第四章 藥物對免疫系統的毒性作用,一、免疫反應生物學 (biology of the immune response),免疫 免疫系統是機體執行免疫應答及免疫功能的一個重要系統。,基本功能： 1）免疫防御功能； 2）免疫監視功能； 3）免疫耐受； 4）免疫調節功能 組成：如圖所示,免疫系統,免疫器官,免疫組織,免疫細胞,免疫分子,中樞,外周,粘膜相關 淋巴組織,T淋巴細胞,自然殺傷細胞,單核吞噬細胞,細胞因子,抗體,補體,B淋巴細胞,骨髓,胸腺,脾,淋巴結,（一）免疫器官 中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類） 胸腺：T細胞發育成熟 外周免疫器官：淋巴結、脾,（二）免疫細胞 分類： 固有免疫的組成細胞：吞噬細胞、NK細胞、樹突狀細胞、NKT細胞 適應性免疫應答細胞：T細胞、B細胞,T細胞 胸腺依賴性淋巴細胞 表面標志 T細胞抗原受體（TCR）； 簇分化抗原（CD）；,T細胞亞群 輔助性T細胞（TH）： CD4 /CD8 細胞毒性T細胞（TC）： CD4 /CD8 調節性T細胞 初始T細胞 效應T細胞 記憶性T細胞,B細胞 骨髓依賴性淋巴細胞 功能：產生抗體、主導體液免疫,（三）細胞因子（cytokines） 概念： 是一大類能在細胞間傳遞信息、具有免疫調節和效應功能的蛋白質或小分子多肽。 主要有： 白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等,免疫應答 概念 抗原物質進入機體，激發免疫系統發生一系列反應以排除抗原的過程。即免疫細胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產生免疫效應的過程。,類型 固有免疫 （先天性免疫） 體液免疫 （humoral immunity） 適應性免疫 （特異性免疫） 細胞免疫 （cell-mediated immunity）,適應性免疫應答的基本特征 1）特異性：針對某種抗原產生的抗體或效應細胞，發生的免疫應答。 2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統可長期保留對該抗原的“記憶性”，發生再次免疫應答。 3）識別“自己”和“非己”：個體發育過中產生。,體液免疫 B細胞活化產生特異性抗體發揮免疫效應 細胞免疫 特異性T細胞活化發揮免疫效應,二、藥源性免疫介導疾病 （drug-induced immune-mediated disease）,1.實質 藥物對免疫系統的毒性作用 2.三種情況 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反應（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）,穩態,免疫抑制,免疫增強,可以導致對疾病的易感性增強,可以導致免疫介導的疾病 （超敏反應、自身免疫）,無作用,圖4-1 免疫調節的可能結果,（一）免疫抑制 1.概念 藥物對免疫系統的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下 2.毒性表現 感染性疾病發生增加；腫瘤發生,3.免疫抑制的治療藥物 免疫抑制劑 環磷酰胺（CYP） 糖皮質激素 硫唑嘌呤（AZA） 環孢素A（CsA） 雷帕霉素（RAP） 其他治療藥物 齊多夫定（zidovudine） 大麻素類（cannabinoids）,環磷酰胺（CYP） 臨床應用： 減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預處理。 與DNA烷化作用而阻斷細胞復制 免疫毒理學研究應用： 免疫抑制實驗的陽性對照藥 抑制體液免疫和細胞介導的免疫應答,糖皮質激素 淋巴細胞減少 抑制T細胞功能 硫唑嘌呤 應用于同種異體移植排斥反應 抑制嘌呤生物合成,環孢素A 骨髓毒性少見，但肝腎毒性大 選擇性地抑制T細胞活化 臨床應用：防治器官移植抗排斥反應；自身免疫性疾病,齊多夫定 AIDS治療藥 骨髓毒性大 體液免疫和細胞介導免疫作用 大麻素類 臨床應用：青光眼；癌癥患者化療時止吐 體液免疫和細胞介導免疫作用,4.免疫抑制的毒物 工業污染毒物（TCDD、多氯聯苯、苯并（a)芘等） 農藥（有機磷等） 金屬（鉛、砷、汞、鎘等）,免疫介導疾病： 超敏反應 自身免疫 藥物導致免疫介導疾病的過程： 圖4-1,圖4-1 化學物（藥物）導致超敏反應或自身免疫的示意圖,（二）超敏反應 分型：、型（圖4-2） 共性：都需要預先接觸抗原，以激發初次反應 各型特點：見表41,圖4-2 超敏反應分型示意圖,I型變態反應是IgE介導的變態反應。其發生是當某些過敏體質的機體，初次接觸過敏原后，可產生IgE抗體，抗體結合于肥大細胞或嗜堿性細胞表面，而使機體產生致敏狀態。當致敏的機體再次接觸過敏原時，過敏原即與細胞表面的IgE結合,使細胞脫顆粒，并釋放多種活性物質(或稱化學介質),引起毛細血管擴張、通透性增加、腺體分泌增多及平滑肌收縮為特點的病理變化。如果這種作用發生在支氣管則產生支氣管哮喘，作用于皮膚可出現紅腫、蕁麻疹等作用于胃腸道則出現嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。 引起I型變態反應的過敏原很多、除常見的花粉、霉菌、動物皮片、灰塵和食物外，還有各種化學物質包括吸入間苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯和鉑鹽、鎳鹽等金屬化合物。吸入煙草、棉塵、谷塵、木塵等植物性有機粉塵也可引起支氣管哮喘或哮喘性支氣管炎。青霉素過敏也屬此型反應。,圖4-3 型超敏反應示意圖,第lI型細胞毒型或溶細胞型。 II型變態反應是抗體(IgG或IgM)引起帶抗原的組織細胞的損傷或功能障礙。IgG或IgM抗體與機體細胞(靶細胞)表面的抗原結合，通過活化補體、巨噬細胞吞噬或K細胞的抗體依賴細胞毒作用引起細胞的破壞死亡。 常見的靶細胞有紅細胞、粒細胞、血小板、腎小球血管基底膜、肝細胞、皮膚細胞、平滑肌細胞以及一些內分泌細胞等。長期接觸鉛的工人及慢性苯中毒患者和苯接觸工人，可發生溶血性貧血、白細胞減少癥或血小板減少性紫癜。,圖4-4 型超敏反應示意圖,第III型免疫復合物型。 III型變態反應是由于抗原抗體復合物(免疫復合物)在組織中沉積而引起的炎癥反應，炎癥反應涉及補體的活化和中性拉細胞的浸潤，釋放出許多水解酶，并造成組織損傷。這類變態反應較常見于感染、藥物治療等引起的免疫復合物病。如細菌感染引起的亞急性細菌性心內膜炎，青霉素、磺胺引起的“血清病”，一些毒物如汞、鉛、鈾、金、砷等化學物質可改變腎細胞或蛋白質，引起免疫反應，造成過敏性腎病綜合征。,圖4-5 型超敏反應示意圖,第IV型遲發型或細胞免疫型。 IV型變態反應是由免疫的TD或TK細胞與特異抗原的反應而引起組織損傷。表面具有特異性受體的致敏淋巴細胞再次與抗原相遇引起細胞增殖，其中TD細胞可釋放淋巴因子，吸引和激活非特異性的巨噬細胞。由于細胞的增殖和浸潤，可誘發遲發型變態反應。 許多物質可引起遲發型變態反應，表現為接觸性皮炎與濕疹，這類職業性皮膚病約占整個職業性皮炎的60。引起這類皮膚病的化學物質有鎳、鉻、砷、汞、松節油、滑潤油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重鉻酸鹽、環氧樹脂、酚醛樹脂等。,圖4-6 型超敏反應示意圖,表41 各型超敏反應的生物學特點,（三）自身免疫 自身免疫是指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導和表達 引起自身免疫反應的常見藥物 甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷 典型疾病：藥源性狼瘡綜合征,藥物狼瘡與特發性系統性紅斑狼瘡的異同 相同點：都以關節痛和血中出現抗核抗體為特征 不同點：抗核抗體的類型略有不同；特發性系統性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經系統并發癥為主，而在藥物狼瘡卻沒有這些表現；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動消失。,系統性紅斑狼瘡,三、檢測免疫毒性的臨床試驗 （clinical tests detecting immunotoxicity）,評價藥物免疫毒性的分析方法 （1）免疫球蛋白濃度 （2）T細胞和B細胞濃度 （3）皮膚無變態反應性 （4）體外試驗 （5）免疫抗核抗體分析,四、實驗動物檢測免疫毒性的試驗,目前分層研究推薦用于免疫毒性標準化試驗。 第一層，一套評價體液和細胞介導的免疫系統完整性，以及一套免疫系統病理學評價； 第二層，不考慮硬性的成套試驗，而是根據第一套實驗結果，有選擇地進行更特異的試驗。（表42）,表4-2 免疫毒性第一層和第二層評價內容,免疫抑制可疑時，最直接的測定全免疫系統方法：宿主抵抗力模型 用于宿主抵抗力模型的微生物和腫瘤細胞：表4-3,表4-3 用于宿主抵抗力試驗免疫刺激的病原體,一、免疫反應生物學 免疫系統 免疫應答 二、藥源性免疫介導疾病 免疫抑制 超敏反應（分型、機制、生物學特點） 自身免疫 三、評價免疫功能的方法,本章小結,后面內容直接刪除就行 資料可以編輯修改使用 資料可以編輯修改使用 資料僅供參考，實際情況實際分析,主要經營：課件設計，文檔制作，網絡軟件設計、圖文設計制作、發布廣告等 秉著以優質的服務對待每一位客戶，做到讓客戶滿意！ 致力于數據挖掘，合