一、調血脂藥1、動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）為受累動脈的內膜脂質沉積、單核細胞和淋巴細胞浸潤以及血管平滑肌細胞的遷移和增生等,形成泡沫細胞和纖維斑塊,進而引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成。 防治動脈粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要措施。2、動脈粥樣硬化的危險因素：主要：年齡、性別、高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病3、AS的發病機制4、血脂：血脂即血漿或血清中所含的脂質，包括膽固醇(包括膽固醇酯和游離膽固醇，二者相加稱為總膽固醇)、甘油三酯及磷脂等。5、 脂蛋白：為血脂與載脂蛋白結合，溶解于血漿并進行轉運和代謝。6、 脂蛋白分類：乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）7、 促進動脈粥樣硬化因素：TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB；HDL (抗動粥性脂蛋白)或HDL-C、apoA；血漿脂蛋白aLp(a)是近年來被確定的動粥形成危險因素，能促進動粥的形成和發展。8、 調血脂藥：凡能降低LDL、VLDL、TC、TG、apo B或升高HDL、apo A的藥物均稱為調血脂藥，前者也稱為降血脂藥。9、 主要降低TC和LDL的藥物：膽汁酸結合樹脂:主要包括考來烯胺(cholestyramine, 消膽胺)、考來替泊 (colestipol, 降膽寧)。機制:為堿性陰離子交換樹脂;不溶于水;不易被消化酶所破壞; 與膽汁酸牢固結合不良反應:胃腸道反應：便秘、腹脹、食欲減退(特殊的臭味和刺激性造成)；脂肪瀉，影響脂溶性VitA、D、K和鎂、鐵、鋅以及葉酸的吸收。藥物相互作用:主要影響酸性藥物的吸收，如纖維酸類藥物、左甲狀腺素、華法林、地高辛、葉酸、青霉素G、氫化可的松、對乙酰氨基酚、噻嗪類、普萘洛爾、甲氨蝶呤、保泰松、萬古霉素、巴比妥類鹽、環孢多肽等。10、 羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑（HMGCoA，即他汀類）：藥理作用與機制：競爭性抑制HMGCoA還原酶，阻礙內源性膽固醇的合成。降低冠心病發病率和死亡率。體內過程：洛伐他汀、辛伐他汀為閉環結構，口服被水解成為開環羥基洐生物而抑制HMGCoA還原酶。氟伐他汀、普伐他汀為開環結構。洛伐他汀：藥理作用：1.調血脂作用：HMG-CoA還原酶TC；肝臟LDL受體表達，LDL，血TC、LDL-C；2.對血管平滑肌細胞的作用：抑制血管平滑肌細胞增殖、遷移和減少膠原纖維合成。 臨床應用：適用膽固醇升高為主的高脂蛋白血癥，尤其伴LDL升高者。 不良反應：1.常見胃腸道反應、皮疹、頭痛、失眠等。2.少見而嚴重的不良反應有橫紋肌溶解癥(表現肌痛、無力、肌酸磷酸激酶升高等癥狀)、肝炎及血管神經性水腫等。3.合并用藥：與苯氧酸類、煙酸、紅霉素、環孢素合用可增加橫紋肌溶解癥的發生率或使其加重。11、 主要降低TG和VLDL的藥物：煙酸類：常用藥物：煙酸(VitPP,又稱VitB5)、煙酸肌醇酯、煙酸生育酚酯、煙酸戊四醇酯、尼可莫爾等。 機制：(1)抑制脂肪酶，使脂肪組織中游離脂肪酸減少, TG合成原料不足；(2)增加HDL-2，促進膽固醇的逆行轉運，長期應用減少冠心病的發作，并減少死亡率。煙酸類藥物在體內分解成煙酸發揮作用。 不良反應：(1)常見皮膚潮紅、瘙癢和胃腸道反應。與阿斯匹林合用，能減輕上述癥狀(因為阿斯匹林不解煙酸所致皮膚擴張、尿酸增高，延長其半衰期)。 (2)大劑量可致高血糖、高尿酸、肝功異常和消化性潰瘍。12、阿昔莫司作用特點：煙酸的異構體,口服,不易導致高血糖和高尿酸,可用于治療伴有II型糖尿病或伴有痛風的高脂血癥患者。以原形經腎臟排泄。13、煙酸：為維生素B族之一。藥理作用：1.肝臟合成VLDL、LDL；（脂肪細胞釋出FFA）2.HDL-C、apoA；3.TXA2、PGI2合成。 臨床應用：廣譜，除型外的高脂血癥均有效 不良反應: 面部潮紅、瘙癢等；胃腸刺激；大劑量致血糖、血尿酸升高。14、苯氧芳酸類(fibric acid,貝特類)：常用藥物非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、環丙貝特機制：（1）增強脂蛋白酯酶(LPL)的活性，促進VLDL的代謝；（2）激活過氧化體增殖物激活受體PPAR (peroxisome proliferator activated receptor)，減少VLDL和TG的合成（3）某些凝血因子活性，纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)產生。 不良反應：胃腸道反應、便秘、腹瀉、消化不良，也見皮膚瘙癢、蕁麻疹，腎功不良者可致橫紋肌溶解癥,引起肌紅蛋白尿癥和腎功衰竭。禁與他汀類藥物合用。15、普羅布考為脂溶性抗氧化劑，不僅能阻止動粥病變的發生和發展，且能使動粥病變消退,降低冠心病的發病率。其他藥物：VitE、VitC、胡蘿卜素、CoQ1016、多不飽和脂肪酸PUFAs：根據不飽和鍵分為n-3型(二十碳五烯酸EPA，22碳六烯酸DHA和a亞麻酸)和n-6型(亞油酸、r亞麻酸和花生四烯酸) n-3型能防止動粥形成并使斑塊消退，機制：(1)n-3PUFA能抑制肝臟TG和apoB的合成,促進VLDL 向LDL轉化和LPL活化等。 (2) 抗血小板和擴張血管：(3)抗血管平滑肌細胞移植：抗血小板而抑制血小板生長因子PDGF的釋放和PDGF促進血管平滑肌細胞向內膜轉移增殖。 (4)改善血液流變學，降低血液粘滯度，增強紅細胞的可塑性，改善微循環。17、動脈內皮保護藥：保護動脈內皮的藥物有：肝素、硫酸軟骨素、硫酸普聚糖18、其他類：抗腎素血管緊張素的藥物：卡托普利、洛沙坦；鈣拮抗藥：氨氯地平； NO供體類藥：人參皂苷、激活內皮細胞NOS；內皮素受體拮抗藥：Ro46-2005, 為口服非選擇性ETa、b拮抗藥二、急性冠脈綜合癥1、急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂（rupture）或糜爛（crosion），繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征。ACS主要包括不穩定性心絞痛（ unstable angina, UA），ST段抬高的心肌梗死（ STEMI）及非ST段抬高的心肌梗死（ NSTEMI）。 20、不穩定型心絞痛：臨床表現：胸痛的部位、性質與穩定型心絞痛相似，但具有以下特點之一：1. 原為穩定型，在一個月內疼痛發作的頻率增加，程度加重、時限延長、誘發因素變化，硝酸類藥物難以緩解2. 一個月之內新發生的心絞痛，較輕的負荷誘發3. 休息或輕微活動即可誘發，發作時ST段抬高2、急性心肌梗死:臨床表現: 先兆： 以新發生心絞痛，或原有心絞痛加重為最突出 癥狀: 1. 疼痛:程度重、時間長、休息或含化硝酸甘油無效2. 全身癥狀:發熱、心動過速3. 胃腸道癥狀:惡心、嘔吐、上腹脹痛4. 心律失常:最多見，尤其室性早搏；房室傳導阻滯5. 低血壓和休克:在疼痛期間未必是休克。休克約20%,主要為心肌廣泛壞死40%，心排血量急劇下降所致6. 心力衰竭:主要是急性左心衰竭。32%48%。嚴重者可發生肺水腫體征:心臟體征: 心界輕至中度增大、心率多增快，少數可減慢； 第一心音減弱；可出現第四心音奔馬律；心包摩擦音；收縮期雜音血 壓: 一般都降低，且可能不再恢復其 他: 可有與心律失常、休克或心力衰竭有關的其他體征。 心電圖表現: 有Q波心肌梗死者： 1. 病理性Q波2. ST段抬高, 呈弓背向上型 3. T波倒置; 無Q波心肌梗死者: 1.無病理性Q波 2.相應導聯ST段壓低0.1mV實驗室檢查: 一般化驗檢查：白細胞、血沉；血清心肌酶：含量增高，CK/CK-MB 肌酸激酶/同功酶 AST/GOT 天門冬酸氨基轉移酶LDH 乳酸脫氫酶 血清肌鈣蛋白I/T（TnI / TnT）：增高 CK-MB、TnI / TnT 血清心肌壞死標記物3、抗凝藥物：普通肝素；低分子肝素；華法令;Xa因子抑制劑；凝血酶直接抑制劑（DTI）4、抗血小板藥物的分類：根據其作用機制將其分為：（1）抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物，包括環氧酶抑制劑、磷酸二脂酶抑制劑、TXA2合成酶抑制劑，TP（TXA2/ PGH2）受體拮抗劑等；（2）阻礙ADP介導血小板活化的藥物；（3）血小板膜GPb/a受體拮抗劑；（4）凝血酶抑制劑；（5）其他。5、血栓素 A2 抑制劑1.乙酰水楊酸 (ASA)：抑制血小板的第二相聚集。抑制環氧酶，阻礙AA衍變為TXA2；抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶；抑制內源性ADP、5-HT等釋放。用法：阿斯匹林：50mg-300mg 6、磷酸二酯酶抑制劑1、雙嘧達黃（Dipyridamoll）潘生丁 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板內環核苷酸含量（CAMP），增強內源性PGI2而起作用；抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。高濃度時（50mg/ml）可抑制血小板釋放反應用法：25-100g Tid2、西洛他唑，抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板二相聚集，對一相聚集也有抑制作用；對血小板聚集塊有解離作用；使血管平滑肌細胞cAMP濃度上升，使血管擴張；增加末梢動脈的血流量 用法：50mg Bid7、ADP-受體拮抗劑（噻吩吡啶類藥） 1、主要通過與血小板的ADP受體（P2Y1 和P2Y12受體）特異性結合，抑制血小板膜ADP受體的表達、結合及其活性。2、能夠減弱其他激活劑（膠原和凝血酶等）通過血小板釋放ADP途徑引起的血小板聚集。3、抑制由切變應力引起的血小板聚集，對已形成的血小板血栓能夠產生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強而持久，通常停藥后仍持續7-10天。代表藥物：噻氯匹定；氯吡格雷：新型ADP 受體拮抗劑，其化學結構與TCPD十分相似，與其不同的是口服后起效快，副作用明顯低于前者，不需要查血象，現已成為TCPD的替代藥8、GP ba受體拮抗劑 阻斷血小板IIb/IIIa受體與纖維蛋白原等配體的特異性結合，有效的抑制各種血小板激活劑誘導的血小板聚集，防止血栓形成，從而達到抗血栓的目的。單克隆抗體：阿昔單抗 肽類：KGD環肽 依替非巴肽 非肽類衍生物：替羅非班9、抗缺血治療：-受體阻滯劑 硝酸酯類鈣 拮抗劑 血管轉換酶抑制劑 其他10、ACC/AHA抗缺血治療的建議：I類 靜息性胸痛正在發作的患者，床旁連續ECG監測，以發現缺血和心律失常（證據級別：C）舌下含服或噴用硝酸甘油后靜脈滴注，以迅速緩解缺血及相關癥狀（證據級別：C）有紫紺或呼吸困難的患者吸氧。維持動脈血氧飽和度大于90。缺氧時需持續吸氧。（證據級別：C）硝酸甘油不能即刻緩解癥狀或出現急性肺水腫時，靜脈注射嗎啡。（證據級別：C）如果有進行性胸痛并且沒有禁忌癥，先靜脈給首劑 -受體阻滯劑，然后改為口服。（證據級別：B）頻發心肌缺血并 -受體阻滯劑為禁忌時，在沒有嚴重左心功能受損或其他禁忌癥時，可以開始非二氫吡啶類拮抗劑治療（證據級別：B）ACEI用于左心收縮功能障礙或充血性心力衰竭使用硝酸甘油和 -受體阻滯劑治療后的高血壓患者，以及合并糖尿病的ACS患者。（證據級別：B）IIa類沒 有禁忌癥并且 -受體阻滯劑和硝酸甘油已經使用全量的復發性缺血患者，口服長效鈣拮抗劑。（證據級別：C） 所有ACS患者使用ACEI（證據級別：B） 藥物加強治療后仍頻發或持續缺血者，或冠脈造影之前或之后血流動力學不穩定者，使用IABP（證據級別：C）IIb類 非二氫吡啶類鈣拮抗劑的控釋制劑替代 -受體阻滯劑（證據級別：B）二氫吡啶類鈣拮抗劑短效制劑與 -受體阻滯劑合用（證據級別：B）III類 使用西地那非24小時內使用硝酸甘油或其他硝酸酯類藥物（證據級別：C）沒有 -受體阻滯劑時使用短效二氫吡啶類鈣拮抗劑（證據級別：A）11、腎上腺素能受體阻滯劑：定義：阻滯劑選擇性的結合腎上腺素能受體，競爭性、可逆性拮抗腎上腺素能刺激物對各器官的作用。 機制：阻滯劑有益于各種類型的冠心病患者。 一是通過降低心肌收縮力、心率和血壓，使心肌耗氧量減少；同時延長心臟舒張期而增加冠狀動脈及其側支的血供和灌注，從而減少和緩解日常活動或運動狀態的心肌缺血發作，提高生活質量。二是可縮小梗死范圍，減少致命性心律失常，降低包括心臟性猝死在內的急性期病死率和各種心血管事件發生率。 三是長期應用可改善患者的遠期預后，提高生存率，即有益于冠心病的二級預防。臨床應用：1.適應證：ST段抬高AMI急性期口服阻滯劑適用于無禁忌證的所有患者（I類推薦，證據水平A）50。靜脈應用阻滯劑適用于較緊急或嚴重的情況如急性前壁MI伴劇烈缺血性胸痛或顯著的高血壓，且其他處理未能緩解的患者（I類推薦，證據水平）5152。所有的患者急性期后仍應長期口服阻滯劑（I類推薦，證據水平A）；早期因禁忌未能使用者，出院前應進行再評估，以便應用阻滯劑進行二級預防（I類推薦，證據水平C）。 2應用方法：（1）口服：從小劑量開始，逐漸遞增，可達到下列劑量并維持應用：美托洛爾平片2550 mg每日2次，或緩釋片50100 mg每日1次；比索洛爾510 mg每日1次；阿替洛爾2550 mg每日2次；普萘洛爾1080 mg每日23次。（2）靜脈給藥：美托洛爾首劑2.5 mg緩慢靜注（510 min），如需要，30 min后可重復1次。其他靜脈制劑亦可應用，但經驗較少：艾司洛爾首劑0.25mg/kg緩慢靜注（510 min），必要時以0.0250.15 mgkg-1min-1維持；拉貝洛爾510 mg靜注（35 min），必要時以13 mg/min維持。靜脈給藥后均應口服阻滯劑維持。 3注意事項：2007年美國ACC/AHA主要根據COMMIT/CCS-2研究的結果，對此前頒布的ST段抬高的MI指南作了修改，首先強調了應用阻滯劑的禁忌證，具有禁忌證的患者不得靜脈應用阻滯劑。 阻滯劑的禁忌證：阻滯劑的禁忌證為：有HF臨床表現（如Killip級）、伴低心排出量狀態如末梢循環灌注不良、伴較高的心原性休克風險（包括年齡70歲、基礎收縮壓110 mmHg、心率110次/min等），以及二、三度房室傳導阻滯。對于伴嚴重的COPD或哮喘、基礎心率60次/min的患者，阻滯劑亦須慎用。 ST段抬高的MI應用阻滯劑對患者有益，也有風險，但顯然利大于弊。應用的基本原則是：既積極又慎重。積極指的是無禁忌證的患者均可應用；慎重所指一是主要應用口服制劑，只有少數急重患者伴難以控制的劇烈胸痛和高血壓才適用靜脈制劑；二是應用前必須評估是否有上述禁忌證，阻滯劑不得應用于有禁忌證的患者，應用靜脈制劑尤其須從嚴掌握適應證和禁忌證12、硝酸酯類藥物：在ACS的急性期，對無禁忌癥的進行性缺血患者，可立即舌下含服0.4mgNTG，之后可每隔5分鐘追加給藥，最多3次，同時評估靜脈應用硝酸甘油的必要性。在最初48小時內，對缺血持續存在、高血壓和肺水腫的患者可考慮使用靜脈滴注NTG，起始劑量為5-10mg/min（非吸附性輸液器），每3-5分鐘遞增劑量一次，5-20mg /min/次，劑量上限一般不超過200 mg /min。劑量的調整主要依據患者缺血癥狀/體征改善與否，以及是否達到血壓效應。若患者的缺血癥狀或體征減輕，無須為達到血壓效應而繼續增加劑量。倘若缺血癥狀或體征沒有減輕，則逐漸增加劑量直至出現血壓效應。既往血壓正常者，NTG遞增劑量時不應將收縮壓（SBP）降至110mmHg，基礎為高血壓者，平均動脈壓（MBP）的下降不應超過25。硝酸酯禁用于SBP90mmHg或發病后血壓較基線水平下降幅度超過30mmHg或以上者，而HR100bpm，以及右室梗死者亦不宜使用硝酸酯。連續靜脈滴注NTG24小時，即產生耐藥，因而，臨床若需連續用藥24小時以上，應采取小劑量間斷給藥方式，以達到血藥濃度的偏心分布。臨床上在應用硝酸酯之前，對男性患者還應仔細詢問是否服用治療勃起功能障礙的磷酸二酯酶抑制劑，如西地那非（sildenafil）、他達拉非（tadalafil）和伐地那非（vardenafil）等，因為兩者合用可導致難以糾正的、嚴重的和持續的低血壓反應，心肌梗死，甚至死亡。因此發病前24小時或48小時服用過此類藥物的ACS患者禁用硝酸酯。硝酸酯最常見的不良反應為頭痛，呈劑量依賴性和時間依賴性，降低初始劑量和隨著使用時間的延長，大部分頭痛可以消失，阿司匹林可以有效緩解硝酸酯引起的頭痛反應。頭痛的消失并不意味著抗心絞痛和抗心肌缺血效應的減弱或缺失。硝酸酯亦常引起低血壓，可伴隨出現頭暈，惡心，心悸等。在容量不足或下壁合并右室梗死時，由于心室低充盈狀態可刺激血管迷走反射（Bezold-Jarisch reflex），出現心動過緩，低血壓，甚至暈厥。舌下含服NTG可能導致口臭。長期大劑量使用硝酸酯可能引發罕見而嚴重的高鐵血紅蛋白血癥，系血紅蛋白被氧化為高鐵血紅蛋白所致，一旦出現應予靜脈注射亞甲藍（1-2mg/kg）糾正。禁忌癥; 1.急性下壁合并右室梗死是硝酸酯的禁忌癥，其降低右心室充盈壓，可使業已下降的心輸出量進一步惡化。2.硝酸酯禁用于梗阻型肥厚性心肌病伴左室流出道重度固定梗阻和重度主動脈瓣狹窄的患者。硝酸酯降低心臟前后負荷，當左室流出道存在嚴重的固定梗阻時，可出現致命性的低血壓。3.硝酸酯也應慎用于心包填塞或縮窄性心包炎和重度二尖瓣狹窄的患者，因其擴張容量血管床，減少回心血量，使已經下降的舒張期灌注壓進一步降低，導致心輸出量更加低下。4.由于可造成難以糾正的低血壓等嚴重情況，硝酸酯禁止與磷酸二酯酶抑制劑（西地那非等）合用。5.既往曾認為硝酸酯禁用于青光眼患者，但并無明確證據顯示其可增加眼內壓，因此青光眼并非禁忌。13、鈣拮抗劑：對心肌的作用; 負性肌力作用, 負性頻率和負性傳導作用, 心肌缺血時的保護作用; 對血管的作用; 對其他平滑肌的作用; 改善組織血流的作用注意事項: 對于硝酸酯和阻斷劑不能耐受或療效不佳時可選用鈣拮抗劑;可以在硝酸酯和阻斷劑基礎上加用鈣拮抗劑;具有降低心率作用的鈣拮抗劑（合心爽、異搏定）可用于阻斷劑禁忌者;短效二氫吡啶類藥物心痛定應避免使用;對有心功能不全如需應用鈣拮抗劑可選用氨氯地平;其他優先適應證包括左室肥厚、頸動脈或冠狀動脈粥樣硬化、妊娠婦女和黑人高血壓患者。;長效鈣拮抗劑不能治療心力衰竭，不能用于急性心梗患者14、血管緊張素轉換酶抑制劑：ACEI是通過競爭性地抑制血管緊張素轉換酶（ACE）而發揮作用的一類藥物。臨床應用：ACEI用于AMI患者的建議：類適應證：（1）AMI最初24h內的高危患者（心力衰竭、左室功能異常、無再灌注、大面積心肌梗死）（證據水平A）；（2）AMI超過24h的心力衰竭或無癥狀左室功能異常患者（證據水平A）；（3）AMI超過24h的糖尿病或其他高危患者（證據水平A）；（4）所有心肌梗死后患者帶藥出院并長期使用（證據水平A）；a類適應證 AMI最初24h內的所有患者（證據水平A）15、溶栓藥物及分類：非特異性纖溶酶原激活劑（鏈激酶和尿激酶）；特異性纖溶酶原激活劑(rt-PA，阿替普酶) 適應癥：首先，患者應明確診斷為STEIMI，并符合下列情況： (1)STEMI癥狀出現12h內，心電圖相鄰兩個胸前導聯ST段抬高0.2mV或肢體導聯ST段抬高0.1cm或新出現的或可能新出現的左束枝傳導阻滯的患者；（2）STEMI癥狀出現1224小時內，仍然有缺血癥狀以及心電圖仍然有ST 段抬高。非ST段抬高心肌梗死及不穩定心絞痛，溶栓治療不但無益，可能有害。年齡75歲的患者，建議首選PCI，如選擇溶栓治療，應慎重選擇劑量并密切注意出血并發癥。溶栓治療 絕對禁忌證（1）出血性卒中或原因不明的卒中；（2）6個月內的缺血性卒中（3）中樞神經系統創傷或腫瘤；（4）近期（3周內）的嚴重創傷、手術、頭部損傷；（5）近期（1個月）胃腸道出血；（6）主動脈夾層；（7）出血性疾病；（8）難以壓迫的穿刺（內臟活檢、腔室穿刺）溶栓治療 相對禁忌證（1）6個月內的短暫性腦缺血發作(TIA)；（2）口服抗凝藥物；（3）血壓控制不良收縮壓180mmHg（1mmHg0.133kPa）或者舒張壓110mmHg；（4）感染性心內膜炎；（5）活動性肝腎疾病；（6）心肺復蘇無效。三、高血壓1、定義：高血壓是一個由多種病因引起的處于不斷進展狀態的心血管綜合癥，可導致心臟和血管功能與結構的改變。診斷：血壓值；危險因素（年齡、性別、血脂、體重指數、吸煙、心血管病家族史）、早期高血壓標志（運動或壓力引起血壓反應增大、微量蛋白尿、糖耐量降低）、器官損傷(心、動脈、腎、眼等)2、高血壓的藥物治療主要解決三個方面問題：一是藥物療效，包括降壓、穩定血壓和保護靶器官；二是患者的依從性，包括使用方便，不良反應少，不影響患者的生活質量；三是經濟問題，要求降壓治療能為患者和社會接受。3、理想的降壓藥應當是：有效、長期、平穩地降壓，延緩或逆轉高血壓導致的靶器官損傷，全面降低心血管病的發病率和死亡率，改善患者生活質量，減輕患者和社會的負擔。4、藥物的治療目標：目標血壓：140/90 mmHg； 合并糖尿病或腎臟疾病患者：130/80 mmHg5、目前臨床一線用藥包括：受體阻斷劑、鈣拮抗劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素(Ang)受體阻斷劑、a1受體阻斷藥 6、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）：經基礎研究和多項大規模臨床研究已證明ACEI治療原發性高血壓和充血性心力衰竭療效顯著。短期治療：血管擴張(A,V)，心臟前后負荷降低長期治療：在降壓的同時還能 有效的逆轉高血壓患者已有的小動脈重構和左心室肥厚、心肌纖維化，改善動脈的順應性，對高血壓靶器官損傷有保護作用, 降低心血管事件（如心肌梗死、腦卒中等）的發生率及死亡率; 改善患者糖、脂質代謝，增加對胰島素的敏感性，提高患者生活質量 7、ACEI(及ARB）優點：1.降壓時不伴有反射性心率加快2.對心排出量無明顯影響(與鈣拮抗劑比) 3.能增加腎血流量，保護腎臟(多數藥無)； 4.改善胰島素抵抗(與利尿劑比)； 5.不引起電解質紊亂和脂質代謝改變(與利尿劑比)； 6.可阻止和逆轉心臟及血管構型重建，心血管總體事件的發生率及死亡率明顯降低。尤其長期治療后，其臨床轉歸的改善更為明顯(多數藥無) ； 7.長期用藥無耐受性、停藥反跳現象、首過效應（硝酸酯類、-R阻斷劑）。8、ACEI的缺點： 1. ACEI抑制緩激肽、P物質的降解，引起咳嗽、水腫等不良反應. 2.長期應用ACEI后Ang水平間歇性恢復或接近正常(激活Ang合成的非ACE途徑)9、AT1受體阻斷藥：洛沙坦對原發性高血壓患者的收縮壓和舒張壓均有降低作用，50mg時的谷峰比（T/P）為60%，100mg時為72%；可逆轉血管緊張素引起的心肌肥厚。與卡托普利相比，洛沙坦可使心衰患者的死亡率或住院的危險性下降32%，心源性猝死的危險性下降64%. 與阿替洛爾和氫氯噻嗪類比較，洛沙坦組致死性和非致死性腦卒中減少25%（P=0.001）;型糖尿病發生率減少25%（P=0.001）;左心肥厚消退比阿替洛爾更明顯;長期治療不良反應發生率及各種原因導致的治療中止率均顯著低于阿替洛爾組；洛沙坦與噻嗪類合用明顯降低心血管并發癥90%以上研究表明，洛沙坦降壓效果與阿替洛爾相似而心血管保護作用更好，且病人耐受性更好。 SCOPE(老年人識別功能和預后研究): AT1受體阻斷劑抗高血壓治療時還可降低和改善老年性癡呆的發生。如坎地沙坦（candesartan,8-16mg/日）長期服用可以改善老年高血壓病人的認知功能并降低心血管死亡率。纈沙坦對于致死性惡性高血壓有預防作用.最近大規模臨床研究證明，AT1受體阻斷藥對高血壓患者的心臟、血管和腎臟有直接保護作用，該作用非血壓依賴性（不引起降壓時即可產生）. 10、AT1受體阻斷劑與ACEI比較：具有選擇性強、作用時間長、平穩降壓、無咳嗽和水腫等不良反應的特點。11、AT1/AT2受體平衡拮抗劑：與AT1和AT2受體亞型均有較強的親和力，能同時競爭性阻斷Ang與兩種受體亞型的結合。有研究發現，一些AT1/AT2平衡拮抗劑與AT1受體專一拮抗劑相比具有親和力及降壓作用更強的特點。 12、中性內肽酶-血管緊張素轉換酶（NEP-ACE）雙重抑制劑：中性內肽酶(neutral endopeptidase,NEP)： NEP與ACE的活性基團結構相似功能：代謝：心房利尿鈉肽（ANP，心房肽）腎上腺髓質素（AM） 抑制該酶可增強ANP和AM的作用 ANP:可舒張血管(A,V)，促進心臟舒張，降低心臟前后負荷；抑制兒茶酚胺釋放和交感神經沖動的傳出，從而降低交感神經活性；利尿利鈉，抑制醛固酮、腎素和加壓素的釋放， 有利于高血壓和心力衰竭的治療AM:為舒血管物質（通過釋放NO,PG,CGRP,AC等）13、抑制血管緊張素轉換酶（ACE） Ang生成減少 緩激肽水平升高； 抑制NEP使ANP和AM水平增高。14、奧馬曲拉特點(與ACEI比較)：1.對多種高血壓動物模型有效： 2.減少血管重構、保護內皮功能、減緩2型糖尿病的腎功能衰竭進展(較ACEI更明顯).血管肽酶抑制藥通過其既增強利鈉多肽活性又抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的不同作用機制產生作用.具有強效、長效的降壓作用和口服生物利用度高的特點.不良反應與ACEI相似：咳嗽、高血鉀、血管神經性水腫、低血壓、頭暈等 15、腎素抑制劑：阻斷RAAS的啟動環節，降低Ang水平，產生類似于ACEI和AT1受體阻斷劑的降壓作用16、肽類腎素抑制劑（早期）：口服生物利用度較低,作用短暫 依那克林（enalkiren）、雷米克林（remikilin）、達替克林（ditekiren）、17、作用特點：一是作用發生迅速，持續時間短，一般用藥后5分鐘內出現作用，30分鐘內產生最大效應。二是收縮壓和舒張壓均可降低，降低幅度取決于劑量及不同的腎素抑制劑。三是降壓時不伴有反射性心率加快.即使低血壓也不會心率增快-所有RAAS拮抗藥均有的特點18、醛固酮受體拮抗劑：醛固酮：促進鈉再吸收和鉀的分泌(排鉀保鈉保水)，維持水電解質和內環境穩定；血管損傷的重要調節因子：直接作用于心臟和血管，參與平滑肌細胞增殖、內皮細胞功能異常、心肌纖維化、腎損傷和蛋白尿等醛固酮受體阻斷劑：排鈉排水降低血壓，對心臟血管損傷產生保護。19、螺內酯：非選擇性醛固酮受體阻斷劑可用于醛固酮增多癥引起的高血壓。能阻止、型膠原的生成，預防和逆轉心肌間質纖維化和血管壁重構。可同時影響其他甾體激素受體，如阻斷雄激素、孕激素受體，引起男性乳腺發育、陽痿、女性月經紊亂等。 20、依普利酮 ：對醛固酮受體有高度選擇性動物實驗：使載脂蛋白缺乏的小鼠收縮壓和舒張壓降低，血脂降低，脂質過氧化損傷減輕；臨床研究：可劑量依賴性降低患者血壓，100mg可使收縮壓和舒張壓下降50%-70%，持續24h。對血鉀、其他甾體激素無明顯影響(與螺內酯比較) -可單獨應用或與其他藥聯合用于高血壓治療 21、咪唑啉受體興奮劑：腦內存在的一類新的受體咪唑啉受體（imidazoline receptor） (I1、I2兩種)可樂寧(中樞降壓藥)：與激動腦內2受體和I1咪唑啉受體有關。莫索尼定（moxonidine）和利美尼定(Rimenidine) (新一代中樞降壓藥)機理：與I1咪唑啉受體結合后，通過與G蛋白偶聯，激活磷酯酰膽堿-磷脂酶C（PC-PLC）最終產生效應。22、內皮素抑制劑：人體內最強的縮血管物質。有ET1,ET2,ET3, ET，人的EC只產生ET1，通過內皮素受體ET,ETB, 產生生物效應。在心血管疾病中起重要的病理生理作用：在高血壓、充血性心衰、急梗、動脈粥樣硬化、腦血管痙攣、肺動脈高壓、心源性休克以及糖尿病、腎衰、哮喘等患者的血漿中ET1濃度顯著升高。23、內皮素轉化酶(ECE)抑制藥：選擇性ECE抑制劑：如磷酸阿米酮(CGS-35066)、CGS-35339 ; 2.ECE和中性內肽酶（NEP）雙重抑制劑：如CGS-34043 動物實驗階段24、ET受體阻斷劑: 1.肽類拮抗劑： 如BQ123、BQ788和FR139317等雖然有較強的活性，但口服吸收差，易降解 2.非肽類拮抗劑:口服吸收好，包括選擇性的ETA阻斷劑和非選擇性的ETA與ETB阻斷劑。 25、非選擇性的ETA與ETB阻斷劑：波生坦（Bosentan） 、恩拉生坦（enrasentan）、特措生坦（tezosentan）、SB209670；ETA受體阻斷藥： 達喏生坦（darusenfan,LU135252）、 噻嗒生坦（sitasentan，TBC-11251）、ABT627、BQ-123、阿曲生坦（atrasentan,A-127722）；ETB受體阻斷藥：BQ788等 波生坦: 輕、中度高血壓患者26、鈣通道阻滯劑：L型鈣通道阻滯劑:長效制劑，如氨氯地平（amlodipine）、貝尼地平（benidipine）、奧索地平（oxodipine）、馬尼地平（manidipine）、 脂溶性膜控型藥拉西地平（lacidipine）和樂卡地平（lercanidipine）、非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋片等。長效制劑優點： 作用時間長，血藥濃度波動小，血壓控制相對平穩，有較高的降壓效應，并且谷/峰比值呈非劑量依賴性，不改變血壓變化的晝夜規律；可避免短效制劑引起的反射性交感神經興奮，不良反應明顯減少；長期用藥的安全性明顯提高。適合于高血壓的長期治療（ALLHAT）。 T型鈣通道阻滯劑: 脈博地爾（mibefradil） 選擇性阻滯T型鈣通道對血管的選擇性高，可擴張冠脈和全身血管而降低血壓、緩解心絞痛；降壓時無負性肌力作用和反射性心動過速，并減慢心率。但該藥抑制肝臟細胞色素P450，影響其他藥代謝兼具L和T通道阻滯作用的藥物: 依福地平（efonidipine） 兼具對L和T型鈣通道雙重阻滯作用，有突出的腎臟保護作用；對心臟有明顯的負性頻率作用而無負性肌力作用；舒張血管作用明顯。 鈣通道阻滯劑的優點：1 對血脂、血糖、水電解質等代謝無明顯影響2 高鈉攝入不影響其降壓效果3 長期高血壓控制能力和服藥依從性較好（推薦為一線藥物） 對老年患者有較好的療效，尤其拉西地平，可作為老年高血壓患者的首選藥27、 鉀通道開放劑：克羅卡林(cromakalin)、吡那地爾(pinacidil)、尼可地爾(nicorandil）、米諾地爾（minoxidil）、二氮嗪（diazoxid）：作用于血管或心肌的ATP敏感性鉀通道(KATP),很強的血管擴張劑；主要用于輕、中度高血壓。對組織的選擇性不高，易出現一些心血管和心血管系統以外的副作用（2550患者水腫、反射性心動過速、心絞痛、嗜睡等）。 (與利尿劑或受體阻斷劑合用即可提高降壓療效又可減少副作用)28、抗哇巴因制劑內源性哇巴因（Endogenous Ouabain，EO）是一種內源性鈉泵抑制物（eudogenous sodium pump inhibition,ESPI）. EO基本作用： 在高血壓的發生發展中起重要作用：1.VSM細胞膜Na+-K+-ATP酶(鈉泵)活性被抑制Na+ Na+-Ca2+交換細胞內Ca2+血管收縮;2.神經細胞鈉泵N遞質釋放中樞及外周交感N3.腎臟鈉泵腎臟排鈉功能水鈉潴留（多種高血壓動物模型、高血壓患者(原發、繼發)血漿EO水平高于正常） 抗哇巴因制劑主要有抗EO抗體和哇巴因受體阻斷劑：1. 抗EO抗體: 地高辛抗體Fab片段（Digibind） 能與ESPI或EO結合。具有明顯的降壓作用。（ESPI與地高辛有交叉免疫性）29、腺苷受體激動劑腺苷受體兩種亞型：A1受體:與AC呈負性耦合cAMP心肌抑制 （主要分布在心肌）A2受體:與AC呈正性耦合cAMP血管擴張、血壓降低（主要分布在血管、內皮細胞、血小板、免疫細胞、CNS等）A1受體激動劑：PD117519;SC32796:對高、低腎素型高血壓大鼠均有效A2受體激動劑：一系列腺苷衍生物如2-環烷基腺苷，能有效降低SHR大鼠血壓，有的口服有效，并穩定血壓） 30、CGMP磷酸二酯酶抑制劑cGMP與血管收縮調節有關：ANP、EDRF/NO、硝酸甘油、硝普納的擴張血管作用與激活GC、升高cGMP有關。cGMP被cGMP磷酸二酯酶降解。復合物9：抑制磷酸二酯酶，升高cGMP。 靜注可降低SHR的血壓。31、5-HT受體拮抗劑：酮色林(ketanserin)阻斷血管及中樞的5-HT2A受體及輕度阻斷 1受體。降壓作用溫和，并降低血壓波動 性，尤其適用老年病人培蘭色林（pelanserin）作用機制類似酮色林，半衰期較長，無反射性心動過速。AHR-16303B：5-HT2A受體拮抗劑及電壓依賴性鈣通道拮抗劑，后者作用較前者強10倍以上。 32、前列環素合成促進劑：西氯他寧（cicletanine）:1.增加PGI2合成，直接松弛血管平滑肌；對血管壁脆化、組織水腫、缺血再灌注損傷有保護作用2.阻斷H1受體；3.輕度利尿；4.抑制血管平滑肌增殖；5.防止心律失常的發生等。 作用溫和，不良反應少。33、心房肽調節劑：心房肽（ANP）：利尿、利鈉、擴張血管及抑制腎素、醛固酮和加壓素的釋放心房肽調節劑：抑制ANP降解，使內源性ANP含量升高而降血壓。（ANP的降解：C-ANP 內肽酶）34、降低血壓波動性的藥物研究：臨床研究發現：在血壓水平基本相同的高血壓患者中，血壓波動性（blood pressure variability,BPV）高者，其靶器官損傷（target organ damage,TOD）發生率和嚴重性均較高。單純性BPV升高也可導致器官損傷，如心肌肥厚、血管重構、腎損傷等。酮舍林（ketanserin）、腺苷：降壓同時，降低BPV,減輕TOD(肼屈嗪與尼群的平同樣降壓，但升高BPV,因而加重TOD)為了能平穩地降壓，降低BPV，減少TOD，提倡臨床應用長效抗高血壓藥，藥物的降壓谷/峰比值要大于50%。 35、藥物的治療目標：目標血壓：140/90 mmHg；合并糖尿病或腎臟疾病患者：130/80 mmHg復習題：1.舉例說明各類降壓新藥的作用靶點，重點是RAAS拮抗劑和內皮素抑制劑。2.與其它降壓藥相比，ACEI及AT1阻斷劑的優點。四、心血管系統離子通道藥理學1、鈉通道特點：廣泛分布于可興奮細胞，至少5種亞型:在心房肌、心室肌和希浦系統中主要是rHI、hHI；內向INa產生快速去極化（APD的O相） 特點：激活、失活均很快（110 ms）-快通道；激活閾值低：弱去極化（70mv）時被激活 作用于鈉通道藥物：1.Na+通道阻斷劑：I類抗心律失常藥(Ia,Ib,Ic類)、河豚毒素、抗癲癇藥，作用于開放狀態，有頻率依賴性:心率快時阻斷作用強2.Na+通道失活劑：局麻藥（有頻率依賴性）對興奮的N作用強于靜息狀態N 3.Na+通道激活劑：烏頭堿、箭蛙毒素等(誘導心律失常）2、鈣通道特點：分布更廣. 特點： 1.激活慢（2030 ms）,失活更慢（100300 ms） -慢通道2.對離子選擇性低（Ca2+、Mg2+、Na+）作用于鈣通道藥物：鈣激動劑：促進鈣內流及鈣釋放的藥物鈣拮抗劑：阻滯Ca2+通道：第一代：二氫吡啶類；地爾硫卓類；維拉帕米類 第二代：二氫吡啶類；第三代：二氫吡啶類(amolodipine,praidipine等)3、二氫吡啶類：擴張血管強(小A擴張，BP)，抑制心臟弱 2.維拉帕米類： 抑制心臟強（自律性、傳導性、收縮力）擴張血管弱3.地爾硫卓類：介于二者之間 1.地爾硫卓類、維拉帕米類：與L型通道細胞內側膜孔蛋白結合阻斷開放狀態通道（有頻率依賴性或使用依賴性）2.二氫吡啶類：作用于L型通道細胞外側阻斷關閉狀態通道（有電壓依賴性）4、鈣拮抗劑作用：1.抑制心臟：負性肌力、負性頻率、負性傳導2.松弛平滑肌:血管(冠狀A、腦A、外周小動脈擴張)氣管、胃腸、子宮、輸尿管等3.抑制AS形成4.抑制血小板活化、保護紅細胞膜5.增加腎臟血流量、排鈉利尿5、鈣拮抗劑用途：1.心絞痛（變異性：硝；勞累型：地、維）2.心律失常（室上性）3.高血壓4.腦血管病5.外周血管病6.其它：哮喘、偏頭痛等6、電壓依賴性鉀通道：延遲整流鉀通道（Kv）:延遲外向鉀電流Ik(電流名稱) 分布：廣泛，尤其心肌（竇、結、浦、房、室肌） 功能：啟動快速復極末期（不參與） 特點：激活時為電壓依賴性和時間依賴性(-50mv) 抑制Kv ：延遲復極化的啟動，使APD及平臺期延長 生理性調節劑：兒茶酚胺（促進開放）分類： 快激活延遲整流鉀通道 KVR(Ikr)：激活快，有失活過程;受胞外K+濃度影響(C外K+低則Ikr幅度小）小 類抗心律失常藥 慢激活延遲整流鉀通道KVS (Iks )： 激活及失活均慢（無失活過程）；受PKC、PKA調節 超快激活延遲整流鉀通道KVUR(Ikur)：激活更快；主要存在心房（心房復極）與心房心律失常密切相關7、瞬間外向鉀通道（A型通道，KA）IA或Ito 功能：產生早期快速復極（主要復極化電流) 特點：電壓依賴性快速激活和滅活 分型：Ito Ito1：非鈣依賴性 Ito2：鈣依賴(C內Ca2+超負荷時被激活,APD縮短， 間接縮短鈣內流時間) 抑制IA劑：4-氨基吡啶(4-AP)，Ba2+，咖啡因8、內向整流鉀通道（KIR）-IKI分布：廣泛功能：參與終末快速復極（參與靜息膜電位形成)特點：主要電壓依賴性（也受時間影響); 有內向整流特點 膜電位負于靜息電位時：K+內流 膜部分復極化時：K+外流 膜去極化時：該通道關閉 抑制KIR劑：Ba2+9、K2P通道的生理意義：在許多細胞靜息電位的維持中起主要作用，其產生的滲漏性電流通過使膜電位超極化從而抑制細胞興奮性。K2P通道將會成為未來開發麻醉藥和神經保護劑的新靶點。10、鉀通道阻斷劑：自然界中存在的K+-B 蛇毒(dendrotoxin) 抑制KA瞬間外向 蝎毒(charybdotoxin) 抑制BKCa高電導鈣激活 蜂毒多肽(apamin) 抑制SKCa 用作研究鉀通道的生物探針(二)人工合成的的K+-B 4-AP(4-氨基吡啶) 抑制KA 作為研究工具 TEA(四乙胺) 抑制KATP,KV延遲整流 另外：Ba,Cs等無機離子（對通道亞型選擇性低）11、用于臨床的K+通道阻斷劑：兩大類: 1.磺酰脲類口服降糖藥(優降糖,D860)治療量:胰島細胞KATP Ca2+內流胰島素釋放 高劑量：心肌、血管平滑肌KATP 心血管效應選擇性心臟鉀通道阻斷劑類抗心律失常藥：單純型（阻斷KVR,快激活延遲整流鉀通道)選擇性阻斷KVS藥(KVS:慢激活延遲整流鉀通道)；復合型類抗心律失常藥: 1）單純型(純)類抗心律失常藥:KVR(IKR)高度選擇性（快激活延遲整流鉀通道)，多非利特,伊布利特,D-索他洛爾,利索利特,司美利特等兩大缺點：逆向使用依賴性； 致心律失常作用:APD過度長Q-T綜合癥(尖端扭轉性室速,Tdp)2）選擇性阻斷KVS藥：L-768673,chromanol-293B,HMR-1556（ KVS,IKS:慢激活延遲整流鉀通道）3）復合型類抗心律失常藥(多通道阻滯劑)：影響多種離子通道（K+通道、 Na+、 Ca2+通道)阿奇利特、氮巴利特、AWD23-111： IKR,IKS雙重阻斷（抗心律失常作用強、無逆向使用依賴性、致心律失常的潛在危險小）胺碘酮,氨米達隆,決奈達隆:IKr,Iks,IA,IKI, IK(ACh),INa,ICa-L、受體阻斷（兼有、類的類藥）（對室顫和室速更有效，致心律失常更少）12、鉀離子通道開放劑：基本作用：新型平滑肌松弛劑：擴張血管,降壓，擴張支氣管，保護缺血心肌和腦細胞 代表藥：尼可地爾， 吡那地爾 均作用于KATP, K+外流， 克羅卡林1. 尼可地爾Nicorandil：松弛血管平滑肌 硝基：激活鳥苷酸活化酶細胞內cGMP血管擴張 吡啶：直接激活KATP 血管擴張 2. 吡那地爾Pinacidil：KATP開放血管：冠、腎、全身血管擴張降壓、冠脈、腎血量 心臟：(弱)APD,ERP,故大劑量易致心律失常3.克羅卡林 Cromakalim ： 血管擴張（增加心臟、腎臟血流量） KATP開放 氣管、子宮平滑肌松弛 心臟：較弱:APD,心力4.其他：尼魯地平(niludipine)（左旋體）為K+-ch開放劑 （右旋體）為K+-ch阻斷劑 長壓定（minoxidil): KATP開放:擴張血管、BP二氮嗪（diazoxide): KATP開