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文檔簡介

抗惡性腫瘤藥物,概述, 在歐美一些國家惡性腫瘤的死亡率僅次于心血 管系統疾病而居第二位。 在我國,農村人口中惡性腫瘤死亡率居死因的第三位,而城市人口中居死因第一位。 我國常見的10大惡性腫瘤按死亡率高低排列為胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大腸癌、白血病、淋巴瘤、子宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌等。,概 述,腫瘤的概念: 腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下,局部組織的細胞在基因水平上失去了對其生長的正常調控,導致異常增生而形成的新生物,概 述,良性腫瘤 惡性腫瘤:癌-上皮組織 肉瘤-間葉組織 無限增殖,無法正常分化 生長非常迅速 局部浸潤性生長 侵襲和遠處轉移,治療措施,手術切除(局部治療) 放射治療(局部治療) 化學治療(全身治療),細胞毒性藥物 新型抗腫瘤藥物,綜合治療 治療范圍有限 毒性、耐藥性突出,腫瘤細胞生物學與藥物治療關系,腫瘤細胞的特點:,與細胞增殖有關的基因被開啟或激活,而與細胞分化有關的基因被關閉或抑制,從而使腫瘤細胞表現為不受機體控制的無限增殖狀態,1、增殖細胞群-治療靶向 增長迅速的腫瘤細胞,對藥物敏感,腫瘤細胞的組成:,2、非增殖細胞群 靜止期細胞-對藥物不敏感,腫瘤復發根源 無增殖力細胞(已分化細胞) 死亡細胞,生長比率-GF (growth fraction) : 處于增殖細胞群與全體腫瘤細胞之間的比例,細胞周期,腫瘤細胞從一次分裂結束到第二次分裂結束的時間,合成前期(G1期) 細胞分裂終了到開始合成 DNA 之前的時期 DNA合成期(S期) 主要合成DNA 也合成RNA和蛋白質 合成后期(G2期) 約占細胞周期的 l5 有絲分裂期(M期) 細胞含有二倍的DNA 分裂成二個 G1期子細胞,細 胞 增 殖 動 力 學,腫瘤藥物的分類,抗腫瘤藥的分類,細胞周期非特異性藥物 對增殖周期各期選擇特異性不強, 如烷化劑、抗生素、鉑類等-強,快,劑量依賴性 細胞周期特異性藥物 特異性作用于增殖周期中某一時相的腫瘤細胞,如作用于S期的抗代謝藥物和作用于M期的長春堿等-弱,慢,時間依賴性,根據作用周期或時相,其它,抗腫瘤藥的分類,根據藥物化學結構和來源,烷化劑:氮芥,環磷酰胺 抗代謝藥:甲氨蝶呤,氟尿嘧啶 抗腫瘤抗生素:阿霉素,絲裂霉素 抗腫瘤植物成分藥:長春新堿,喜樹堿 其它藥物:順鉑,門冬酰胺酶,干擾素,干擾核酸的生物合成:通過阻止DNA合成,抑制細胞分裂增殖,而使腫瘤細胞死亡 直接影響DNA的結構與功能:通過破壞DNA結構或抑制拓撲異構酶活性,影響DNA的復制和修復功能 干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物:藥物可嵌入DNA堿基對之間,干擾轉錄過程 干擾蛋白質合成與功能:藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成,干擾核蛋白體功能。,抗腫瘤藥的分類,根據抗腫瘤作用的生化機制, 全身化療 如:造血系統惡性腫瘤 白血病、多發性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 2.輔助化療:局部治療后防止復發和轉移 3.起始化療:局部治療前使用 4.特殊化療:胸腔內,心包內給藥 5.晚期、廣泛轉移、復發性腫瘤姑息療法,抗腫瘤藥臨床應用,耐藥性 毒性反應大,化療的存在的問題,天然耐藥性:對藥物一開始就不敏感現象,如處于非增殖的G0期腫瘤細胞一般對多數抗惡性腫瘤藥不敏感 獲得性耐藥性:有的腫瘤細胞對于原來敏感的藥物,治療一段時間后才產生不敏感現象,耐藥性及耐藥機制,多藥耐藥性(MDR)、多向耐藥性: 是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后,產生了對多種結構不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性,耐藥機制: 1、改變跨膜轉運機制 使藥物不能通過正常方式到達腫瘤細胞的作用部位。 2、產生特殊的膜蛋白 如糖蛋白,加速藥物從細胞內泵出細胞外。 3、改變代謝途徑 使藥物作用靶點發生變化,失去抗代謝作用。 4、產生耐藥基因,(一)近期毒性之一:共有的毒性反應 骨髓抑制:白細胞,血小板減少 特殊:激素,博來霉素,門冬酰氨酶 遲發性骨髓的損害 胃腸反應: 最常見,惡心、嘔吐,口腔炎 (尤其是烷化劑,抗代謝藥多見) 毛囊損害:皮膚及毛發損害,脫發 肝毒性:見于多數藥物 免疫抑制:免疫功能受損,易發感染,抗腫瘤藥的毒性反應,(二)近期毒性之二:特有的毒性反應 腎毒性及膀胱毒性:環磷酰胺(出血性膀胱炎) 肺毒性:博來霉素,環磷酰胺(肺的纖維化) 心肌毒性:阿霉素,順鉑(心肌炎、CHF) 神經毒性:長春新堿 (周圍神經炎) 耳毒性:順鉑(可致耳聾),(三)遠期毒性 致突變:損傷、干擾DNA的復制 致畸:胚胎細胞,抗代謝藥最強 致癌:體細胞,第二原發性腫瘤, 烷化劑最顯著,抗惡性腫瘤藥的用藥原則,臨床上可根據抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學,設計出聯合用藥方案,以提高療效,延緩耐藥性的產生,減弱藥物毒性等。,1根據細胞增殖動力學規律 招募作用-G0期細胞/序貫療法 增長緩慢的實體瘤,其G0期細胞較多,一般先用周期非特異性藥物,殺滅增殖期及部分G0期細胞,使瘤體縮小而驅動其余G0期細胞進入增殖周期,繼用周期特異性藥物殺死之,增長迅速的腫瘤如急性白血病,則先用周期特異性藥物,以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。待G0期細胞進入增殖周期時,可重復上述療程。,1根據細胞增殖動力學規律 同步化作用-腫瘤細胞集中進入某一時相,再用有針對性藥物殺滅,2從抗腫瘤藥物的作用機制考慮 不同作用機制的抗腫瘤藥物合用 序貫抑制:同一代謝途徑的不同環節或階段 羥基脲+阿糖胞苷 同時抑制:同一代謝的不同途徑 阿糖胞苷+巰嘌呤 互補抑制:抑制核酸合成和直接損傷核酸藥物合用 阿霉素+環磷酰胺,3從藥物的毒性考慮 減少毒性的重疊:多數抗腫瘤藥均可抑制骨髓,而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少,可合用以降低毒性并提高療效 減低藥物的毒性,4從抗瘤譜考慮 胃腸道腺癌 宜用氟尿嘧啶、塞替派、環磷酰胺、絲 裂霉素等。 鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。 肉瘤可用環磷酰胺、順鉑、多柔比星等。,5.給藥方法 聯合用藥方案 大劑量間歇療法,這類藥物又稱抗代謝藥 特異性地干擾核酸代謝,阻止腫瘤細胞的分裂繁殖 主要作用于S期,屬周期特異性藥物,一、干擾核酸生物合成的藥物,細胞毒類抗腫瘤藥,共性: 主要干擾DNA合成,也能抑制RNA合成,從而抑制蛋白質合成, 瘤細胞可通過改變代謝途徑,對藥物產生耐藥性。 選擇性不高,多數能引起造血系統抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。,目前較常用的藥物有: 1.二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤(MTX) 2.阻止嘧啶類核苷酸形成的藥 5-氟尿嘧啶(5-FU) 3.嘌呤核苷酸互變抑制藥 6-巰基嘌呤(6-MP) 4.核苷酸還原酶抑制藥 羥基脲(HU) 5.DNA多聚酶抑制藥 阿糖胞苷(Ara-C),甲氨蝶呤 methotrexate,MTX,藥理作用 抑制二氫葉酸還原酶,阻止FH2還原成FH4,而影響DNA的合成,抑制腫瘤細胞的增殖。,兒童急性淋巴性白血病 絨毛膜上皮癌 乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌也有作用; 成骨肉瘤,臨床應用,氟尿嘧啶(fluorouracil, 5-Fu),藥理作用,1. 在細胞內經活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-dUMP),與胸苷酸合成酶的活性中心共價結合,抑制此酶的活性,使脫氧胸苷酸缺乏,DNA合成障礙。 2. 5-Fu的代謝物氟尿三磷結合到RNA,影響其功能。,臨床應用 與其他藥物聯合應用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術輔助治療,也用于非手術惡性腫瘤的姑息治療。 不良反應 骨髓和胃腸道的毒性 脫發、指甲變化 皮炎、皮膚色素沉著和萎縮、 急性和慢性結膜炎 心肌缺血等。,二、影響DNA結構與功能的藥物,DNA交聯劑(烷化劑): 氮芥, 環磷酰胺 破壞DNA 的鉑類配合物:順鉑 破壞DNA 的抗生素: 絲裂霉素, 博來霉素 拓樸異構酶抑制藥:喜樹堿, 鬼臼毒素衍生物 DNA多聚酶抑制藥:阿糖胞苷,二、影響DNA結構與功能的藥物,1. 烷化劑 特點:化學性質高度活潑,抗瘤譜廣,選擇性高 作用機制:與DNA或蛋白質分子中親核基團(氨基、羧基、羥基、磷酸基)起烷化反應交叉聯結或脫嘌呤 DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼DNA結構和功能損害/細胞死亡,氮芥 chlormethine,最早用于臨床的氮芥類藥物 化學性質活潑,在體內迅速生成有高活性季銨化合物,易受到電子供體(蛋白質的-SH,蛋白質或DNA的-N-,DNA堿基或磷酸基的=O,DNA鳥嘌呤殘基中的7位上的N)的親核攻擊,形成共價鍵,完成烷基化過程。,特點 起效迅速,作用持久,選擇性低,對靜止期細胞亦有殺滅作用,為周期非特異性藥物。 用途 主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。,環磷酰胺(cyclophosphamide, CTX ,環磷氮芥,癌得星),吸收 口服吸收良好 分布 在肝和腫瘤組織內分布濃度較高,可通過血腦屏障。 代謝 本身無活性,須在肝臟代謝,靠細胞色素P-450活化,轉變成磷酸胺氮芥后發揮烷化作用。但肝藥酶誘導劑對此無影響。 排泄 原形及其代謝物由尿排出,藥動學,作用與作用機制,環磷酰胺本身無抗癌活性,需在體內經代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發揮烷化作用。 磷酰胺氮芥能與DNA發生交叉聯結,干擾DNA合成,抑制癌細胞的生長繁殖。 特點 抗瘤譜較氮芥廣,抑瘤作用明顯而毒性較低,化療指數比其他烷化劑高,應用廣泛。,2. 破壞DNA的鉑類配合物,3. 破壞DNA的抗生素類,4. 拓樸異構酶(I或II)抑制藥,三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物,四、干擾蛋白質合成與功能的藥物,調節體內激素平衡的藥物,有機磷中毒_和_ 苯二氮卓類中毒_ 硫酸鎂注射過量_ 氯丙嗪引起的遲發性運動障礙_; 帕金森、靜坐不能、急性肌張力障礙_; 氯丙嗪急性中毒,升壓藥_ 碳酸鋰中毒_ 嗎啡急性中毒_ 強心苷導致的心律失常_ 鐵劑過量_ 肝素_;香豆素類_,影響免疫功能的藥物,免疫系統的主要生理功能是識別、破壞和清除異物,以維持機體的內環境穩定。 當免疫功能異常時,可出現免疫病理反應,包括變態反應(過敏反應)、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫應答反應分: 感應期 是巨噬細胞和免疫活性細胞處 理和識別抗原階段; 增殖分化期 是免疫活性細胞被抗原激 活后分化增殖并產生免疫活性物質的階段; 效應期 致敏淋巴細胞或抗體與相應靶 細胞或抗原接觸,可產生細胞免疫或體液 免疫效應。,影響免疫功能的藥物: 1、免疫抑制藥 (immunosuppressive drugs) 2、免疫增強 (immunopotentiating drugs),一、免疫抑制藥,共同特點:缺乏選擇性和特異性,對正 常和異常免疫反應均有抑制作用;對初 次免疫應答反應的抑制作用較強,對再次 則弱;藥物作用與給藥時間、抗原刺激 時間間隔和先后順序密切相關; 多數有 非特異性抗炎作用。,1.器官移植: 防止排斥反應,有良好的治療效果,2.自身免疫性疾病: 只能緩解癥狀,不能根治,免疫抑制藥的臨床適應證及評價,感染 致癌 致畸及不育,免疫抑制藥的共同不良反應,主要藥物: 環孢素,他克莫司,腎上腺皮質激素類, 抗代謝藥(硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巰 嘌呤),烷化劑(環磷酰胺),抗淋巴 細胞球蛋白,霉酚酸酯,萊氟米特。,二、免疫增強藥,特點: 增強機體特異性免疫功能。 主要用途 1.免疫缺陷病 2.慢性感染性疾病 3.腫瘤的輔助治療藥。,主要藥物: 免疫佐劑,干擾素,依他西脫, 胸腺素,轉移因子,左旋咪唑, 白細胞介素2,異丙肌苷等。,再見,后面內容直接刪除就行 資料可以編輯修改使用 資料可以編輯修改使用,

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