四子王旗人民醫院外科三基三嚴培訓 支氣管哮喘 （Bronchial Asthma）,1.掌握本病的定義、臨床表現、診斷及鑒別診斷、并發癥。 2.掌握本病急性發作期、慢性持續期及緩解期的防治方法。 3.熟悉本病的病因及發病機制。,講授目的和要求,概述 病因和發病機制 病理 臨床表現 實驗室和其他檢查 診斷標準 鑒別診斷 治療,講授主要內容,概 述,由于哮喘和醫生的束手無策而死于維也納,1770-1827,支氣管哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、嗜中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導致氣道高反應性的增加，并引起反復發作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發作、加劇，通常出現廣泛多變的可逆性氣流受限，多數患者可自行緩解或經治療緩解. Global initiative for asthma GINA,定 義,流行病學,流行病學： 世界各地的哮喘患病率在0.1132% 。 哮喘患病率各國均有上升趨勢，發達國家哮喘患者患病率明顯高于發展中國家 。 我國則僅為1% 3% 。,認識過程,認識過程： 最早認識：癥狀-痙攣學說。 變態反應，但不能解釋全部；內源性和外源性。 氣道高反應性（AHR）。 慢性氣道炎癥、細胞網絡學說、基因學說。,哮喘的本質,Inflammation 多種細胞和細胞組份參與的慢性氣道炎癥 吸入糖皮質激素為主的抗炎治療,Infection 特異性炎癥： 紅，腫，痛，熱 中性粒細胞浸潤為主 抗生素為主的抗感染治療,一、病因 宿主因素：指易感者個體或保護機體并防止哮喘發展的因素。 包括：遺傳易感性、個體特應性、氣道高反應性、性別。,病因和發病機制,環境因素：指影響易感個體，加速哮喘惡化或導致持續出現哮喘癥狀的因素。包括：變應原、職業性致敏物質、煙草、空氣污染、呼吸道感染、飲食、社會經濟狀況和家系大小。 吸入物塵螨、花粉、真菌、動物毛屑、二氧化硫等； 感染如病毒、細菌、寄生蟲等； 食物如魚、蝦蟹、蛋、牛奶； 藥物心得安、阿斯匹林； 氣候變化、運動。,二、發病機制 發病機制不完全清楚 免疫機制學說 氣道炎癥學說 氣道高反應學說 神經機制學說,IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,IFN-,PGD2,histamine,IL-1,PAF,chemokines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,MPO,O species,BIP,IL-8,LTB-4,LTC-4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I, II, V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,LTC-4,MCP-3,IL-4,IL-6,IL-10,LTD-4,O2,PDGF-B,ECP,IL-5,IL-8,HB-EGF,TGF,GM-CSF,TXB-2,RANTES,TNF-,IL-3,IL-1,EDP,MBP,15-HETE,IL-2,PAF,0 species,IFN-,IL-13,MIP-1,CR-3,EDN,ICAM-1,MCP-2,MCP-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,iNOS,PAF,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1,TNF-,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-,RANTES,IL-3,GM-CSF,0 species,IL-8,protease,MCP-1,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2,PGE2,IGF-I,CGRP,FGF,IL-16,IL-8,CPLA2,adhesion molecules,GRO-,NO,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1,TNF-,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13 HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,IL-10,MIP-1,ICAM-1,RANTES,cytokines,eotaxin,GM-CSF,IL-8,MCP-1,PGE2,MCP-2,MCP-3,MCP-3,MIP-1,NO,IL-1,TNF-,eotaxin,PGE2,IFN-,RANTES,IL-3,0 species,IL-2,TXA2,IL-8,cytokines,IL-6,IL-10,IL-12,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,IFN-,B細胞,樹突狀細胞,肥大細胞,嗜酸性細胞,神經細胞,神經激肽,肌成纖維細胞,嗜堿性細胞,嗜中性細胞,內皮細胞,成纖維細胞,平滑肌細胞,巨噬細胞,上皮細胞,ICS+LABA 介質釋放調節,單核細胞,許多的細胞及組分在哮喘疾病中起作用,淋巴細胞是主要的調控細胞 嗜酸粒細胞是主要的效應細胞 Th1/Th2細胞因子失衡,哮喘發病機制,危險因素 (哮喘的發生),氣道高反應性,危險因素 (哮喘的發作),癥狀,氣道阻塞,宿主因素 使個體易于或免于發生哮喘的因素,環境因素 使易感的個體發生哮喘，或誘發癥狀，或使癥狀加重/持續,速發性哮喘反應(immediate asthmatic reaction，IAR ) 1530分鐘達到高峰，2小時后逐漸恢復正常。 遲發性哮喘反應( lateasthmatic reaction, LAT) 數10小時后方始發作哮喘，持續時間長，可達數天。,哮喘病理生理學,支氣管高反應性 平滑肌增生/ 體積增大 炎癥介質釋放增多,炎癥細胞數增加 黏膜水腫 支氣管高反應 氣道分泌物增加 上皮損傷,細胞增生 （平滑肌細胞、黏液腺） 基質蛋白沉積增加 基膜增厚 血管新生,平滑肌 功能障礙,氣道 炎癥,氣道重塑,早期肉眼可無異常。 隨后支氣管壁增厚、黏膜充血腫脹，黏液栓塞 。鏡下可見氣道上皮下有肥大細胞、肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞與中性粒細胞浸潤，氣道粘膜下組織水腫，微血管通透性增加，支氣管平滑肌痙攣，杯狀細胞增殖。 長期反復發作，支氣管平滑肌肌層肥厚，氣道上皮細胞下纖維化等，致氣道重構和周圍肺組織對氣道的支持作用消失。,病 理,上皮損傷,炎癥細胞浸潤,血管擴張,黏液腺肥大,水腫,黏液,基膜增厚,NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991.,氣道平滑肌,哮喘時的氣道形態學改變,病 理,管腔,上皮,上皮下膠原沉積,Holloway et al. Asthma and Rhinitis.1995.,輕度哮喘時的上皮下膠原沉積,病 理,成肌纖維細胞,平滑肌,Gizycki et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;16:664-673.,病 理,Holloway et al. Asthma and Rhinitis. 1995.,管腔,上皮下膠原,平滑肌,哮喘時的平滑肌肥大,病 理,上皮受損,P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998,基底膜增厚,平滑肌增生,哮喘的氣道重塑：不完全可逆的改變,癥狀,肺功能受損,氣道高反應性氣道阻塞,氣道炎癥 （黏液分泌 水腫 血漿滲出）,引起慢性氣道炎癥的危險因素,哮喘的發病金字塔,一、癥狀 反復發作性喘息、呼氣性呼吸困難、胸悶或咳嗽。 常在夜間和(或)清晨發作、加劇。 可自行或經治療緩解，緩解后如同常人。 部分患者僅僅有咳嗽而沒有氣喘，這部分哮喘稱為咳嗽變應性哮喘。,臨床表現,二、體檢 廣泛哮鳴音，呼氣音延長，輕度或非常嚴重時可不出現。寂靜肺 （silent lung） 呼吸肌疲勞表現為反常呼吸。 奇脈： 重癥哮喘：呼吸窘迫、話語不連貫、心率增快、奇脈、呼吸乏力、紫紺、意識變化等。,(一)、血液檢查: 嗜酸性粒細胞增多 (二)、痰液檢查 嗜酸性粒細胞增多及退化形成的尖棱結晶（Charcort-Leyden結晶體），黏液栓（Curschmann螺旋體）和透明的哮喘珠（Laennec珠）,實驗室和其他檢查,( (三)、呼吸功能檢查 1. 通氣功能: FEV1 、 FEV1/FVC、PEF、最大呼氣中期流速均減少，殘氣量和功能殘氣量增加。緩解期可恢復正常。 2. 氣道激發試驗： 吸入激發劑（乙酰甲膽堿、組織胺和冷空氣）誘發支氣管痙攣，通氣功能下降，在設定的激發劑量范圍內如：FEV1下降20%，診斷陽性。 3. 支氣管舒張試驗： 吸入支氣管擴張后，如FEV1用藥后比用藥前：FEV112%，且其絕對值增加200ml。 4. PEF變異率： 晝夜變異率20%。,實驗室和其他檢查,(四)、動脈血氣分析 1. 初期正常 2. 低氧血癥和低二氧化碳血癥，可出現呼吸性堿中毒 3. 低氧血癥和高二氧化碳血癥，可出現呼吸性酸中毒,實驗室和其他檢查,(五)、胸部X線檢查 1. 局限性肺氣腫； 2. 如合并感染時，可出現炎性侵潤； 3. 氣胸、縱隔氣腫、肺不張。 (六)、特異性變應原的檢測 1. 體內檢測：特異性IgE 2. 體外檢測： 皮膚變應原測試、吸入變應原測試,實驗室和其他檢查,1.反復發作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理化學剌激、病毒感染、運動等有關。 2.可聞哮鳴音。 3.上述癥狀可經治療或自行緩解。 4.癥狀不典型者(如無明顯喘息和體征)至少應有下列三項中的一項陽性（1）支氣管激發試驗或運動試驗陽性；（2）支氣管舒張試驗陽性；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內變異率或晝夜波動率20 5.除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽。 符合14條或4、5條者，可診斷。,診斷標準,(一)分期 急性發作期（exacerbation） 慢性持續期（persistent） 臨床緩解期: 緩解期系指經過治療或未經治療癥狀、體征消失，肺功能恢復到急性發作前水平，并維持3個月以上。,(二)病情嚴重程度分級 主要用于治療前或初始治療時嚴重程度的判斷：包括新發生的哮喘患者和既往已診斷為哮喘而長時間未應用藥物治療。,表1 正規治療前哮喘嚴重度分級,治療前的臨床表現,癥狀,夜間癥狀,PEF,STEP 4 重度持續,STEP 3 中度持續,STEP 2 輕度持續,STEP 1 間歇發作,連續有癥狀 限制日常活動,每天又有癥狀 每天需用2-激動劑 發作時影響活動,1 次/周但 1次/天,1 次/周,頻繁,1 次/周,2 次/月,2 次/月,30%,60% - 30%,80% 預計值 變異率 20-30%,80% 預計值 變異率 20%,全球哮喘防治創議(GINA 2003年),2、控制水平分級：,表3 哮喘急性發作時病情嚴重程度的分級,氣胸、縱膈氣腫、肺不張、慢支、肺氣腫、 支氣管擴張、間質性肺炎、肺纖維化和肺源性心 臟病。,并發癥,一、左心衰引起呼吸困難(心源性哮喘): 有高血壓、冠心病、風濕性心臟病等病史 陣發性咳嗽伴粉紅色泡沫痰 兩肺底可聞及細小水泡音，心界擴大，奔馬律 X線胸片提示心臟擴大 二、喘息性慢性支氣管炎 支氣管哮喘和慢性支氣管炎合并，多見于老人。,鑒別診斷,三、支氣管肺癌 多為吸氣性呼吸困難，進行性加重 伴有咳嗽和血痰，痰中可找到癌細胞 X線胸片和CT可以發現病灶 四、變態反應性肺浸潤 癥狀較輕 常合并有發熱 X線胸片可發現侵潤性病灶，可自行消失 肺組織活檢有助于鑒別,鑒別診斷,治 療,(一)治療目標 1有效控制急性發作癥狀并維持最輕的癥狀，甚至無任何癥狀。 2防止哮喘的加重。 3盡可能使肺功能維持在接近正常水平。 4保持正常活動（包括運動）的能力。 5避免哮喘藥物的不良反應。 6防止發生不可逆的氣流受限。 7防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率。,(二)哮喘控制的標準 1最少（最好沒有）慢性癥狀，包括夜間癥狀。 2哮喘發作次數減至最少。 3無需因哮喘而急診。 4最少（或最好不）按需使用2受體激動劑。 5沒有活動(包括運動)限制。 6PEF晝夜變異率20。 7PEF正常或接近正常。 8最少或沒有藥物不良反應。,一、脫離變應原 二、藥物治療,包括： 緩解性藥物：舒張支氣管，包括2受體激動劑、抗膽堿藥物、茶堿類藥物等。 控制性藥物：治療氣道炎癥，抗炎藥，包括：糖皮質激素、白三烯調節劑、色甘酸鈉、酮替芬等。,治 療,(一)糖皮質激素 糖皮質激素是最有效的抗變態反應炎癥的藥物。 給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應用等。,治 療,1.吸入給藥： 局部抗炎作用強 藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較少 全身性不良反應較少,治 療,表4 常用吸入型糖皮質激素劑量高低與互換關系,2.口服給藥： 急性發作病情較重的哮喘或重度持續（四級）哮喘吸入大劑量激素治療無效的患者 一般使用半衰期較短的糖皮質激素，如潑尼松、潑尼松龍或甲強龍等。,治 療,3.靜脈用藥： 嚴重急性哮喘發作時，應經靜脈及時給予大劑量琥珀酸氫化可的松（4001500mgd）或甲基潑尼松龍（80500mgd）。 無糖皮質激素依賴傾向者，可在短期（35天）內停藥： 有激素依賴傾向者應延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量。,治 療,(二) 2受體激動劑,作用于呼吸道2受體，激活腺苷環化酶，細胞內環磷酸腺苷（cAMP）增加，游離鈣減少，平滑肌松弛，支氣管舒張。 近年來推薦聯合吸入糖皮質激素和長效2受體激動劑治療哮喘。 長期應用可造成治療效果下降。,治 療,茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用，并具有強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用。低濃度茶堿具有抗炎和免疫調節作用。 1、口服給藥：包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿。用于輕中度哮喘發作和維持治療。一般劑量為每日6l0mgkg。 2、靜脈給藥：氨茶堿加入葡萄糖溶液中，緩慢靜脈注射或靜脈滴注，適用于哮喘急性發作且近24h內未用過茶堿類藥物的病人。負荷劑量為46mgkg，維持劑量為0.60.8mgkg.h。 多索茶堿的作用與氨茶堿相同，但不良反應較輕。,(三)茶堿,治 療,(四)抗膽堿能藥物,吸入抗膽堿能藥物，可阻斷節后迷走神經傳出支，通過降低迷走神經張力而舒張支氣管。分為速效如溴化異丙托品等和長效噻托溴胺。,治 療,白三烯調節劑包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5一脂氧化酶抑制劑，是一類新的治療哮喘藥物。目前在國內應用的主要是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑。 在哮喘治療中的地位： 可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化。 作用不如吸入型糖皮質激素，也不能取代糖皮質激素。 本品可減少中一重度哮喘患者吸入糖皮質激素的劑量，并可提高吸入糖皮質激素治療的臨床療效。,(五)白三烯調節劑,治 療,1色甘酸鈉 2抗組胺藥物 3. 變應原特異性免疫療法（SIT）：特異性和非特異性。 4. 中藥：可辨證施治，并酌情使用某些確有療效的中（成）藥。,(六)其他治療哮喘藥物,目的盡快緩解氣道阻塞，糾正低氧血癥，恢復肺功能，預防進一步惡化或再次發作