 導致慢性蕁麻疹的遷延不愈 反復發作具有明確的抗白三烯作用的抗組胺藥物 可能會是治療慢性蕁麻疹的理想選擇 如咪唑斯汀 地氯雷他定等 白三烯 慢性蕁麻疹反復發作 惡性循環 31 白三烯受體拮抗劑 有多種受體 孟魯司特 抑制cysLTR1 5脂氧合酶抑制劑 抑制LT生成 咪唑斯汀 白三烯生成抑制劑和白三烯受體拮抗劑聯合使用 多途徑增強抗炎作用 可能高效控制慢性蕁麻疹的反復發作 遷延不愈 聯合藥物 32 根據個體化的原則 摸索到最佳控制劑量 逐步減量 根據病人的治療情況來決定治療時間具體措施是采用逐步增加間隔服藥時間 比如隔兩日或者隔三日 或者減少每日服藥劑量 減半或者三分之一 的兩種方法根據經驗常規治療在大多患者中需要3 6個月 有長期臨床表現的個體或伴有血管性水腫的蕁麻疹 治療應長達6 12個月目前的抗組胺藥物長期治療的安全性及耐受性良好 慢性蕁麻疹減量維持的方法 33 兒童和特殊生理條件下的合理使用 研究發現 數千例孕婦 包括在妊娠前三個月接受抗組胺治療的幾百例患者 接受氯苯他敏和氯雷他定治療 表明其致畸率并沒有增加較大劑量的羥嗪和氯雷他定均可以在動物中致畸 因此主張西替利嗪 地氯雷他定 氯雷他定和羥嗪均不宜用于妊娠期大多數抗組胺藥物可以分泌到乳汁中 比較而言 西替利嗪 氯雷他定 地氯雷他定在乳汁中分泌水平較低 哺乳期婦女推薦上述藥物 并盡可能使用較低的劑量 氯苯拉敏可以降低嬰兒食欲和引起嗜睡等副作用 應避免使用 34 治療指南 35 治療指南 36 奧馬珠單抗與抗凝劑 奧馬珠單抗選擇性與血液中游離IgE結合 阻斷肥大細胞或嗜堿性粒細胞釋放組胺IgE 奧馬珠單抗復合物在循環和組織中積聚對新進入的過敏原分子具有清道夫的作用與表達IgE受體的B細胞結合抑制抗原遞呈華法令 2 5mg d抑制血栓形成抑制肥大細胞脫顆粒抑制凝血級聯反應 37 內容 定義病因發病機制分類診斷與鑒別診斷治療咪唑斯汀用于蕁麻疹的治療 38 咪唑斯汀 獨特的化學結構 化學名 咪唑斯汀商品名 皿治林 39 咪唑斯汀 獨特的專利緩釋技術 50 70 的藥物1小時內快速釋放 剩余藥物逐漸釋出 40 咪唑斯汀 獨特的藥代動力學 50 70 藥物1小時內快速釋放 達到最大血藥濃度 實現服藥后快速控制癥狀 41 咪唑斯汀的雙相作用 Ref BenavidesJ etal Arzneim Forsch DrugRes1995 45 551 80 抑制肥大細胞釋放組胺的作用強大的與組胺競爭H1受體的能力抑制5 脂氧合酶 減少遲發相白三烯生成的作用 42 咪唑斯汀對白三烯合成的抑制作用 Ref TristramGparslow etal MedicalImmunology 10edition McGraw HillCompanies Inc U S A 43 咪唑斯汀有效控制花生四烯酸誘發鼠爪水腫 氯雷他定和西替利嗪無此作用 Ref 付萌等 國際過敏與臨床免疫學2001 suppl1 221 鼠爪水腫體積差 mL 44 咪唑斯汀有效控制花生四烯酸誘發鼠爪水腫 地氯雷他定和依巴斯汀無此作用 Ref 付萌等 臨床皮膚科雜志2004 33 11 662 664 鼠爪水腫體積差 mL 45 咪唑斯汀顯著減少前炎癥因子TNF a的釋放 Ref BousquetJ Allergy2000 55 96 46 咪唑斯汀抑制中性粒細胞移行 Ref VargaftigBB IntAcadBlomedDrugRes1993 6 27 32 47 咪唑斯汀抑制抗原誘導的嗜酸粒細胞在皮膚中的浸潤 Ref YamadaN JpnPharmacoTher1998 26 151 154 48 咪唑斯汀獨特的藥理學特性 強效 高選擇性H1受體拮抗劑 穩定肥大細胞 減少組胺釋放 高親和力結合H1受體明確的抗炎癥機制 抑制炎癥介質 5 脂氧合酶抑制劑 且為劑量依賴性 抑制細胞因子 TNF a 細胞間黏附分子 1 GM CSF 抑制炎癥細胞的移行和浸潤 嗜酸粒細胞 中性粒細胞 49 咪唑斯汀治療急性蕁麻疹起效迅速 1小時內 咪唑斯汀快速緩解82 的急性蕁麻疹患者瘙癢 風團和紅暈癥狀 起效率 痊愈例數 顯效例數 進步例數 可供療效評價的總例數X100 Ref 咪唑斯汀治療急性蕁麻疹全國多中心臨床協作組 中華皮膚科雜志2007 40 9 524 26 82 50 咪唑斯汀長期用藥觀察 Ref LoretteGetal JEADV2000 14 83 90 咪唑斯汀顯著改善慢性蕁麻疹患者總體不適感 改善持續12個月 N 211 51 健康志愿者服用4倍于治療劑量的咪唑斯汀 在第1天和第7天全天觀察 心臟QT間期未受影響 與安慰劑比較無顯著性差異 咪唑斯汀具有卓越的心臟安全性 Ref M C Delauche Cavallieretal ClinicalandExperimentalAllergy 19