抗腫瘤藥-金屬鉑配合物,中國科學院,1,20世紀60年代，Rosenberg等人在研究直流電場對大腸桿菌生長的影響時發現鉑電極的電解產物可以抑制大腸桿菌的細胞分裂。 繼續研究發現在其中起作用的就是順鉑，活體實驗更證實順鉑有抗腫瘤活性,至此開辟了鉑配合物以及其他金屬配合物抗腫瘤研究的新領域。,發現史,目前,鉑類抗癌藥物已成為癌癥化療中不可缺少的藥物.1995年世界衛生組織對世界上近100種抗癌藥物進行了評價,順鉑的療效、市場等綜合評價位居第2位.,Barnett Rosenberg （1926-2009）,2,鉑類抗癌藥物發展進程,目前已上市的鉑配合物抗腫瘤藥大致經歷了3代.,3,第一代鉑類抗癌藥順鉑 (Cisplatin, DCCP),最早用于臨床的鉑配合物是順鉑。 化學名：順式-二氯二氨合鉑,性質：棕黃色粉末、微溶于水，水溶液中不穩定。 用法：靜脈注射、動脈注射、胸腹腔注射。 適應癥：卵巢癌、睪丸癌、鼻咽癌、膀胱癌、肺癌、頭頸部癌、淋巴肉瘤等。是腫瘤臨床治療所使用的三種最主要藥物之一。 不良反應：主要為消化道反應、腎毒性、骨髓抑制及神經毒等其它反應。,4,抗癌作用機理,第一代鉑類抗癌藥順鉑 (Cisplatin, DCCP),順鉑屬細胞周期非特異性藥物，依靠影響DNA結構和功能，殺傷腫瘤細胞，類似于烷化劑的作用。,5,第二代鉑類抗癌藥卡鉑 (Carboplatin, CBP),化學名：順-1, 1-環丁烷二羧酸二氨合鉑,性質：白色粉末、溶于水，化學性質穩定。 用法：靜脈注射、胸腹腔注射。 適應癥：主要用于小細胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、頭頸部鱗癌等。可替代順鉑用于某些腫瘤的治療。 不良反應：主要為骨髓抑制，另有神經毒性、耳毒性、脫發及頭暈等不良反應，毒副作用小于順鉑。,6,抗癌作用機理 與順鉑相同,同屬細胞周期非特異性藥物。主要通過引起DNA鏈間及鏈內交聯，破壞DNA分子結構與功能而產生細胞毒作用。 由于作用機理相同，卡鉑與順鉑具有交叉耐藥性(交叉度達90% )。,第二代鉑類抗癌藥卡鉑 (Carboplatin, CBP),7,第二代鉑類抗癌藥卡鉑 (Carboplatin, CBP),卡鉑的特點有： 化學穩定性好，水中溶解度是順鉑的16倍; 毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制； 作用機制與順鉑相同，可以替代順鉑用于一些癌癥的治療; 與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯合使用。 從上面的特點可以看出：卡鉑毒副作用小，療效卻與順鉑差不多。,8,2019/10/26,9,第三代鉑類抗癌藥 奧沙利鉑 (Oxaliplatin，L-OHP),化學名：草酸合（反式-(-)-1,2-環己二胺）鉑,為了克服順鉑和卡鉑的交叉耐藥性，提高其藥效，降低其毒副作用，因此研制了第3代鉑抗癌藥物。,性質：呈白色或類白色凍干疏松塊狀物、溶于水，化學性質十分穩定。 用法：靜脈注射。 適應癥：常用于轉移性結直腸癌治療，或輔助治療原發性腫瘤完全切除后三期結腸癌。 不良反應：胃腸道反應、神經系統反應、血液性毒性，幾乎無腎毒性。,10,抗癌作用機理 機理仍不明確，作用靶點仍為DNA，通過破壞DNA的結構和功能，產生細胞毒作用。 雖作用機制與順鉑類似，但由于反式環己二胺配體較強的空間位阻作用，表現出更強的DNA合成抑制作用，與順鉑無交叉耐藥性。,第三代鉑類抗癌藥 奧沙利鉑 (Oxaliplatin，L-OHP),奧沙利鉑的優點： 與順鉑和卡鉑相比，具有毒副作用低、口服吸收活性較好、無交叉耐藥性、抗腫瘤活性譜廣等優點。,11,水溶性、化學穩定性逐漸增強 毒副作用、交叉耐藥性逐步改善,三代鉑類抗癌藥物比較,12,鉑類抗癌藥物構效關系,近年來對鉑配合物的研究已經不再拘泥于上訴經典的構效關系。陽離子型、反式構型、多核鉑配合物被研究用于抗腫瘤治療。,13,尋求高效、低毒的抗癌藥物是未來藥物發展的整體趨勢。 順鉑等金屬抗癌藥物毒副作用大的重要原因是由于其對腫瘤組織的選擇性不高。提高藥物選擇性的一種方式是使藥物僅在腫瘤組織或腫瘤細胞中表現出藥物活性。這是未來金屬抗癌藥物發展的一個重要方向。 光活化化療藥物就是基于這一策略的新型藥物體系。,展望-光活化化療,前藥 （光活化化療藥物）,化療藥物,hv,可以通過控制光照區域，實現對腫瘤組織的選擇性