房顫的抗凝治療,房顫的發生率,60歲后每10年增加1倍,房顫的危害,栓塞（卒中占80，外周血栓栓塞占20） Framingham研究 年卒中率平均5% 50-69歲為1.5%, 80-89歲為23.5% 非瓣膜病房顫卒中率 普通人群的27倍 瓣膜病房顫卒中率 普通人群的17倍 非瓣膜病房顫的5倍 約2/3外周栓塞在下肢血管，其中上肢占15，腎動脈加內臟血管占15 心功能（心動過速性心肌病）,主 要 內 容,血栓形成機制與治療策略 口服抗凝藥的臨床應用,血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的紐帶,膠原,組織 因子,凝血酶,血小板 激活,凝血酶原,ADP,TXA2,凝血 瀑布,血栓,纖維蛋白原,纖維蛋白,血小板 聚集,凝血酶是凝血過程中的重要介質，可催化纖維蛋白的生成及誘發血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,內皮損傷,止血與血栓形成,動脈血栓與靜脈血栓的差別,內源性凝血途徑,外源性凝血途徑,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,凝血共同途徑,凝血酶在凝血機制中 起著核心作用,正常凝血機制,內源性凝血途徑,外源性凝血途徑,組織因子,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIa,抗凝血酶,肝素類,華法林*,抗凝血酶,磺達肝癸鈉,利伐沙班 阿哌沙班,達比加群 阿加曲班 水蛭素,傳統與新的抗凝血藥物及其作用靶點,主 要 內 容,血栓形成機制與治療策略 口服抗凝藥的臨床應用,ACTIVE I 厄貝沙坦或安慰劑 (n=9024),ACTIVE W 氯吡格雷+ASA 或 OAC (n=6507),ACTIVE 研究計劃: 3項試驗,有記錄的 AF + 1 危險因素: 年齡 75, 高血壓, 既往卒中/TIA, LVEF45, PAD, 年齡55-74 + CAD或糖尿病,有OAC的禁忌癥 或不愿使用,ACTIVE A 氯吡格雷+ASA 或 ASA (n=7554),無ACTIVE I的排除標準,部分析因設計,0,1,2,3,4,累積危險比,HR=0.89 P=0.014,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,年,安慰劑+阿司匹林,氯吡格雷+阿司匹林,ACTIVE A結果：主要終點 卒中、非中樞神經系統栓塞、心肌梗死和心血管死亡,The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-78,0,1,2,3,4,累積危險比,HR=0.72 P=0.00002,0.0,0.05,0.10,0.15,安慰劑+阿斯匹林,氯吡格雷+阿斯匹林,年,ACTIVE A結果：卒中,The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-78,ACTIVE W結果：主要終點 卒中、非中樞神經系統栓塞、心肌梗死和心血管死亡,累積危險比,年,3.93 %/年,5.60 %/年,RR = 1.44 P = 0.0003,氯吡格雷+阿司匹林,The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators* Lancet 2006; 367: 190312,ACTIVE W結果：卒中或栓塞,累積危險比,RR = 1.40 P = 0.0001,2.39 %/年,1.40 %/年,氯吡格雷+阿司匹林,The ACTIVE Investigators. Lancet 2006; 367: 190312,年,華法林的藥理作用及使用方法,首次使用華法林的劑量為520 mg,此后每天的維持劑量為2.57.5 mg 開始使用華法林時可與肝素或低分子量肝素合用,待華法林發揮作用后再停用肝素或低分子量肝素 調整華法林劑量的目標就是要使患者的凝血酶原時間延長50%,活動度降至20%30%,INR維持在2.03.0,華法林的使用方法,華法林 3mg qd 5天 檢測 INR（2.0-3.0）,1周后查INR,INR 維持2.0-2.5后，華法林用法不變，INR檢測間隔延長至2周或4周1，INR穩定者1-3個月復查,華法林代謝關鍵酶CYP2C9等位基因 與平均每天需要華法林的劑量,與野生型CYP2C9*1等位基因相比：CYP2C9*2等位基因減少清除大約30%，CYP2C9*3等位基因減少清除大約80% CYP2C9*2和CYP2C9*3在歐洲美國人更常見分別12%和8%，在亞洲人和非洲美國人更少見,CYP2C9 A單倍型mRNA表達減少，需要更低劑量華法林 CYP2C9 B單倍型mRNA表達增加，需要更高劑量華法林,Sonja Rhee，et al. pharmacology update.2010;33:828-831,CYP2C9和VKORC1基因多態性種族差異,維生素K環氧化還原酶（VKORC1）激活維生素K促進凝血因子II, VII, IX和X產生，華法林通過抑制VKORC1發揮抗凝作用 VKORC1有5個單倍型(H1, H2, H7, H8, and H9)在5%病人被證實影響華法林所需要的劑量 與 CYP2C9等位基因變異相似，VKORC1 A單倍型種族分布：亞洲人89%、非洲美國人14%、歐洲美國人37% 40%人群華法林劑量差異歸因于CYP2C9和VKORC1基因多態性,Sonja Rhee，et al. pharmacology update.2010;33:828-831,藥物相互作用,增強華法林鈉片抗凝作用的藥物： 阿司匹林、水楊酸鈉、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚美辛、保泰松、奎寧、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、別嘌呤醇、紅霉素、氯霉素、某些氨基糖苷類抗生素、頭孢菌素類、苯碘達隆、西米替丁、氯貝丁酯、右旋甲狀腺素、對乙酰氨基酚等 降低華法林抗凝作用的藥物：苯妥英鈉、巴比妥類、口服避孕藥、雌激素、消膽胺、利福平、維生素K類、氯噻酮、螺內酯、撲痛酮、皮質激素等 不能與華法林合用的藥物：鹽酸腎上腺素、阿米卡星、維生素B12、間羥胺、縮宮素、鹽酸氯丙嗪、鹽酸萬古霉素等,出血的危險性與INR密切相關,2003年美國心臟協會/美國心臟病學會華法林治療指南概要指出：當INR大于4時，出血危險性增加；當INR大于5時，出血危險性明顯增加 INR值超標有出血征象的處理： 暫時停用華法林 給予維生素K1 輸注新鮮血漿或濃縮的凝血酶原制,新型口服抗凝藥：達比加群酯,達比加群酯,達比加群為競爭性地、可逆性地抑制凝血酶，必須達到足夠的血漿濃度才能發揮作用,達比加群酯前體藥物機體代謝過程,中間體,全身循環系統中的達比加群,血漿酯酶,血漿酯酶,迅速吸收,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595,迅速吸收(2小時內達到Cmax ) 食物可使 Cmax 延后2 小時 手術可使 Cmax 延后4小時,Cmax = 最高濃度,在12名健康男性中給予單劑150mg,吸收和分布特征,在較寬的劑量范圍內的暴露量與劑量呈正比增高，而且藥代動力學特征具有較強可重復性 能夠基于期望的治療效果選擇合適的劑量 酯酶介導的水解作用 前體藥物可靠地迅速激活不依賴于細胞色素P450同工酶 半衰期介于1217小時 23天后達到穩態 在健康志愿者中多次給藥后無預期之外的藥物蓄積或時間依賴性改變 不通過細胞色素P450途徑進行代謝,24,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:28595,藥物相互作用,達比加群不通過細胞色素P450代謝，而且對人細胞色素P450酶無體外作用 聯用P-gp抑制劑、誘導劑或其他影響P-gp的藥物時會出現藥代動力學相互作用,禁忌合用,需要注意,無顯著影響,地高辛 質子泵抑制劑 H2受體抑制劑,預防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）： 先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞 左心室射血分數 40 % 或有癥狀的心衰NYHA 2級 年齡 75歲 年齡 65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓,重度腎功能不全（CrCl 30ml/min）患者 有大出血高風險的疾病或狀況 聯合應用任何其他抗凝藥物，除非在相互轉換過程中，或普通肝素用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量下 聯合使用全身性酮康唑、環孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆,適應癥,禁忌癥,達比加群酯的適應癥與禁忌癥,150mg與110mg劑型選擇,基于RE-LY研究結果，達比加群酯150mg和110mg兩個劑量都兼具療效和安全性的證據。 150mg劑量較華法林更顯著地預防卒中和血管性死亡，同時顱內出血、總體出血和威脅生命的出血風險顯著更低，臨床凈獲益顯著優于華法林，適用于大部分房顫患者。 110mg劑量提供與華法林同等的卒中預防，而且大出血和致命性出血的發生率更低，更適用于出血風險較高的患者，如： 年齡75歲的老年患者 中度腎功能不全（CrCl 3050 mL/min） 合并使用具有相互作用的藥物* 建議采用HAS-BLED評分來計算和評估出血風險，評分3分提示高出血風險，推薦使用達比加群酯110mg每日2次,*包括強效P-糖蛋白抑制劑，如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風險的藥物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體消炎藥（NSAIDs）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）等,血漿濃度與凝血指標的相互關系,國際標準化比率(INR)、活化部分組織凝血活酶時間 (aPTT)、凝血酶凝血時間(TT)和蝰蛇毒凝血時間(ECT) (比率)的時間曲線與達比加群血漿濃度時間曲線保持平行,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303,幾何均數 (n=6) 200 mg 達比加群酯,檢測TT和ECT,抗凝活性的監測,達比加群具有線性藥代動力學特征及較強的可重復性，不需常規監測抗凝活性 在有重要器官的嚴重出血、懷疑服藥過量、需急診手術或操作等特殊情況下，可檢測凝血指標，幫助擬定進一步治療策略,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol . 2007; 64: 292303. Stangier J. Clin Pharmacokinet. 2008: 47: 28595.,谷值時（在臨近服用下次藥物前測定的）,與其他抗凝藥物的替換,患者隨訪,臨床常規隨訪項目包括：依從性、血栓栓塞征象、出血事件、合并用藥、不良反應、血紅蛋白及肝腎功能,需要強調用藥依從性的重要，告知患者和家屬漏服可能置患者于高危的栓塞風險,RE-LY試驗 主要終點：卒中或全身性栓塞的風險,誤差線= 95% CI; BID = 一日兩次 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,達比加群 110 mg BID vs. 華法林,達比加群 150 mg BID vs. 華法林,ROCKET-AF 卒中和非中樞神經系統全身栓塞優效性分析,事件/100患者數; 誤差線= 95% CI; 基于治療中或ITT人群的安全性; CI = 可信區間; CNS = 中樞神經系統; HR = 風險比; ITT = 意向性治療 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:88391,在意向性治療人群中，利伐沙班的主要終點未顯示出優效性,0.5,1,利伐沙班優,華法林優,ARISTOTLE: 有效性終點,*序貫檢驗部分保留總體第I 類誤差 CI = 可信區間; HR = 風險比 Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:98192,RE-LY, ROCKET-AF 和 ARISTOTLE的研究 結果比較,Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2009;361:1139-51. Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2010;363:1875-1876. Patel M