第五章 多基因病,MULTIFACTORIAL INHERITANCE,醫學遺傳學教研室 宋朝霞 ,引 言,Galton,regression to mediocrity,“Mendelians“ and the “Galtonians“,R. A. Fisher,微效基因(minor gene),有些遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎不是一對基因，而是受若干對基因控制，每對基因彼此之間沒有顯性與隱性的區分，而是共顯性。這些基因對該性狀形成的作用是微小的，稱為微效基因。,加性效應(additive effect),若干對基因的作用積累起來，可以形成一個明顯的表型效應，稱為加性效應。,多基因遺傳(polygenic inheritance),多基因性狀或遺傳病的形成除受微效基因影響外，也受環境因素的影響，所以這種遺傳方式稱為多基因遺傳，或多因子遺傳。,主基因,在某些多基因病的發病過程中，除了環境因素和微效基因的作用外，還存在著外顯度相對較高、并對疾病易患性有實質性影響的基因。,質量性狀(qualitative trait),第一節 多基因遺傳的特點,數量性狀(quantitative trait) 多基因的性狀或疾病其變異在群體中的分布是連續的，某一性狀的不同變異個體之間只有量的差異，而無質的不同。,20,15,15,6,6,1,1,P AABBCC AABBCC,F1 AABBCC,兩個極端變異(純種)的個體雜交 子1代都是中間類型，但也有一定范圍的變異，這是環境因素影響的結果,兩個中間類型的子1代個體之間雜交 子2代大部分是中間型，但變異的范圍比子1代更為廣泛，有時會出現極端變異的個體。除了環境因素外，基因的分離和自由組合對變異產生有一定的效應。,隨機雜交的群體 變異范圍廣泛，但大多數個體接近中間類型，極端變異的個體很少。在這些變異上環境與遺傳基礎均有作用。,第一節 多基因遺傳的特點,F Galton：統計遺傳學,回歸(regression)：數量性狀的遺傳過程中子代將向群體的平均值靠攏。,數量性狀的表型決定于多對共顯性微效基因 的隨機組合，數量性狀就會表現出一種回歸現象。,第二節 多基因病的特征 （polygene disease）,易患性與閾值假說,易感性(susceptibility)由遺傳基礎決定一個個體患病的風險,易患性(liability)遺傳基礎和環境因素的共同作用，決定一個個體患病可能性的大小,閾值(threshold),當一個個體的易患性達到一定的限度后，這個個體即將患病，這個易患性的限度即稱為閾值。在一定環境條件下，閾值代表患病所需的致病基因的最低數值。,一個個體的易患性高低是無法測量的，但一個群體的易患性平均值可以從該群體的發病率作出估計。利用正態分布的標準差作為衡量單位。,多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，群體發病率越高。,遺傳率(h2) (heritability),第二節 多基因病的特征,b：患者親屬對患者的回歸系數,r：親緣系數,遺傳率(h2) Falconer公式,從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率,Falconer公式是根據患者一級親屬的發病率與遺傳率有關而建立的。 H廣義遺傳率，其中有全部遺傳因素起作用； h2狹義遺傳率，其中僅有加性效應基因起作用。,Xg：一般群體易患性平均值與閾值的差 Xr：患者親屬易患性平均值與閾值的差 g：一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值的差,表5-1 正態分布X和a表,發病率,SEh2 :標準誤 A為患者親屬中觀察到的發病人數， q為患者親屬的患病率，p 1-q,所求遺傳率h2 SEh2,從一般群體和患者親屬易患性 的對比計算遺傳率,群體發病率為0.001,100個房間膈缺陷先證者的家系調查情況,從一般群體和患者親屬易患性 的對比計算遺傳率,一般群體和房間膈缺損患者的X值和a值,求標準誤(SEh2 ) 1 p Vb( )2 . ( ) ag ar 2 A 1 0.967 ( )2 ( ) 3.367 2.231 2 22 0.0882 0.0088 0.000776 1 SEh2 . Vb 2 0.02785 0.0557 r 結果:先天性房間隔缺損的遺傳率為 74.4% 5.57%,b：患者親屬對患者的回歸系數,r：親緣系數,從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率,從患者和對照組的一級親屬易患性的對比計算遺傳率,遺傳率(h2) Falconer公式,Xc：對照組親屬中易患性平均值與閾值的差 c：對照組親屬中易患性平均值與對照組親屬中患者易患性平均值的差,SEh2 :標準誤,從患者和對照組一級親屬易患性 的對比計算遺傳率,腎結石患者和對照組的一級親屬發病資料,根據遺傳率越高的疾病，MZ的發病一致率與DZ的發病一致率相差越大而建立的。,發病一致率(concordance)：指雙生子中一個患某種病，另一個也患同樣疾病的概念。,遺傳率(h2) Holgiger公式,包括一些常見病和常見的畸形，發病率大多超過1/1 000,發病有家族聚集傾向 發病率有種族(或民族)差異 近親婚配，子女發病風險增高，但不如AR顯著 患者雙親、同胞、子女親緣系數相同，發病風險相同。 隨著親屬級別降低，發病風險迅速下降,多基因病的遺傳特點,第二節 多基因病的特征,一些多基因遺傳病患者不同級別親屬的 發病風險對比,親屬級別 發 病 風 險 唇 裂 先天性髖關 先天性幽門 節脫位 狹窄 一般群體 0.001 0.002 0.005 一卵雙生 0.40(400) 0.40(200) 0.15(30) 一級親屬 0.04(40) 0.05(25) 0.05(10) 二級親屬 0.007(7) 0.006(3) 0.025(5),第三節 多基因病發病風險的估計,發病風險與遺傳率和群體發病率的關系,多基因病的群體發病率為0.1%1%，遺傳率為7080,Edward公式,f：患者一級親屬發病率,P：群體發病率,第三節 多基因病發病風險的估計,發病風險與遺傳率和群體發病率的關系,發病風險與患病人數的關系,第三節 多基因病發病風險的估計,病況 同胞復發風險 一側唇裂 2.46% 一側唇裂并發腭裂 4.21% 兩側唇裂并發腭裂 5.74%,發病風險與病情嚴重程度的關系,第三節 多基因病發病風險的估計,發病風險與發病率的性別差異,Carter效應,發病率高的性別其閾值低,一旦患病,其子女的發病風險低,尤其是與其性別相反的后代; 發病率低的性別其閾值高,一旦患病,其子女的發病風險高,尤其是與其性別相反的后代就更高。,第三節 多基因病發病風險的估計,Carter 效應,閾值,先天性幽門狹窄,先天性幽門狹窄 男性發病率 5倍 女性發病率 0.005 0.001 兒子發病率為: 20% 女性患者 女兒發病率為: 7% 兒子發病率為: 5.5% 男性患者 女兒發病率為: 1.4%,閾值,先天性髖關節脫位,Carter 效應,第四節 多基因病研究的策略,復雜病（complex disease） 寡基因病（oligonenic disease）,一、優勢對數計分法（lod法） 原理：根據標記位點和致病位點連鎖，甚至不甚靠近，分析其可能發生在家系中的重組體，據此信息計算二者距離。,似然性比率（likelihood ratio） 是與完全非連鎖的兩位點可能性比較得出的相對值 Lod值（Z）是表示上述比率的Log10,即,Lod分值1（連鎖對不連鎖的概率為10：1）支持連鎖 Lod分值3（連鎖對不連鎖的概率為1000：1）肯定連鎖 Lod分值20cM），0.100.20為中度連鎖。,二、受累同胞對分析法 （affected sib-pair analysis，ASP） 連鎖分析的一種特殊形式 特點：無需知道遺傳方式，即