急性腎損傷的最新進展 1 目錄 AKI診斷和分期AKI的流行病學和高危因素AKI的處理原則 2 第二次世界大戰 第一次報道 朝鮮戰爭 血液透析疾病病因譜的變化發達國家醫院獲得性ARF發病率增加老年人ARF的發病率是年輕人的5倍ICU的ARF發病率最高發病率 無確切數據 100 10萬 區域性統計 死亡率 總體死亡率50 左右面臨挑戰 重在預防 正確診斷 早期治療 背景 3 近十年來 提出重新命名急性腎衰竭 AcuteRenalFailure ARF 急性腎損傷 AcuteKidneyInjury AKI 衰竭 failure 損傷 injury 有些患者雖已發生不同程度的急性腎功能異常 但還未進入腎衰竭階段意義更貼切地反映疾病的本質對于早期診斷和早期治療具有更積極的意義 4 AKI的定義 AKI是指不超過3個月的腎臟結構或功能的異常 包括血 尿 組織檢測或影像學方面的腎損傷標志物的異?；蚰I小球濾過率小于60ml min 1 73m2 AKINOrganizingCommittee2005HosteEAetal CriticalCare 10 3 1 10 2006RabbH JAmSocNephrol17 604 606 2006 2005年9月阿姆斯特丹AKI的國際研討會 5 AKI的診斷標準 腎功能在48小時內突然降低至少兩次Scr升高絕對值 0 3mg dl 26 5umol L Scr較前升高50 持續6小時以上尿量 0 5ml kg h 符合下列條件之一 單獨應用尿量的改變作為診斷標準時 需要除外尿路梗阻或其他可導致尿量減少的原因 AKINOrganizingCommittee2005 2005年9月阿姆斯特丹AKI的國際研討會 6 AKI的診斷標準 2012年KDIGO kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes 發布了最新的 全球統一的AKI診斷及分期標準AKI的診斷標準 具有以下任一情況 可診斷為AKI 在48小時內 SCr 血清肌酐 增加 0 3mg dl 26 5 mol l 或 已知或推測在之前的7天內 SCr增加到基線值的 1 5倍 即 增加基線值的50 及以上 尿量 0 5ml kg h 持續達6小時 1 KDIGOAKI指南 7 AKI的分期 2012年KDIGO發布的最新AKI的分期診斷標準 1 KDIGOAKI指南 8 腎前性 腎性 腎后性 有效循環血量的急劇下降出血進食進水少體液丟失血容量的相對不足 動脈容量不足 緊張 休克腎動脈閉塞或狹窄血液動力異常感染 血管性動脈炎高血壓 急性腎小球腎炎感染后急性腎炎抗GBM抗體導致的腎小球腎炎 急性間質性腎炎藥物相關性 急性腎小管壞死 尿路梗阻膀胱出口處梗阻雙側輸尿管梗阻 缺血性 腎毒性 外源性抗生素等中毒物質 內源性 擠壓和橫紋肌溶解所致腎小管內的血紅蛋白 肌紅蛋白堵塞有害的細胞因子 急性腎功能損害的病因 9 AKI的概念模型 AKI是一個疾病系統的演變過程 具體看以下概念模型 如圖 紅色圈代表AKI階段 黃色圈代表可能的誘因 前期階段 粉色圈代表中間階段 還沒有被定義 圓圈間粗箭頭代表與疾病起始或進展相關的危險因素 這些危險因素可通過干預被發現和影響 紫色圈代表AKI的結局 Complications 代表AKI的所有并發癥 包括 預防和治療的努力 其它器官系統的并發癥AKI 急性腎損傷 GFR 腎小球濾過率 10 21世紀AKI的一些特點 老年性AKI增多腎毒性藥物引起AKI增多與治療相關AKI增多復雜性AKI增多 多臟器衰竭 11 AKI流行病學 發生率逐年上升院內3 2 20 7 ICU22 67 30 死亡率高ICU透析病人 50 預后不佳ICU透析病人即使存活 25 在3年內進展至ESRD 重癥病人主要器官功能損傷的發生率 12 AKI的流行病學 1 AKI發病率高 死亡率高 源自美國的資料顯示 最近10年 在美國 人群AKI發生率為 6 10 000 50 10 000人住院患者AKI發生率為 1700萬 年 其中高危住院患者 如 急性心肌梗塞 充血性心力衰竭 心臟手術以及重度感染患者等 AKI的發生率高達 10 25 ICU的發病率高達 30 67 2 因AKI而需要RRT 替代腎臟治療 的患者死亡率可高達 62 8 13 AKI的流行病學 2 AKI發病率高 死亡率高 源自中國國家健康統計中心的全國醫院出院調查結果顯示 從1979 2002年 急性腎損傷 急性腎衰竭 的發生率是逐年遞增 從1979年醫院病例的0 1 增加到2002年醫院病例的2 住院死亡患者中急性腎衰的比例也是逐年遞增 由1979年的1 5 增至2002年的15 7 除此之外 AKI患者住院時間更長 醫療花費也更高 14 AKI的危險因素 當患者暴露于AKI的損傷因素下或AKI易感性因素增加 使得患者發生AKI的風險明顯增加1具有AKI損傷因素和或易感因素的患者為高風險患者具體的AKI損傷因素和易感因素如下 導致非特異性AKI的損傷因素和易感因素1 CPB 心肺分流術 15 AKI和AKI高風險患者管理原則 由于目前沒有特異性治療措施可以逆轉AKI 所以 早期的識別和管理至關重要實際上 識別處于AKI風險的或有前期臨床表現的AKI患者 比已經確診為AKI患者有更好的臨床結局 16 AKI和AKI高風險患者總的管理原則 KDIGO的AKI指南 推薦了針對AKI各期及高風險患者總的管理原則 1 KDIGOAKI指南 17 AKI其它治療原則 能量與蛋白質 危重病人的胰島素治療目標為 血糖6 11 8 27mmol lAKI任何分期的總能量攝入 20 30kcal kg d不要為了避免或延遲開始RRT而限制蛋白攝入建議 非高分解 不需透析的AKI病人攝入蛋白質 0 8 1 0g kg d發生AKI并行RRT治療的病人為1 0 1 5g kg d行CRRT 持續腎臟替代治療 及高分解狀態的病人最高達到1 7g kg d優先使用胃腸方式對AKI病人提供營養 18 AKI其它治療原則 擴容與利尿 存在AKI風險或已經發生AKI的病人 在沒有失血性休克的證據時 建議使用等張晶體液而不是膠體液 白蛋白或淀粉類液體 作為擴張血容量的起始治療推薦不要使用利尿劑預防AKI除治療高容量負荷外 建議不要使用利尿劑來治療AKI 19 AKI其它治療原則 藥物治療 推薦不使用低劑量多巴胺預防或治療AKI建議不使用非諾多泮來預防或治療AKI建議不使用心房鈉尿肽預防或治療AKI推薦不使用重組人胰島素樣生長因子 rhIGF 1 預防或治療AKI建議對低血壓的重癥病人不要使用乙酰半胱氨酸 NAC 來預防AKI推薦不使用口服或靜脈NAC預防術后AKI 20 AKI其它治療原則 如何選擇氨基糖苷類抗生素 建議盡量不要使用氨基糖苷類藥物治療感染建議穩定狀態 正常腎功能病人 氨基糖苷類藥物治療采用每日單次劑量 而非每日多次劑量建議對每日單次劑量給予氨基糖苷類藥物超過48小時的病人 進行血藥濃度監測建議適當時局部用藥代替靜脈用藥 21 AKI治療爭議焦點 22 利尿劑使用與否 容量負荷的管理 關于AKI液體治療中的爭議 23 利尿劑有益 利尿劑無益 實驗研究顯示小劑量呋塞米可以減少缺血再灌注AKI引起的細胞凋亡利尿劑有利于保持液體平衡一些小型研究顯示利尿劑能使少尿性AKI轉變為非少尿型 從而減輕腎臟損傷 過度使用利尿劑導致容量 GFR 增加其他藥物對腎臟的毒性反應越來越多的研究顯示大劑量利尿劑增加心衰 腎衰患者的死亡率 液體治療爭議1 利尿劑應該使用嗎 24 薈萃分析顯示利尿劑不能降低AKI死亡率 死亡率森林圖 組間死亡率無區別 25 隨機 盲法 對照的二期臨床試驗研究目前已啟動 預計將在2012年完成在伴早期AKI的危重病患者靜脈使用呋塞米方面提供一定的循證醫學證據 26 SPARK研究 入選標準ICU患者AKI早期 即RIFLE分級為RISK全身炎癥反應綜合癥 SIRS 滿足兩條及以上 且持續時間在24小時以內 觀察指標腎損傷的生物學指標如NAGLAKI持續時間容量平衡情況電解質和內環境穩定是否需要腎臟替代治療腎臟恢復情況以及生存率 27 液體治療爭議2 關于容量的管理 干 點兒好還是 濕 點兒好 創傷 術后細胞外容量降低 液體再分布 第三間隙體液丟失 應該補液 創傷后代謝反應鏈發生異常 水鈉潴留 限制輸液 28 嚴格的液體管理能減少危重癥患者死亡率 液體早期目標管理 EGDT 研究 RiversE etal NEnglJMed 2001 345 1368 77 液體平衡對膿毒癥休克患者生存率的影響 30 液體過負荷的血液稀釋效應與血肌酐的關系 AKI患者液體過負荷導致血液稀釋 引起診斷分期延遲 低估真實Scr水平 31 AKI患者中液體負荷與死亡率的關系 液體負荷 FO 總入液量 總出液量 基礎體重 32 PICARD研究 液體負荷與AKI患者預后不良相關 1999 2001年 前瞻性隊列研究396例需要透析的AKI患者結果透析開始時 FO 10 死亡率 2倍透析停止時 FO 10 死亡率 2 5倍 33 FACCT研究 FluidsandCathetersTreatmentTrial 最大的有關在急性肺損傷中液體限制管理的多中心研究1000例ALI患者結果嚴格的液體限制管理策略能夠減少腎臟替代治療的需要 但不能降低死亡率 34 FACCT研究結果 FACCT后續分析 伴有AKI的ALI患者 FACTT研究中液體平衡及利尿劑劑量對發生AKI者的死亡危險比 fullmodel 調整年齡 性別 種族 液體管理隨機分組 導管隨機分組 APACHE 評分 病因 膿毒癥 外傷 肺炎 多次輸血 其他因素 基礎及每天平均CVP 休克 隨機分組前液體平衡量及利尿劑劑量 首次診斷AKI時間 AKI分期等因素的影響finalmodel 調整年齡 性別 種族 液體管理隨機分組 導管隨機分組 APACHE 評分 首次診斷AKI時間 每天平均CVP 有無休克等因素的影響 ALI患者發生AKI后 正液體平衡與死亡率增加相關利尿劑使用能夠增加患者生存率 但其益處僅僅在良好的液體平衡下才能體現 GramsM etal CJASN 2011 6 966 FACCT后續分析 伴有AKI的ALI患者 FACTT研究中液體平衡及利尿劑劑量對發生AKI者的死亡危險比 亞組分析 正液體平衡無論在何種情況下均與死亡率增加相關利尿劑在女性 嚴格的液體管理及發生AKI的1周內無尿的患者更能獲益 AKI治療爭議給我們帶來的啟示 現有證據顯示利尿治療無明顯益處我們在臨床實踐中不要過多盲目地使用利尿劑 必須在保證液體平衡的情況下才能酌情使用未來應該開發新的靶點 如炎癥 氧化應激 生長因子等 藥物來治療AKI液體負荷過重是重癥AKI或非AKI膿毒癥患者增加死亡的獨立影響因素在AKI的液體管理中應注意保持液體平衡 使液體負荷 10 38 IHD還是CRRT 何時開始CRRT 多大劑量的CRRT 關于CRRT存在的爭議 39 CRRT的可能優勢持續的控制液體平衡血流動力學穩定性高在急性肺損傷中可達到最佳液體平衡 CRRT爭議之一 IHD還是CRRT 持續緩慢的清除液體 減少升壓藥物用量允許通過液體補給營養 減少營養液體的干擾有利于腎功能恢復 40 ICU中CRRT與IHD的比較研究 41 現有的研究難以提供對重癥AKI患者理想透析模式的絕對規范所有既往的對照研究均存在這樣那樣的局限對血流動力不穩病人進行IHD和CRRT對照研究不符合倫理學價值在缺乏絕對信服數據下 AKI病人管理的關鍵在于對AKI不同階段采用最適合病人的治療方式 CRRT爭議之一 IHD還是CRRT 42 KDIGO指南關于RRT模式選擇的建議 對AKI患者采用連續和間斷RRT作為輔助治療 未分級 我們建議對血流動力學不穩定的病人采用CRRT 而非間斷RRT 2B 建議對于急性腦損傷的AKI患者 采用CRRT而非間斷RRT 2B 研究推薦需要大樣本 科學設計的RCTs進一步了解對AKI患者SLED PD這些RRT療法的地位 這些研究應當對治療劑量 液體 膜材 抗凝以及時機等做到標化 43 Earlyisbetter Earlyisnotbetter CRRT爭議之二 開始治療時機 有利于尿毒癥毒素 代謝紊亂的控制容量控制對其他非腎臟器官功能支持減輕炎癥 氧化應激反應改善預后 需要插管 創傷性操作存在潛在的導管感染風險血源性病毒感染風險過度醫療 44 開始出現癥狀 生化 標志物指標 進入ICU 根據AKI分期 目前各項研究對于開始RRT的時機各不相同 未達成一致意見 如何定義 開始時機 45 KDIGO指南對于RRT開始時機的建議 當出現危及生命的液體 電解質和酸堿失衡 需緊急進行RRT 未分級 當決定行RRT時 需評估RRT能解決的臨床問題以及實驗室指標 不僅僅是BUN和Scr 未分級 研究推薦采用可重復的指標 如液體過負荷 生化指標 疾病嚴重度評估 來確定AKI患者開始RRT的時機確定RRT開始的早晚 目的是為了AKI患者臨床預后的改善 如死亡率及進入ESRD等 46 KDIGO指南對于停止RRT時機的建議 當不再需要RRT時應及時停止 可能是腎臟自身功能已恢復到滿足病人需要 或者是RRT已無治療目標 未分級 不建議采用利尿劑改善腎功能 或減少RRT的療程和頻度 2B 研究推薦確定AKI病人RRT停止成功與否的臨床參數 如腎功能 液體負荷 高分解代謝 需要大型RCT研究來確定AKI患者更加可靠的長期預后 如死亡率 生存質量 的預測因素 包括臨床疾病嚴重度評分 生化指標 治療設備參數 來幫助進行是否停止治療的判斷 47 CRRT爭議之三 劑量 48 RENAL研究ATN研究 近年兩項大型隨機對照大樣本研究 49 ATN VA NIHAcuteRenalFailureTrialNetwork 前瞻隨機平行對照研究對象 合并AKI或其他臟器衰竭或膿毒血癥的危重癥患者隨機分為強化治療組和非強化治療組方法CRRT IHD SLEDD根據心功能評分SOFA 2 接受IHD SOFA 2 接受CRRT主要終點事件 60天死亡率 ATN研究 50 RENAL TheRenalReplacementTherapyStudyInvestigators 前瞻隨機平行對照研究2005年12月30日至2008年11月28日澳大利亞和新西蘭的35個ICU參加主要研究終點 隨機分組后90天病死率隨機分組 高劑量組治療組和低劑量治療組 RENAL研究 51 ATN和RENAL研究結果 52 ATNvs RENAL研究結果 53 DeliveredCRRTDose BestPracticeWindow ATN及Renal研究僅能說明劑量在20 35ml kg h之間并沒有區別 而范圍之外的劑量該如何掌握呢 54 IVOIRE研究 研究CVVH治療膿毒癥AKI強度和劑量問題多中心 隨機 對照研究治療時間為96小時 根據中心的經驗討論而定 預期使死亡率降低15 hIghVOlumeinIntensivecaREstudy 55 截至2009年12月 已有140人入組前100人根據SOFA SAPSII和LOD評分預測的死亡率達68 實際的28天和90天死亡率39 和48 組間數據以及最終結果待揭曉 實施情況和初步結果 56 CRRT處方劑量能完全達到嗎 多數情況下 如處方劑量是35ml kg h 有效達成劑量常有20 的折扣凝血和臨床問題是治療中斷的最常見因素RRT劑量達成的