口服降糖藥的合理應用,糖尿病,對糖尿病的一些基本認識,是終身性的疾病 是進行性加重的疾病 良好的血糖控制可減少和延緩并發癥的發生和發展,三大治療原則,目標化 綜合化 個體化,目標化,糖尿病治療要求達到的目標,代謝控制良好（血糖、血脂、糖化血紅蛋白等） 保持良好的心理狀態、體能狀況 生活素質優良 不發生嚴重的急性并發癥（酮癥酸中毒、 高滲綜合征、乳酸性酸中毒） 延緩慢性并發癥的出現，早期發現、早期治療， 將其危險性降至最低程度 治程中減少低血糖發生，避免嚴重低血糖,2型糖尿病控制目標 (亞洲太平洋地區NIDDM政策組1999年),良好 一般 餐前血糖 7 餐后血糖 10 HbA1c 8 總膽固醇 4.5 6 低密度脂蛋白 4.5 高密度脂蛋白 1.1 0.9-1.1 2.2 血 壓 160/95 體重指數(男) 27 體重指數(女) 26,綜合化,糖尿病現代治療五駕馬車,教育 飲食治療 運動 藥物 血糖監測,個 體 化,飲食運動,一種口服降糖藥,多種口服降糖藥,胰島素或胰島素加口服降糖藥,2型糖尿病的發生的基本環節,胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙,胰島素抵抗,肝糖產生,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并發癥,大血管并發癥,2型糖尿病發生、發展過程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發生,NGT,口服治療糖尿病藥物分類,磺酰脲類 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺酰脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈 雙呱類 苯乙雙胍，二甲雙胍 抑制肝臟葡萄糖生成 糖苷酶抑制劑阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 延緩葡萄糖吸收 噻唑烷二酮類羅格列酮，吡格列酮 增強胰島素作用 腸促胰島素類似物,各類口服抗糖藥的作用部位,非磺酰脲類 磺酰脲類,胰腺,胰島素分泌受損,a糖苷酶抑制劑,腸道,高血糖,HGP,肝臟,葡萄糖攝取,肌肉脂肪,二甲雙胍 噻唑烷二酮類,二甲雙胍 噻唑烷二酮類,口服抗糖藥適應證,用于治療2型糖尿病 飲食控制及運動治療，血糖控制不達標者,安全、有效 依從性佳 降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免嚴重低血糖 個體化，合理選擇病人,口服藥的選擇原則,磺酰脲類藥物,生理狀態下葡萄糖刺激 胰島素釋放的模式,磺酰脲類藥物受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,磺酰脲類藥物作用機理,刺激胰島b細胞分泌胰島素 可與b細胞膜上的SU受體特異性結合關閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細胞內 Ca2+升高，促使胰島素分泌 部分磺酰脲類藥物有外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物藥代動力學,磺脲類降糖藥劑量及用法,日劑量 日服次數 格列本脲 1.25/15 mg 12次 格列吡嗪 2.5-30mg 12次 格列齊特 40320mg 12次 格列喹酮 15120mg 23次 格列美脲 18mg 1次,磺脲類藥物的不良反應,磺脲類主要不良反應為低血糖（最常見的為格列本脲） 低血糖發生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續時間長，導致永久性神經損害。 嚴重低血糖多見于老年人或肝腎功能不全的患者使用長效制劑時，老年人慎用。 個體差異較大，臨床中需注意 體重增加 過敏反應,磺脲類藥物總結,適用于b細胞功能尚存的2型糖尿病患者, 特別是非肥胖的2型糖尿病患者的一線用藥 種類較多，臨床應用時注意每種藥物的特點 可與雙胍類藥物、TZD、AGI和胰島素合用 低血糖為其主要不良反應，尤以優降糖相對多見 腎功能不全的患者大多數藥物禁忌使用,非磺脲類胰島素促分泌劑,瑞格列奈-諾和龍 那格列奈唐力,瑞格列奈的結合位點,瑞格列奈藥代動力學,服藥后時間(分鐘),0,100,200,瑞格列奈濃 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效時間：030分鐘 達峰時間：1小時 半衰期： 1小時,92% 經糞膽途徑排出， 小于8經腎臟排出,臨床應用,適用于治療正常體重尤其是以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者 快速起效、作用時間短的特點方便不能固定進餐時間的患者，餐前服藥，不進餐不服藥，根據進餐時間和次數調整用藥 除SU外，可與其他口服降糖藥和胰島素合用,推薦起始劑量(單獨或聯用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大劑量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖藥 或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈劑量及用法,瑞格列奈療效,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,瑞格列奈的不良反應,瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正 嚴重低血糖的發生率比SU低,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齊 特,格 列 吡 嗪,磺 脲類 聯 合用 藥,*,發生低血糖的比率(%),瑞格列奈與磺脲類藥物 發生低血糖相對危險性的比較,瑞格列奈總結,由于其快速作用，快速代謝的特點，使得這類藥物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式靈活 治療劑量很少出現低血糖，有良好的安全性 主要由肝臟代謝，通過糞膽途徑排出，因此老年患者和輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用，不需調整劑量 研究發現這類藥物不加速細胞功能衰竭,雙胍類,主要有二甲雙胍和苯乙雙胍(又稱降糖靈)。后者因容易引起乳酸性酸中毒現已經少用。 二甲雙胍、美迪康、迪化糖錠、格華止均為同一成分，但要注意每片劑量有不同： 二甲雙胍、美迪康：0.25 迪化糖錠、格華止：0.5,二甲雙胍劑量,常用劑量 1.5-2.0g/day ， 最大劑量 2.5g/day,二甲雙胍的降糖作用,在肝臟：增加胰島素的敏感性并且減少肝糖輸出降低基礎血糖 在骨骼肌和脂肪組織：加強胰島素介導的葡萄糖攝取和氧化，促進糖原的合成降低餐后血糖 延緩小腸葡萄糖的吸收,增加腸道利用葡萄糖降低餐后血糖。 可抑制食欲，有利于控制體重，可減少內臟和體內總的脂肪含量 僅降低升高的血糖，不影響正常血糖單獨應用不引起低血糖，故有人稱其為抗高血糖藥。,二甲雙胍降糖外的作用,改善血脂異常抑制脂肪分解，降低血游離脂肪酸和甘油三酯、LDL-C和增加HDL-C濃度 增加纖維蛋白溶解，降低PAI-1濃度，降低血小板的密度和聚集能力 可降低2型糖尿病患者心血管死亡率,雙胍類藥物作用機制,減少胰島素分泌負擔,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲雙胍藥代動力學,攝取6小時內，從小腸吸收 達峰時間為12小時 半衰期為48小時 從腎臟中清除,臨床應用,是肥胖超重的2型糖尿病患者的一線用藥 可延緩IGT向糖尿病發展 可與其他口服降糖藥或胰島素聯用 改善胰島素抵抗，可用于治療多囊卵巢綜合征,雙胍類藥物不良反應,常見有消化道反應 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對多見,雙胍類藥物總結,由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量使用時少見 單獨使用不會引起低血糖,噻唑烷二酮類 羅格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮類的作用機制,高選擇性激活肌肉和脂肪組織PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過氧化物酶增殖體激活受體 ) 促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導的葡萄糖攝取 增強脂肪細胞胰島素激活的GLUT-4轉位,TZD的常用劑量,藥物 常用劑量 羅格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,TZD的代謝與排泄（羅格列酮）,經腎臟排泄占64 經糞膽途徑排泄23,臨床應用,適用于胰島素抵抗為突出表現的2型糖尿病患者，即肥胖超重的患者 可與SU、二甲雙胍和胰島素合用 顯示降糖作用需較長時間，一般24周開始起效，612周出現明顯療效,噻唑烷二酮類藥物的不良反應,頭痛、乏力、腹瀉 與磺脲類及胰島素合用，可出現低血糖。 水腫、水儲留和體重增加是常見的付作用。輕中度水腫的發生率約34，與胰島素合用增至15 可增加心臟負荷2級以上心功能不全患者禁忌使用 可引起貧血和紅細胞減少,治療時需監測肝功能,-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,-糖苷酶抑制劑主要作用,機理: 淀粉在小腸吸收需要-葡萄糖苷酶，因而競爭性抑制這些消化酶可推遲碳水化合物的吸收，降低餐后血糖 抑制作用是可逆的，持續約46小時 對葡萄糖的吸收過程沒有影響,臨床應用,空腹血糖在6.1-7.8mmol/L，餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者是單獨使用AGI的最佳適應癥 對于空腹及餐后血糖均升高的患者，可與其他口服降糖藥或胰島素合用 治療IGT的餐后高血糖，延緩或減少2型糖尿病的發生 炎癥性腸病、血肌酐大于177umol/L的糖尿病患者不適合使用,-葡萄糖苷酶抑制劑的 不良反應,主要不良反應為消化道反應，結腸部位未被吸收的碳水化合物經細菌發酵導致腹脹、腹痛、腹瀉 單獨使用不會引起低血糖。當與胰島素促泌劑和胰島素合用時出現低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其他糖類或淀粉無效 不易與助消化的淀粉酶、胰酶合用,腸促胰島素類似物,其降低血糖的機制,刺激B細胞葡萄糖介導的胰島素釋放； 抑制餐后胰高血糖素的分泌； 延長胃排空及營養物在胃腸道的轉運時間； 改善外周組織對胰島素的敏感性，增加肝臟、肌肉和脂肪組織的糖原合成和葡萄糖利用； 腦室內給予GLP-1可抑制攝食 在不同環境中增加胰島B細胞數量,口服抗糖藥失效,主要指磺酰脲類藥物失效 原發性失效：以前未用藥，使用足量磺脲類藥物個月后未見降糖效應 繼發性失效：治療初期能有效控制血糖，但長期治療后療效逐漸下降，血糖不能控制,口服藥物的聯合應用,聯合治療理論基礎 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差；發揮各種藥物不同的優勢，全面進行血糖控制 聯合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護 細胞功能，延緩其衰竭 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發癥的發生和死亡 減少不良反應,口服藥物的聯合應用,胰島素促分泌劑 （磺酰脲類、非磺酰脲類） -糖苷酶抑制劑,雙胍類,噻唑烷二酮類,降糖藥作用機制新分類,磺脲類 諾和龍 胰島素 腸促胰島素類似物,-葡萄糖苷酶抑制劑 雙胍 噻唑烷二酮,胰島素水平,胰島素作用,淀粉吸收,選擇口服降糖藥物的一般原則,一、根據2型糖尿病自然病程特點選用藥物 對肥胖的2型病人，首選藥物為雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮，消瘦則用磺脲類、非磺脲類促進劑或胰島素。,飲食控制及運動治療,增加雙胍/糖苷酶抑制/噻唑烷二酮,失敗,失敗,成功,成功,失敗,上述藥物互相聯合或加用磺脲類或格列奈類,成功,肥胖及超重的2型糖尿病患者,成功： 保持血糖控制達標 繼續原治療方案,開始加用或改為胰島素治療,飲食控制及運動治療,增加磺脲類或格列奈類 、雙胍類或糖苷酶抑制劑,失敗,失敗,成功,成功,失敗,聯合磺脲、苯甲酸衍生物和雙胍類和/或糖苷酶抑制劑和/或噻唑烷二酮,成功,非肥胖2型糖尿病患者,成功： 保持血糖控制達標 繼續原治療方案,開始加用或改為胰島素治療,二、由于高血糖本身可導致對胰腺B細胞毒性作用，對于血糖較高的病人（初始治療時空腹血糖 13.9mmol/L、隨機血16.7mmol/L)可短期使用胰島素強化治療降低血糖減輕其毒性作用，然后再改用口服降糖藥,三、如果診斷時空腹和餐后血糖均升高，治療開始時即可聯用兩種作用機理不同的口服藥物，其中一種最好是二甲雙胍。因為二甲雙胍是唯一能減輕體重的藥物，對肥胖超重患者尤其重要,四、單一藥物未能達到良好血糖控制，迅速加用其他口服降糖藥物 五、聯合兩種或兩種以上口服藥物的療效欠佳時，盡快加用或改用胰島素治療 六、對于合并代謝綜合征的患者，選擇即可降低血糖，又能改善心血管危險因素的藥物，如二甲雙胍和或TZD 七、注意降糖藥物與降壓藥、降脂藥、抗凝藥的相互作用,八、對于65歲的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目標可降低到空腹血糖7.8mmo/L，餐后血糖11.1mmol/L。,九、對于肝功能損害的病人,一般須用胰島素治療 如血糖輕度升高，口服降糖藥中以糖苷酶抑制劑和對肝功能影響較輕可做首選，但如果已經有肝硬化則該藥也不能用,十、輕中度腎功能不全用藥,胰島素 諾和龍 糖適平 苷酶抑制劑,十一、以餐后血糖高為主的病人,諾和龍 苷酶抑制劑,十二、考慮藥物價格和方便服用，以增加患者的依從性,用藥基本思路,是否已經明確診斷？ 是否超重？ 血糖的絕對值？ 空腹血糖和餐后血糖哪個升高更明顯？ 有無心、肝、腎功能損害、年齡？ 使用以后是否血糖已經達標？ 血糖不能達標時如何聯合使用？,五種口服藥作用簡述,磺脲類：刺激胰島素分泌、藥物最多、最常用、須餐前半小時服用 苯甲酸衍生物：也刺激胰島素、但短、快，且對餐后高血糖控制好、低血糖較少、老人、及腎功能不全可用、餐前服用 二甲雙胍：增加胰島素敏感性和對葡萄糖利用、能降血脂、降體重、價格便宜、有胃腸刺激、須餐后服用 噻唑烷二酮：胰島素增敏劑，價格較貴、適用于胰島素抵抗、如有代謝綜合癥特征者 -糖苷酶抑制劑 ：延緩餐后葡萄糖的吸收、控制餐后高血糖、須開始進餐時服用,小結,糖尿病是終身性疾病，須終身治療 治療注意：目標化空腹血糖7,非空腹血糖10 綜合化五駕馬車 個體化根據不同病情調整方案 目前有五類口服降糖藥、經過飲食和運動治療無效時開始使用 肥胖超重者先用雙胍、-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮 非肥胖者可先用磺脲類或苯甲酸衍生物 單種藥物不達標時可聯合使用、聯合時注意不同作用機制的互補、同類藥物不相加 不同藥物服用時間不同、注意服用方法,錯漏之處，請多指正,2型糖尿病藥物治療新進展,腸道激素,2型糖尿病藥物治療新進展-腸道激素,GLP-1 GLP-1激動劑-exenatide DPP-4抑制劑-LAF237 腸促胰島素類似物:胰淀素promlintide(普蘭林肽),（三）胰升糖素樣多肽1（Glucagon-like peptide 1，GLP-1）,腸促胰島素激素 多途徑調節血糖 血糖穩態的重要調節因子,GLP-1來源-腸道L細胞,胰升糖素前體 GLP-1（1-37）(無活性) GLP-1（7-37） GLP-1（7-36）酰胺(主要天然肽，占80%),其降低血糖的機制,刺激B細胞葡萄糖介導的胰島素釋放； 抑制胰升糖素的分泌； 延長胃排空及營養物在胃腸道的轉運時間； 改善外周組織對胰島素的敏感性，增加肝臟、肌肉和脂肪組織的糖原合成和葡萄糖利用； 腦室內給予GLP-1可抑制攝食,GLP-1（7-36）酰胺,三餐前皮下注射可使2型病人餐后血糖控制得到改善； 本藥與胰島素聯合應用治療1型病人也可改善餐后血糖控制。 口服片劑生物利用度為靜脈注射的6%、皮下注射的42%，單劑119 nmol空腹口服可使空腹血糖降低1.4 mmol/L、標準餐前口服可使餐后血糖降低4.2 mmool/L。 GLP-1促進胰島素分泌的作用為葡萄糖依賴性，因此一般無低血糖反應。,GLP-1（7-36）酰胺代謝,GLP-1（7-36）酰胺半衰期短，部分由于二肽酶-4（DPP-IV）裂解所致，,GLP-1激動劑-exenatide,39種氨基酸組成 最初來自蜥蜴唾液分泌物中,現已經用基因合成 通過分子修飾抵抗GLP-1被DPP-4的降解 已經完成臨床3期研究,G