2004 04 15 1 檢驗方法驗證 2004 04 15 2 檢驗方法驗證的法規要求 新藥申報質量標準的必備材料藥典和藥品申報要求關注方法本身GMP更關注驗證過程 包括儀器法規 藥典規定了驗證的項目而不規定合格標準變更的再驗證 原料藥合成方法變更 藥品組份變更 分析規程變更 2004 04 15 3 化學分析方法驗證的前提條件 儀器已經確認 校正并在有效期內人員可靠的對照品可靠的實驗試劑確認受試溶液的穩定 在規定時間內無降解 2004 04 15 4 儀器確認 計量儀器 溫度 質量 容量 分光光度計分析儀器 色譜系統計量儀器進行安裝確認和校正分析儀器 IQ OQ PQ 預防性維修和再確認 2004 04 15 5 儀器確認 安裝確認IQ驗收 登記安裝操作規程 維護規程 培訓建立使用維修檔案 2004 04 15 6 儀器確認 運行確認OQ分系統試驗 空載及用標準樣品檢查各分系統是否達到預定要求 2004 04 15 7 HPLC系統運行確認試驗及限度 2004 04 15 8 儀器確認 性能確認 PQ 考察儀器可靠性 運行參數穩定性及結果重現性系統適用性試驗 與具體分析方法相聯系 2004 04 15 9 儀器確認 預防性維修和再確認定期進行OP的某些關鍵項目可和年度校驗結合發現不理想狀況即使更換 修理元件關鍵部件更換后需進行再確認 2004 04 15 10 分析方法驗證 概述準確度 精密度 專屬性 檢測限 定量限 線性 范圍 粗放性和耐用性引用法定方法 系統適用性試驗已在其他實驗室驗證過的方法 同批對照 t檢驗計算顯著性差異 其他 2004 04 15 11 分析方法驗證 表示不作要求 表示需根據實驗特性決定是否作要求 類型I 指用于測定原料藥中主要成分或制劑中活性組分 包括防腐劑 的定量分析方法 類型II 指用于測定原料藥中雜質或制劑中降解產物的分析方法 包括定量分析和限度試驗 類型III 指用于測定性能特性 如溶解度 溶出度 的分析方法 類型IV 鑒別試驗 2004 04 15 12 分析方法驗證 準確度是指用該方法測定的結果與真實值接近的程度 一般用回收率表示取范圍內的三個濃度 每個濃度各測定三次結果評價 與已知含量樣品或經驗證的方法結果對照精密度指在規定的測試條件下 同一個均勻樣品 經多次取樣測定所得結果之間的接近程度重復性ICH要求進行3個濃度各3次或100 濃度6次 2004 04 15 13 分析方法驗證 精密度指在規定的測試條件下 同一個均勻樣品 經多次取樣測定所得結果之間的接近程度重復性與中間精密度重復性ICH要求進行3個濃度各3次或100 濃度6次自樣品制備開始 2004 04 15 14 分析方法驗證 專屬性 抗干擾的能力重復性與中間精密度重復性ICH要求進行3個濃度各3次或100 濃度6次自樣品制備開始 2004 04 15 15 分析方法驗證 范圍 指能達到一定精密度 準確度和線性 測試方法適用的高低限濃度或量的區間含量測定 80 120 雜質測定 50 120 含量均勻度 測試濃度的70 130 根據某些劑型的特點 如氣霧劑 此范圍可適當放寬 溶出度 標準規定范圍的 20 百分歸一化法測含量與雜質 則線性范圍應為雜質規定限度的 20 至含量限度的 20 2004 04 15 16 分析方法驗證 耐用性 指測定條件有小的變動時 測定結果不受影響的承受程度 典型的變動因素被測溶液的穩定性 樣品制備方法 流動相的組成和pH值不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱 柱溫 流速 進樣器和檢測器的溫度等 2004 04 15 17 分析方法驗證步驟 驗證方案的制訂待驗證的方法 項目 合格標準驗證的實施由指定人員實施確定相關儀器 試劑 參照品收集完整的驗證過程記錄和原始圖譜復核驗證報告評價該方法是否通過驗證 2004 04 15 18 微生物檢驗方法驗證 驗證的意義 藥典僅規定了通用檢驗法微生物限度檢查無菌檢查防腐劑抑菌效力測定方法 2004 04 15 19 微生物檢驗方法驗證 核心 消除檢品的抑菌性對結果的干擾微生物學檢驗的影響因素藥品本身的抑菌性 藥品中防腐劑的抑菌性 培養基的促菌生長能力 培養條件 溫度 濕度及需氧或厭氧 過濾系統的材質 挑戰試驗用微生物菌種的制備方法 2004 04 15 20 消除抑菌性的方法 化學中和法中和作用對微生物的損害作用稀釋法薄膜過濾淋洗法濾膜的性質 2004 04 15 21 驗證方法 生長比較法 試驗方法 分三組進行 進行三次檢品組 接有試驗菌株的中和檢品組 加入抑菌中和劑 最后接入已知量的菌株 少于100個菌 對照組 接有試驗菌株的緩沖液試驗組 用0 1 蛋白胨溶液代替檢品菌種活性檢查組 不含檢品或中和劑的空白對照組 不加抑菌中和劑 將試