1 化療所致惡心嘔吐的防治 2 化療所致惡心嘔吐 CINV 化療所致惡心嘔吐 chemotherapyinducednauseaandvomitingCINV 的危害 情感方面 使患者產生對治療的恐懼感 抑郁焦慮等 降低患者對治療的依從性 體力功能 造成代謝紊亂 營養(yǎng)失調 體重減輕 社會功能 增加家屬心理負擔 增加護理工作量以及加重患者家庭經濟負擔 國外一項研究顯示 19 的患者因嘔吐終止進一步治療 3 化療所致惡心嘔吐 CINV 遵循指南則患者的CINV的完全緩解率為60 而未遵循指南則降至50 7 兩組間差別明顯 P 0 008 指南 ASCO指南 JClinOncol 2011 31 4189 NCCN指南 NCCN V 1 2014 Antiemesis ONS指南 OncolgyNursingSociety 2009 63 MASCC ESMO指南 AntiemesisGuideline2013 中國指南 腫瘤治療相關嘔吐防治指南2014 4 主要內容 CINV的發(fā)病機制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療 5 主要內容 CINV的發(fā)病機制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療 6 嘔吐的機制 致吐性刺激 嘔吐中樞 胃腸道 興奮腹部 呼吸肌肉啟動嘔吐 膈肌收縮 肋間肌收縮 胃收縮 腹腔內壓增加 胸腔內壓增加 胃內壓增加 腹肌收縮 張口張聲門 胃內容物噴出 7 CINV的可能機制 化療 大腦皮層 延髓 小腸 化學受體感受區(qū) CTZ 嘔吐中樞 VC 神經沖動傳入至化學感受器觸發(fā)區(qū)和嘔吐中樞 細胞破壞 釋放神經遞質 激活迷走神經和內臟神經 NavariRM ExpertOpiniononPharmacotherapy 2009 10 4 629 644 8 CINV的可能機制 CTZ中存在多種不同的神經受體 主要有 多巴胺 D2 受體 毒蕈堿型膽堿能 M 受體 5 羥色胺 5 HT3 受體 組織胺 H1 H2 受體阿片 O 受體等 9 止吐藥通過阻斷介導嘔吐的神經遞質而發(fā)揮止吐作用 可分為嘔吐機制最終的共同途徑尚不明確 所以尚沒有一種止吐藥可以對所有種類化療嘔吐提供全面保護 NavariRM ExpertOpiniononPharmacotherapy 2009 10 4 629 644 NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology v 2 2006 Antiemesis NCCN 2006 第一代 止吐藥物的機理和分類 10 主要內容 CINV的發(fā)病機制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療 11 CINV的分類 急性惡心 嘔吐遲發(fā)性惡心 嘔吐預期性惡心 嘔吐爆發(fā)性惡心 嘔吐難治性惡心 嘔吐 腫瘤治療相關嘔吐防治指南 2014 ChineseClinicalOncology 2014 3 263 12 CINV的分類 急性惡心 嘔吐遲發(fā)性惡心 嘔吐預期性惡心 嘔吐爆發(fā)性惡心 嘔吐難治性惡心 嘔吐 腫瘤治療相關嘔吐防治指南 2014 ChineseClinicalOncology 2014 3 263 給藥后數分鐘至數小時 并在給藥后5 6小時達到高峰 多在24小時內緩解 是由抗癌藥物直接刺激CTZ或消化道的感受器而產生 臨床上有關止吐劑的研究幾乎都是針對這種類型 13 CINV的分類 急性惡心 嘔吐遲發(fā)性惡心 嘔吐預期性惡心 嘔吐爆發(fā)性惡心 嘔吐難治性惡心 嘔吐 腫瘤治療相關嘔吐防治指南 2014 ChineseClinicalOncology 2014 3 263 化療24小時后發(fā)生 常見于順鉑 卡鉑 CTX 環(huán)磷酰胺 阿霉素等 可持續(xù)5 7天 其機理不詳 且治療效果亦欠佳 14 CINV的分類 急性惡心 嘔吐遲發(fā)性惡心 嘔吐預期性惡心 嘔吐爆發(fā)性惡心 嘔吐難治性惡心 嘔吐 腫瘤治療相關嘔吐防治指南 2014 ChineseClinicalOncology 2014 3 263 在前一次化療是經歷了難以控制的CINV后 患者在下一次化療之前即發(fā)生的惡心嘔吐 是一種條件反射 往往伴有焦慮 抑郁 發(fā)生率24 65 惡心比嘔吐常見 年輕女性易發(fā)生 是臨床上最難控制的一種 15 CINV的分類 急性惡心 嘔吐遲發(fā)性惡心 嘔吐預期性惡心 嘔吐爆發(fā)性惡心 嘔吐難治性惡心 嘔吐 腫瘤治療相關嘔吐防治指南 2014 ChineseClinicalOncology 2014 3 263 即使進行了預防處理但仍出現的嘔吐 16 CINV的分類 急性惡心 嘔吐遲發(fā)性惡心 嘔吐預期性惡心 嘔吐爆發(fā)性惡心 嘔吐難治性惡心 嘔吐 腫瘤治療相關嘔吐防治指南 2014 ChineseClinicalOncology 2014 3 263 以往的化療周期中使用預防性止吐治療失敗 而在接下來的化療周期中仍然出現的嘔吐 17 主要內容 CINV的發(fā)病機制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療 18 CINV影響因素評估 飲酒史 大量飲酒者 惡心嘔吐發(fā)生率較高 但較易控制 一項隨機研究表明 大量飲酒者93 有化療反應 不飲酒或少量飲酒者僅61 有化療反應 年齡 低齡及高齡者使用多巴胺受體阻滯劑時更易發(fā)生錐體外系反應 從而影響止吐效果 化療史 既往化療時有難治性嘔吐者 較難控制 屬個體差異 同時 隨著用藥次數增多 惡心嘔吐程度亦加重 19 性別 女性胃腸道反應發(fā)生率明顯高于男性 尤其更年期女性 化療藥物劑量 劑量越大 嘔吐越重 其中化療類型 年輕 女性是CINV的獨立風險因素 20 2004年意大利佩魯賈會議達成共識 確立4個致吐風險等級先后被MASCC NCCN ASCO所采用 21 主要內容 CINV的發(fā)病機制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療 22 各類化療藥物致吐程度分度 分度藥物名稱 按嘔吐反應程度 順鉑環(huán)磷酰胺 1 2 m2 重度卡氮芥 60 100 甲氨喋呤 1 5 m2 環(huán)已亞硝脲氮芥氮烯嘧胺 23 環(huán)磷酰胺 0 5 1 2 m2 阿霉素柔紅霉素表阿霉素中度卡鉑 30 60 放線霉素D絲裂霉素米爾法蘭5 氟脲嘧啶阿糖胞苷 24 依托泊苷 VP 16 環(huán)磷酰胺 0 5 m2 甲氨喋呤 15 m2 羥基脲輕度長春新堿博萊霉素 0 30 苯丁胺酸氮芥白消安長春花堿酰胺6 巰基嘌呤 25 常用的止吐藥物種類 根據抗嘔吐藥物的發(fā)展歷史和作用機制不同 可分為兩大類 傳統(tǒng)抗嘔吐藥 非5 HT3受體拮抗劑 5 HT3受體拮抗劑 26 1 多巴胺 DA 受體拮抗劑 如吩噻嗪類 甲哌氯丙嗪 普魯卡因酰胺類 胃復安 在70年代及80年代 DA受體拮抗劑一直占據著止吐領域的重要地位 尤其是胃復安 其小 中劑量 10 20mg 可阻滯D2受體 大劑量 20mg但 0 5mg kg 又可阻滯5 羥色胺 5 HT3 受體 但其對D2的作用比對5 HT3作用強50倍 在很長一段時間內做為控制化療嘔吐的首選藥物 27 但D2受體阻滯劑最大的副作用是產生錐體外系反應 大劑量發(fā)生率達50 這是因為當D2受體阻滯后 中樞內 黑質和紋狀體 與多巴胺維持平衡的膽堿能 M 受體作用增強 產生肌張力增強的反應 錐體外系反應 出現肌張力增高 面容呆板 動作遲緩 肌肉震顫 流涎等帕金森綜合征樣癥狀 急性肌張力障礙 出現強迫性張口 伸舌 斜頸 呼吸運動障礙及吞咽困難 靜坐不能 出現坐立不安 反復徘徊 遲發(fā)性運動障礙 出現口 舌 頰三聯征 如吸吮 舔舌 咀嚼等 28 如非那根 咳必清 阿托品 胃復安 甲硝唑 西米替丁 氯丙嗪 奮乃靜等 這些藥物都可在一定程度上產生錐體外系興奮作用 急性張力障礙反應可用苯海拉明20 40mg肌注或安定10 20mg 10 GS250 500ml靜脈注射 29 2 作用于嘔吐中樞的藥物 抗組織胺類 如苯海拉明和非那根 其受體為組織胺 H1 受體 甲氰咪呱其受體為H2受體3 作用于大腦皮層藥物 如大麻類 可能作用于O受體或內啡肽受體或抑制前列腺素的分成 苯二氮卓類 地西泮 吩噻嗪類 氯丙嗪 異丙嗪 奮乃靜 苯海拉明 等 可抑制大腦皮層的興奮性 30 4 5 HT3拮抗劑 對 腎上腺能受體及組織胺H1 H2受體作用極小 對膽堿能M受體亦無作用 因此其副作用發(fā)生率很低 幾乎不能發(fā)生錐體外系反應 31 5 HT3拮抗劑能抑制小腸和結腸蠕動 故其最大副作用是便秘和腹賬 發(fā)生率高達20 30 其次副作用有頭痛 面潮紅 肝功不良等 均為一過性 32 CINV治療策略的發(fā)展 33 為什么可以加用激素 原因是激素類藥物可增強其它止吐劑與相應受體的結合能力 此外 其又能改善一般狀況并改善食欲 在無激素用藥禁忌的情況下 該藥可成為止吐治療的常規(guī)用藥 34 腫瘤患者止吐原則 目的是預防惡心嘔吐的發(fā)生具有高度催吐反應的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續(xù)4天中度致吐則持續(xù)3天口服和靜脈給予止吐藥效果一樣考慮止吐藥的毒性止吐藥物的選擇取決于抗腫瘤治療的催吐潛能以及患者本身的因素腫瘤患者還存在其他潛在的催吐原因 35 腫瘤病人可能導致嘔吐的其他因素 部分或完全性腸梗阻前庭功能障礙腦轉移電解質紊亂 高鈣血癥 高血糖癥 低鈉血癥 36 尿毒癥其他伴隨治療 如阿片類化療藥物 如長春新堿 導致胃肌輕癱精神生理學的因素 如 預期性惡心 嘔吐 37 CINV處理步驟 評估 化療方案致吐風險評估 患者個體因素評估 病史評估預防方案選擇 38 幾種常用聯合方案 1 胃復安 苯海拉明 地塞米松 安定該聯合方案的特點 價格低廉 適用于經濟困難者 用藥方便 藥源豐富 療效不亞于單用5 HT3受體拮抗劑 為75 88 39 止吐作用互相協同 而副作用又相互抵消 比如苯海拉明本身是止吐劑 因其作用于H1和M受體 因而可防治胃復安的錐體外系反應 安定可對胃復安 地塞米松的興奮失眠起到的鎮(zhèn)靜作用 提高化療的耐受性 用法 可靜脈 可肌注 可口服 通常多用于口服化療藥 40 劑量 胃復安 一次10 20mg 因療效與血藥濃度成正相關 可選擇q2 4h給藥 胃復安半衰期4小時 苯海拉明 一般與胃復安同步 一次40 60mg 地塞米松 一次10 20mg 1 2次 天安定 一次10 20mg 1 2次 天在臨床中 止吐藥劑量可根據化療藥物劑量及病人反應程度相應更改和靈活運用 41 瑞士東部腫瘤中心止吐藥物聯合用藥方案 藥物名稱用法及用量胃復安10mg 20mgim化療前30分鐘及化療后90分鐘地塞米松8mg 16mgiv化療前30分鐘 化療后90分鐘或3小時舒樂安定0 5mg 1mg 每日2 3次 舌下含化二線藥物嘔吐劇烈時 氟哌啶醇1mg 2mgiv 可與胃復安配伍化療后3 5天胃復安20mg 30mgPo 每日1 2次 42 2 5 HT3拮抗劑 胃復安 地塞米松 此聯合方案已成為首選的止吐方案 其特點 5 HT3受體拮抗劑高效低毒應用簡便且價格越來越低 該方案可首選 療效比不用5 HT3拮抗劑的聯合效果更好 為83 98 適用于急性反應較重 且單用5 HT3受體拮抗劑不能完全控制者 對遲發(fā)性反應者更優(yōu) 43 胃復安可用嗎丁啉或甲氰咪呱等普通藥物替換或與之同用 5 HT3受體拮抗劑可僅在有化療藥物的當天應用 其它止吐藥物當天或第2天時用 胃復安中小劑量即可 10mg 20mg 毒副作用發(fā)生率更低 更安全 5 HT3受體拮抗劑每天單劑量用藥一次即可 無錐體外系副作用 其它毒副作用互相抵消 如5 HT3受體拮抗劑因抑制腸道蠕動而引起便秘 嗎丁啉或胃復安是胃腸動力藥 可緩解之 44 連續(xù)多天化療的管理原則 連續(xù)多日化療期間 急性和遲發(fā)性嘔吐有可能重疊發(fā)生 故在制定每日止吐方案較為困難 中高致吐性化療 5 HT3受體拮抗劑應該每天化療開始前給藥 中高致吐性化療 應該給予地塞米松每日一次 并在化療結束后持續(xù)應用2 3天 以預防可能的遲發(fā)性惡心 嘔吐 NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology v 2 2009 Antiemesis NCCN 2009 45 皮質類固醇激素 止吐機理不明地塞米松最常用NCCN止吐指南 5 HT3受體拮抗劑基礎上添加地塞米松能夠顯著增加止吐療效 MASCC止吐指南 對于中高致吐性化療 總是在化療前同時給予地塞米松和5 HT3受體拮抗劑預防化療所致急性嘔吐 足量地塞米松 5