心血管藥物治療學(xué),長海醫(yī)院心內(nèi)科 鄭興 2002-9-3,.,第一部分高血壓藥物治療學(xué),.,導(dǎo)致心血管死亡的事件鏈,冠脈血栓形成,猝死,心肌喪失,心力衰竭,死亡,神經(jīng)內(nèi)分泌活化,心肌缺血,冠狀動脈病變,粥樣硬化 左心室肥厚,危險因子 高脂血癥 高血壓 糖尿病 吸煙,Dzau V et al. Am Heart J. 1991;121:1244.,心肌梗死,心律失常,重構(gòu),心室擴(kuò)大,對高危和極高危患者應(yīng)立即開始藥物治療； 對中危患者可觀察數(shù)周； 對低危患者進(jìn)行較長一段時間的觀察。,降壓目標(biāo)值,Circulation. 2002;105:2458,降壓目標(biāo)值,一般高血壓病人（無TOD、無DM） 1g/d 125/75mmHg,AHA/ACC Secondary prevention for coronary and other vascular diseases(2001),目標(biāo)(mmHg) 血壓控制: 140/90 如果心力衰竭或腎功能不全 130/85 如果糖尿病 130/80,Circulation, 2001: 1578,降壓藥的選擇,能夠降低心血管和腎臟病所致的死亡率和病殘率 利尿劑、倍他阻滯劑、和ACEI和ARB已在臨床試驗中被證實能降低死亡率和病殘率 CCB在沒有蛋白尿的老年高血壓中被證實能降低死亡率和病殘率,心血管疾病,高血壓促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展，使心血管事件率增加2-3倍 高血壓伴有心絞痛的病人，避免擴(kuò)血管藥如心痛定（短效）和肼苯達(dá)嗪，可增加心率和收縮力，誘發(fā)心絞痛,一、降壓治療特點,根據(jù)作用機(jī)制，目前常用的一線降壓藥分為 利尿劑 阻滯劑 阻滯劑 鈣拮抗劑（CCB） 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEl) 血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)。,二、降壓藥物治療,(一)利尿劑 機(jī)理: 減低血容量 CO 血壓 作用: 減壓緩和,23周達(dá)高峰 適用于：輕中度高血壓； 老年收縮期高血壓 高血壓合并心力衰竭 用法：單用或合用 副作用：噻嗪類：低鉀；血糖、尿酸、膽固醇 保鉀利尿劑：高鉀；不宜與ACEI合用；腎衰禁用 速尿：低血鉀、低血壓 吲達(dá)帕胺：副作用少；有利尿和擴(kuò)血管作用,利尿劑,降壓作用起效較平穩(wěn)緩慢，持續(xù)時間相對較長 在鹽敏感性高血壓、合并肥胖或糖尿病、更年期女性和老年人高血壓患者有較強(qiáng)降壓效應(yīng) 利尿劑減少血容量能有效地降低這類患者血壓，并減輕體重 一些難治性高血壓不少是未使用利尿劑 各種利尿劑的降壓療效相仿,利尿劑副作用機(jī)理,利尿劑副作用：,低鉀血癥 影響血脂、血糖、血尿酸代謝（大劑量時） 長期大劑量治療雖然減少腦卒中發(fā)生率，但不能減少冠心病事件，而且容易發(fā)生猝死。 推薦使用小劑量，雙克每天劑量不超過25mg。,二、降壓藥物治療,(二)阻滯劑 機(jī)理: 減低心排量、抑制腎素、減少交感神經(jīng)突觸前膜釋放 神經(jīng)遞質(zhì) 血壓 但可使受體作用相對加強(qiáng) 周圍血管阻力 不利降壓 作用: 減壓緩和,12周內(nèi)起作用 適用于：輕中度高血壓； 心率較快的中青年患者 并有心絞痛、心肌梗死后的高血壓患者 用法： 單用或合用 副作用：引起血脂升高、低血糖、末梢循環(huán)障礙、乏力及氣管痙攣 抑制心肌收縮力和引起傳導(dǎo)阻滯,二、降壓藥物治療,(二)阻滯劑 慎用或禁用: 充血性心力衰竭、支氣管哮喘、糖尿病、SSS、AVB、 外周動脈疾病；不宜與異搏停合用 制劑： 心得安 1020mg 2-3 /d 倍他樂克 2550mg 2/d 阿替洛爾 50100 mg 1/d 比索洛爾 510mg 1/d 卡維地洛 12.525mg 1/d 拉貝洛爾 100mg 2-3/d,阻滯劑,阻滯劑降壓作用起效較迅速、強(qiáng)力，持續(xù)時間各種阻滯劑有差異 主要用于交感活性增強(qiáng)，靜息心率較快的中、青年高血壓或合并心絞痛患者 在老年人高血壓療效較差 各種阻滯劑的藥理學(xué)和藥代動力學(xué)情況相差較大 臨床上治療高血壓宜使用選擇性阻滯劑，,阻滯劑,降低靜息血壓， 能抑制體力應(yīng)激和運動狀態(tài)下血壓急劇升高 在交感活性較低的夜間降壓作用很小,阻滯劑,副作用： 心動過緩，傳導(dǎo)阻滯 影響生活質(zhì)量 糖尿病非禁忌證（UKPDS），但慎用（增加胰島素抵抗并掩蓋和延長低糖血癥） 突然停藥可導(dǎo)致撤藥綜合征,倍他阻滯劑,無內(nèi)原性交感活性的BB仍然是一級和二級心血管保護(hù)最有效的藥物，對高血壓伴有心絞痛治療最合適。 BB減慢心率，降低收縮力，可減少心肌氧耗 作為一級預(yù)防，BB降低高血壓病人的心血管病和總死亡率 對心梗后病人，BB限制心梗面積，抑制室性心律失常、減少心絞痛和再梗塞及猝死率，改善成活率 更為重要是，不管左心功能嚴(yán)重程度如何，都可用BB。但最好在ACEI先用。,Circulation. 2002;105:2458,二、降壓藥物治療 (三) 阻滯劑,降壓作用起效較迅速強(qiáng)力，除長效制劑外持續(xù)時間一般較短 主要用于高血壓急癥或頑固性高血壓的聯(lián)合治療，長效制劑如doxazosin睡前服用對控制清晨血壓急劇升高有益。 優(yōu)點：改善胰島素抵抗 主要缺點:是首劑體位性低血壓現(xiàn)象。 在肥胖、2型糖尿病患者由于體液容量增高，有可 能使心力衰竭發(fā)生率增加（ALLHAT）,二、降壓藥物治療,受體拮抗劑 制劑： 哌唑嗪 0.52mg 3 /d 特拉唑嗪 0.56mg 3 /d,二、降壓藥物治療,(四)鈣通道阻滯劑 機(jī)理: 抑制平滑肌鈣內(nèi)流 平滑肌松弛 抑制鈣離子L通道 抑制心肌鈣內(nèi)流 心肌收縮力 血壓 作用: 降壓迅速、穩(wěn)定 適用于：中、重度高血壓； 老年人收縮期高血壓 用法： 單用或合用 副作用：維拉帕米，地爾硫坐：抑制心肌收縮和自律性及傳導(dǎo)性 二氫吡啶：血管擴(kuò)張 交感N興奮：心率快、充血、水腫,二、降壓藥物治療,(四)鈣通道阻滯劑 制劑： 維拉帕米 480mg 2-3 /d； 緩釋片：240mg 1/d Diltiazem 30mg 3/d; 緩釋片：90200mg 1/d 硝苯地平： 520 mg 3/d 緩釋片：3060mg 1/d 尼卡地平 40mg 2/d 尼群地平 10mg 2/d 非洛地平 2.510mg 1/d 氨氯地平 510mg 1/d 拉西地平 46mg 1/d,鈣拮抗劑,降壓作用起效迅速而強(qiáng)力，長效制劑具有較高的降壓谷峰比值和較長的持續(xù)作用時間， 在中、重型高血壓和老年人高血壓具有較好的療效。 優(yōu)點： 在高鹽攝入患者也有降壓療效； 類固醇類消炎解痛藥物不影響降壓效應(yīng)； 較少有治療禁忌證 對血脂、血糖等代謝無明顯影響 長效制劑的降壓谷峰比值無劑量依賴性 長期控制血壓的能力和服藥依從性較好。 主要缺點：是開始治療階段有反射性交感活性增強(qiáng)。,快作用短效硝苯地平的缺點,血壓下降過速過低,冠脈灌注壓下降,交感神經(jīng)活性增加,反射性心率加快,心肌需氧量增加,導(dǎo)致心肌缺血加重,不贊成用口含或急服硝苯地平來治療血壓突然升高的患者， 美國FDA通知禁用。,CCB治療心絞痛的機(jī)制,鈣拮抗劑,對BB或ACEI不能控制的心絞痛或高血壓，或不能耐受BB的病人可用CCB Verapamil可替代倍他洛克，但如兩藥合用要十分小心 副作用包括明顯低血壓、有癥狀的心動過緩和傳導(dǎo)阻滯。發(fā)生率大約10-15%，主要在65歲以上老人。 長效CCB可用于降壓，但不降低缺血性心衰所致的死亡,二、降壓藥物治療,(五)ACE抑制劑 機(jī)理: 抑制AGII生成 ACEI 抑制激肽酶 緩激肽降解 作用: 降壓緩慢、穩(wěn)定 適用于：輕、中、重度高血壓； 伴有心力衰竭、左室肥厚、MI后、糖尿病者更好 用法： 單用或合用 副作用：高血鉀 干咳（1020 禁用： 高血鉀、孕婦、腎動脈狹窄,ACE 激肽酶,緩激肽,激肽原,分解產(chǎn)物,內(nèi)皮,NO,PGI2,血管緊張素原,血管緊張素I,血管緊張素II,醛固酮,血管收縮 腎小球增生,左心室和 平滑肌增生 內(nèi)皮和系膜 細(xì)胞受損,腎素,Kallikrein,激肽釋放酶,AT1 , AT2 受體不同的介導(dǎo)作用,血管收縮 醛固酮分泌 水鈉潴留 刺激生長 對抗凋亡 促進(jìn)纖維化 促進(jìn)血栓形成 促氧化作用,血管舒張 抑制生長 促進(jìn)凋亡 ? 纖維化 ? 血栓形成 ? 氧化還原作用,AT1 受體,AT2 受體,心血管功能和結(jié)構(gòu) AngII和AT1 受體 的作用,AT1 受體,血管緊張素 II,血管收縮,氧化應(yīng)激,細(xì)胞生長,血管肥大,左心室肥大,蛋白尿,A-II誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞生長 分子介質(zhì),血管緊張素 II,細(xì)胞生長,細(xì)胞信號 MAP 激酶 超氧化陰離子 P70 S6 激酶 Na-H 交換,自分泌因子 bFGF PDGF TGF- IGF-1,在12例正常男性按隨機(jī)順序靜脈注射培哚普利拉(ACEI)和緩激肽B2受體 拮抗劑icatibant(10mg)對平均動脈壓的影響,緩激肽對ACEI降壓作用中的重要性,緩激肽對ACEI降壓作用中的重要性,ACEI與AIIA比，降壓作用相同，但ACEI明顯改善超重高血壓患者的胰島素敏感性 ACEI降低血漿纖維蛋白原水平 (培哚普利53.4mg/dl, 氯沙坦16.8mg/dl),ACEI的降壓機(jī)理,抑制循環(huán)中腎素-血管緊張素系統(tǒng) 抑制組織和血管中腎素-血管緊張素系統(tǒng) 其他 減少神經(jīng)末梢NE的釋放 減少內(nèi)皮細(xì)胞形成內(nèi)皮素 增加緩激肽和擴(kuò)血管前列腺素合成 醛固酮分泌減少和/或腎血流增加,以減少 鈉潴留,組織RAS的意義,血壓的降低與組織RAS的抑制相關(guān)性比循環(huán)強(qiáng) ACEI對組織RAS的抑制在降壓中起重要作用 組織RAS在疾病的慢性過程中對臟器損害, 組織RAS抑制則提供臟器保護(hù) 對組織RAS的抑制作用差,則降壓作用和臟器保護(hù)作用均差,ACEI的作用,低AngII可降低 血壓 心肌損害 左心室質(zhì)量 去甲腎上腺素 平滑肌增生 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素生成 PAI-1(so higher tPA) 血小板聚集,高濃度緩激肽 增加血管擴(kuò)張 (NO, PGI-2 , BK) 降低血小板黏附(NO) 降低平滑肌細(xì)胞增生(NO) 改善胰島素抵抗 降低纖維蛋白原水平,ACEI,降壓作用起效緩慢，逐漸增強(qiáng)，在34周時才達(dá)最大作用 限制鈉鹽攝人或合并使用利尿劑可使起效迅速和作用增強(qiáng) 在肥胖、糖尿病和心臟、腎臟靶器官受損的高血壓患者具有相對較好的療效 主要缺點：刺激性干咳 降壓谷峰比值50 非類固醇類消炎解痛藥物可明顯減弱ACEI的降壓作用 妊娠婦女、腎動脈狹窄患者禁用 血肌酐超過3mgdl患者使用需謹(jǐn)慎,The four sites of action of inhibitors of the renin-angiotensin system,ACEI作用環(huán)節(jié),(五) ACEI,1. 常用制劑 (1)第一代 卡托普利(含巰基) （開博通）12.5mg (2)第二代 依那普利(悅寧定)10mg (3)第三代 苯那普利（洛汀新）10mg、 福辛普利（蒙諾） 10mg、 西拉普利（一平蘇）2.5mg、 賴諾普利（捷賜瑞）10mg、 培多普利（雅施達(dá)）4mg,(五) ACEI 2,2. 適應(yīng)癥 (1) 左室肥厚 (2) 心力衰竭 (3) 心肌梗塞后 (4) 糖尿病腎病,(五) ACEI 3,3. 不良反應(yīng)： (1)初用時可能有低血壓反應(yīng) (2)緩激肽聚積，可致干咳 (3)過敏反應(yīng) (4)高鉀,(五) ACEI 4,4.禁忌癥 妊娠、 高鉀血癥、 雙側(cè)腎動脈狹窄,ACEI,ACEI是A MI后左心功能不全的標(biāo)準(zhǔn)治療 HOPE研究證實，雷米普利較安慰劑減低CVD 22% ACEI對高危病人可作為一級和二級預(yù)防 對不能耐受BB的病人可作為一線用藥,二、降壓藥物治療 (六)血管緊張素II 拮抗劑(AIIA, ARB),AIIA已知的臨床作用,ACE inhibitors have dual vasodilatory actions,Schematic representation of a possible mechanism of action of the AT1 receptor antagonist,ARB: 降壓以外的作用,高血壓,充血性心力衰竭,心肌梗塞后,糖尿病腎病,血管緊張素 II,AT1受體,血管收縮 鈉離子重吸收 醛固酮分泌 血管增生 心肌細(xì)胞增生,血管收縮 體液過量 交感刺激 重塑,重塑 (局部組織產(chǎn)生 血管緊張素 II),腎功不全 血尿 蛋白尿,ARB,降壓作用起效緩慢，平穩(wěn)增強(qiáng)，一般在6/8周時才達(dá)最大作用 限制鈉鹽攝人或合并使用利尿劑可使起效迅速和作用增強(qiáng)， 除了氯沙坦外,多數(shù)ARB隨劑量增大降壓作用增強(qiáng)， 治療劑量窗較寬，有較高的降壓谷峰比值并且非劑量依賴性 不良反應(yīng)很少，長期服藥依從性較好。 治療對象和禁忌證方面與ACEI相同，但ARB不是ACEI不良反應(yīng)的替換藥， 在抗高血壓治療上具有獨特的治療特點和地位。,ARB與ACEI的區(qū)別 ARB ACEI,作用在受體水平 同時阻斷經(jīng)典和非經(jīng)典途徑 增強(qiáng)AT2受體的作用 對其它因素?zé)o影響 不良反應(yīng)極少 Scr10ml/min,作用在轉(zhuǎn)換酶水平 只阻斷經(jīng)典途徑，存在逃逸現(xiàn)象 不影響AT2受體作用 阻斷緩激肽滅活 干咳、血管性水腫 Scr30ml/min,ARB制劑,氯沙坦 （科素亞） 50mg 1/d 頡沙坦（代文 ） 80mg 1/d 伊貝沙坦 150mg 1/d 替米沙坦 80mg 1/d,ARB副作用,高血鉀 肌酐水平升高和腎功能惡化,降壓藥物治療原則,最小劑量開始使用。 .合理的聯(lián)合用藥。有效的聯(lián)合用藥組合有：利尿劑和阻滯劑、利尿劑和ACE抑制劑（或血管緊張素拮抗劑）、鈣拮抗劑和阻滯劑、 鈣拮抗劑和ACE抑制劑、阻滯劑和阻滯劑。 如療效很差,或耐受性差,可換另一類型藥物。 使用一天一次具用24小時降壓療效的長效藥物。,Treatment of Hypertension and Kidney Disease/Diabetes,.,目標(biāo)血壓：130/80mmHg （NKF、ADA）,DM所致腎臟病和心血管病危險在血壓為127/83mmHg時即開始增高 有很強(qiáng)的證據(jù)表明。ACEI 和ARB 是治療DM和/或腎病的高血壓患者最重要的藥物，他們不僅能夠降低ESRD或肌酐翻倍的危險，還可以減少蛋白尿 白蛋白尿?qū)M 患者是心血管和腎臟病的一個獨立危險因素。 因此，對所有DM病人，不管是否合并高血壓都應(yīng)監(jiān)測尿白蛋白，如圖,Recommended algorithm in screening for microalbuminuria,依據(jù)循證醫(yī)學(xué)選擇抗高血壓藥物,在明顯蛋白尿的2型DM患者中，只有ARB被證明能降低進(jìn)展到ESRD和肌酐翻倍的危險性。 ACEI 和ARB 可能減少微量白蛋白尿，在某些病人可使微量白蛋白尿消失。 只有ACEI被證明能使DM患者的心血管事件率減少，不管是否存在微量白蛋白尿。 在高血壓伴有DM或腎病的病人，只有在ACEI或ARB用后，血壓控制不理想，才可考慮用DHCCBs,Controlling hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2002;105:2458,DM患者CCBs不是首選,在糖尿病合適血壓控制（ABCD）試驗中，依那普利組較尼索地平組致死和非致死的心梗發(fā)生率明顯低。 依貝沙坦糖尿病腎病試驗（IDNT），和非洲-美國人腎臟病研究（AASK）證實，在腎功能不全和蛋白尿的病人中，氨洛地平組較ACEI或ARB治療組的腎臟的預(yù)后差,IDNT：Engl J Med. 2001; 345: 851860 依貝沙坦 VS 氨洛地平 AASK：JAMA. 2001; 285: 27192728 雷米普利 VS 氨洛地平,ABCD：N Engl J Med. 1998; 338: 645652 依那普利 VS尼索地平,GFR Proteinuria Aldosterone release Glomerular sclerosis,Angiotensin II Plays a Central Role in Organ Damage,Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188,A II AT1 receptor,Atherosclerosis* Vasoconstriction Vascular hypertrophy Endothelial dysfunction,LV hypertrophy Fibrosis Remodeling Apoptosis,Stroke,DEATH,*preclinical data LV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rate,Hypertension,Heart failure MI,Renal failure,RENAAL Primary Components,ESRD,ESRD or Death,Doubling of Serum Creatinine,P (+CT),L (+CT),0,12,24,36,48,Months,% with event,p=0.010,Risk Reduction: 20%,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,Months,% with event,p=0.006,Risk Reduction: 25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,P (+CT),L (+CT),0,12,24,36,48,Months,% with event,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,P (+CT),L (+CT),p=0.002,Risk Reduction: 28%,P,L,P,L,P,L,Data on file, MSD,RENAAL First Hospitalization for Heart Failure,Months,% with event,0,12,24,36,48,0,5,10,15,20,p=0.005,Risk Reduction: 32%,P (+CT),L (+CT),762,685,616,375,53,751,701,637,388,74,P,L,Brenner BM, et al. NEJM 345:861, 2001,LIFE: 首要綜合終點,校正后危險性下降 13.0%, p=0.021 未校正危險性下降 14.6%, p=0.009,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,危險 病人數(shù),中風(fēng),氯沙坦,阿替洛爾,校正后危險性下降 24.9%, p=0.001 未校正危險性下降 25.8%, p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛爾 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性中風(fēng),發(fā)生首次事件的患者比例(%),LIFE: 心肌梗塞和心血管原因死亡,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,心血管原因死亡,患者比例 (%),Adjusted RR 11.4%, p=0.206 Unadjusted RR 13.3%, p=0.136,Losartan 4605 4525 4478 4430 4367 4307 4258 4196 4139 3999 1953 936 Atenolol 4588 4517 4466 4415 4364 4302 4243 4192 4134 3975 1953 937,Losartan 4605 4563 4532 4496 4448 4410 4373 4327 4284 4152 2005 976 Atenolol 4588 4453 4513 4474 4442 4388 4341 4299 4252 4107 2006 965,Study Month,Study Month,LIFE: LVH自基線的逆轉(zhuǎn)情況,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell Product,Sokolow-Lyon,自基線的平均改變 (%),p0.0001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,10.2 %,9.0 %,15.3 %,4.4 %,p0.0001,依治療意愿,LIFE: 新診斷糖尿病,氯沙坦,阿替洛爾,研究月份,校正后危險性下降 25 %, p0.001 未校正危險性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.,到達(dá)終點比率,LIFE: Primary Composite Endpoint Diabetes Subgroup,Losartan,Atenolol,L H Lindholm et al. Lancet 2002;359:1004-1010,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Study Month,Proportion of patients, %,RRR = 39%; p=0002,LIFE: Total Mortality Diabetes Subgroup,Losartan,Atenolol,L H Lindholm et al. Lancet 2002;359:1004-1010,12,1,7,2,0,5,10,15,Atenolol n=330,Losartan n=332,%,* Cornell Voltage 2400 and Sokolow-Lyon 24,RR: 45% p=0.019,LIFE Primary Composite Endpoint in Subgroup: Patients without LVH* (n=662),“Our results are directly applicable in clinical practice and should effect future guidelines”,%,-50,-40,-30,-20,-10,0,BB/Diu vs. placebo ,LIFE - COZAAR,13 %,LIFE: Reduction in CV Morbidity and Mortality (%),1 Mulrow et al. Pharmacotherapy for hypertension in the elderly (Cochrane Review). 2 B Dahlof et al Lancet 2002 in press,LIFE: 結(jié)論,LIIFE中，氯沙坦與另一個活性對照藥物阿替洛爾相比，是唯一一個顯示出具有更強(qiáng)的減少心血管患病和死亡*綜合危險性方面益處的降壓藥物 氯沙坦在心血管患病率和死亡率*方面相比阿替洛爾更優(yōu)越的作用是: 超越血壓控制以外的益處 只能部分用LVH的進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)加以解釋 可能與特殊的分子結(jié)構(gòu)有關(guān),* 定義為心血管性死亡、中風(fēng)、心肌梗塞的綜合終點,第二部分，心力衰竭的藥物治療,.,一、防止初始的心肌損傷 二、防止心肌進(jìn)一步損傷 三、防止心肌損傷后的惡化,心力衰竭的預(yù)防,一、去除或緩解基本病因 二、去除誘發(fā)因素 三、改善生活方式，降低新的心臟損害的危險性 四、密切觀察病情演變及定期隨訪 五、關(guān)于心肌能量藥物的應(yīng)用問題 六、注意避免應(yīng)用的藥物,心力衰竭一般治療,一、 關(guān)鍵就是修復(fù)瓣膜損害 二、ACE抑制劑、p受體阻滯劑、醛固酮受體桔抗劑治療慢性收縮性心力衰竭的長期臨床試驗，均未將瓣膜性心臟病心力衰竭患者納入研究， 三、ACE抑制劑具有血管擴(kuò)張作用，應(yīng)慎用于瓣膜狹窄的患者，主動脈狹窄患者亦應(yīng)避免應(yīng)用p受體阻滯劑等負(fù)性肌力藥物。二尖瓣狹窄患者，左心室并無壓力負(fù)荷或容量負(fù)荷過重，因此沒有任何特殊的內(nèi)科治療。受體阻滯劑僅適用于心房顫動并快速心室率或有竇性心動過速時。 四、ACE抑制劑主要適用于慢性主動脈瓣關(guān)閉不全(AR)患者 、慢性二尖瓣關(guān)閉不全(MR)患者,瓣膜性心臟病心力衰竭,I、肯定為標(biāo)準(zhǔn)治療的藥物 一、利尿劑 利尿劑通過抑制腎小管特定部位鈉或氯的重吸收遏制心力衰竭時的鈉潴留，減少靜脈回流而減輕肺淤血，降低前負(fù)荷而改善心功能。常用的利尿劑 (一)利尿劑在心力衰竭治療中的地位 (1)與任何其他治療心力衰竭藥物相比，利尿劑能更快地緩解心力衰竭癥狀， (2)利尿劑是惟一能夠最充分控制心力衰竭液體潴留的藥物。 (3)合理使用利尿劑是其他治療心力衰竭藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一。,心力衰竭的藥物治療,(二)臨床應(yīng)用 1利尿劑治療的適應(yīng)證： 2利尿劑的起始和維持 3制劑的選擇：4對利尿劑的反應(yīng)和利尿劑抵抗 (1)靜脈應(yīng)用利尿劑；(2)2種或2種以上利尿劑聯(lián)合使用。(3)應(yīng)用增加腎血流的藥物： (三)不良作用： 1電解質(zhì)丟失： 2神經(jīng)內(nèi)分泌激活： 3低血壓和氮質(zhì)血癥：,心力衰竭的藥物治療,Reasons to give diuretics in CHF,In oedema To decrease raised pre-load and after load To reduce intracardiac volum in asyptomatic venticular dysfunction and thus devrease wall stress To reduce pulmonary artery pressure at exercise To prevent deterioration by salt and water retention To increase stroke volume after chronic use To make the patient feel better (less dyspnoea),Erdmann E. European Heart Journal 2002;23 7-9,所有心為衰竭患者。有液體潴留的證據(jù)或原先有過液體潴留者，均應(yīng)給予利尿劑。NYHA心功能I級患者一般不再應(yīng)用利尿劑。 應(yīng)用利尿劑后心力衰竭癥狀得到控制。臨床狀態(tài)穩(wěn)定，亦不能將利尿劑作為單一治療。一般應(yīng)與ACE抑制劑和受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。 氯噻嗪運用于輕度液體潴留，腎功能正常的心力衰竭患者，如有顯著液體潴留。特別當(dāng)有腎功能損害時，宜選用袢利尿劑如速尿。 利尿劑通常從小劑量開始(氫氯噻嗪25mgd。速尿20mg d ，逐漸加量，氫氯噻嗪100mgd巳達(dá)最大效應(yīng)，速尿劑量不受限制。 一旦病情控制(肺部羅音消失，水腫消退。體重穩(wěn)定)。即可以最小有效量長期維持，一般應(yīng)無限期使用。在長期維持期間仍應(yīng)根據(jù)液體潴留情況隨時調(diào)整劑量。 每日體重的變化是最可靠的監(jiān)測利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo)。,心力衰竭時利尿劑的應(yīng)用要點,利尿劑用量不當(dāng)有可能改變其他治療心力衰竭藥物的療效和不良反應(yīng)。如利尿劑用量不足致液體潴留可減弱ACE抑制劑的療效和增加受體阻滯劑治療的危險。反之。劑量過大引起血容量減少。可增加ACE抑制劑和眾多擴(kuò)張劑的低血壓反應(yīng)及ACE抑制劑和Ang II受體阻滯劑出現(xiàn)腎功能不全的危險。 在應(yīng)用利尿劑過程中，如出現(xiàn)低血壓和氮質(zhì)血癥的患者巳無液體潴留。則可能是利尿過量、血容量減少所致應(yīng)減少利尿劑劑量。如患者有持續(xù)液體潴留，則低血壓和氮質(zhì)血癥有可能使心力衰竭惡化，終末器官灌注不足的表現(xiàn)。應(yīng)繼續(xù)利尿并短期使用增加腎灌注的藥物如多巴胺，多巴酚丁胺。 出現(xiàn)利尿劑拮抗時(常伴有心力衰竭惡化)。可用以下方法：(1)靜脈給予利尿刑，如速尿持續(xù)靜滴(15mgd)。(2) 2種或2種以上利尿劑聯(lián)合應(yīng)用。(3)應(yīng)用增加腎血流的藥物。如短期應(yīng)用小劑量的多巴胺或多巴酚丁胺(25ug/kg/min),心力衰竭時利尿劑的應(yīng)用要點,二、ACE抑制劑,.,ACEI作用機(jī)制,2個機(jī)制：(1)抑制RA5。(2)作用于激肽酶II，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平。 ACEI不僅抑制循環(huán)的RAS，而且也抑制組織的RAS 緩激膚降解減少可引起擴(kuò)血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。 ACEI的有益作用至少部分是由緩激肽所致,(一)臨床試驗結(jié)果,已有39個應(yīng)用ACE抑制劑治療心力衰竭的臨床試驗(8308例心力衰竭，1361例死亡)，不包括心肌梗死后患者。所有入選患者均為慢性收縮性心力衰竭，LVEF45，在利尿劑基礎(chǔ)上加用ACE抑制劑，并用或不用地高辛。結(jié)果都能改善臨床癥狀，對輕、中、重度心力衰竭均有效，亦包括婦女、老人和不同病因的患者，使死亡的危險性下降24(95可信限1333)。亞組分析進(jìn)一步表明ACE抑制劑能延緩心室重塑，防止心室擴(kuò)大的發(fā)展，包括無癥狀心力衰竭患者。這些臨床試驗奠定了ACE抑制劑作為心力衰竭治療的基石和首選藥物的地位。,(二)臨床應(yīng)用,1適應(yīng)證： (1)所有左心室收縮功能不全(LVEF40)的患者，均可應(yīng)用ACE抑制劑，除非有禁忌證或不能耐受；無癥狀的左室收縮功能不全(NYHA心功能I級)患者亦應(yīng)使用，可預(yù)防和延緩發(fā)生心力衰竭；伴有體液潴溜者應(yīng)與利尿劑合用。 (2)適用于慢性心力衰竭(輕、中、重度)患者的長期治療，不能用于搶救急性心力衰竭或難治性心力衰竭正在靜脈用藥者，只有長期治療才有可能降低病死率。 癥狀改善往往出現(xiàn)于治療后數(shù)周至數(shù)月，即使癥狀改善不顯著，ACE抑制劑仍可減少疾病進(jìn)展的危險性。 ACE抑制劑治療早期可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但一般不會影響長期應(yīng)用。,(二)臨床應(yīng)用,2禁忌證或須慎用ACE抑制劑的情況： 對ACE抑制劑曾有致命性不良反應(yīng)的患者，如曾有血管神經(jīng)性水腫、無尿性腎衰竭或妊娠婦女，絕對禁用ACE抑制劑。 以下情況須慎用： (1)雙側(cè)腎動脈狹窄。 (2)血肌酐水平顯著升高225mmo1L(3mgd1)。 (3)高血鉀癥(55mmolL)。 (4)低血壓(收縮壓90mmHg)，低血壓患者需經(jīng)其他處理，待血液動力學(xué)穩(wěn)定后再決定是否應(yīng)用ACE抑制劑。,(二)臨床應(yīng)用,3應(yīng)用方法： (1)起始劑量和遞增方法： 治療前應(yīng)注意利尿劑已維持在最合適劑量。 是從很小劑量起始，逐漸遞增，直至達(dá)到目標(biāo)劑量(表1)。一般每隔37d劑量倍增1次。 ACE抑制劑的耐受性約90。 (2)目標(biāo)劑量和最大耐受劑量： 大劑量較之小劑量對血液動力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、癥狀和預(yù)后產(chǎn)生更大作用。因此應(yīng)該盡量將劑量增加到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。 (3)維持應(yīng)用：一旦劑量調(diào)整到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，應(yīng)終生使用。 (4)不同類型ACEI的效果和選擇：ACEI治療慢性收縮性心力衰竭是一類藥物的效應(yīng)，各種ACE抑制劑對心力衰竭患者的癥狀、臨床狀況、死亡率或疾病進(jìn)展均無差別。各種ACE抑制劑藥理學(xué)的差別如組織選擇性、ACE結(jié)合部位、短或長效等，對臨床影響不大。因此在臨床實踐中，各種ACE抑制劑均可應(yīng)用。,(二)臨床應(yīng)用,表1 常用ACE抑制劑的參考劑量 藥物 起始劑量 目標(biāo)劑量 卡托普利 6.25mg，3次d 2550mg，3次d 依那普利 2.5mg，1次d 10mg，2次d 培朵普利 2mg，1次d 4mg，1次d 雷米普利 1.252.5m g，1次d 2.55mg，2次d 苯那普利 2.5mg，1次d 510mg，2次d 福辛普利 10mg，1次d 2040mg，1次d 西拉普利 0.5mg，1次d 1.25mg，1次d 賴諾普利 2.5mg，1次d 520mg，1次d,三 -受體阻滯劑治療心衰,.,交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)對CHF的影響,小血管收縮,心臟后負(fù)荷增大,心臟更加處于超負(fù)荷運轉(zhuǎn)狀態(tài). 心率增快 促使心肌增厚 心肌細(xì)胞發(fā)生多種生物學(xué)變化 刺激纖維母細(xì)胞增生,促進(jìn)心肌纖維化,易發(fā)生快速性心律失常 心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載,削弱心室舒張功能 血漿NE水平升高與心衰預(yù)后有關(guān),臨床試驗結(jié)果,Lechat 1997; 資料匯總,觀察指標(biāo) 對照組 治療組 危險性降低 P值 總死亡 11.4% 7.5% 32% 0.003 因心衰住院 17.6% 9.6% 41% 0.001 死亡+ 住院 25.4% 16.0% 37% 0.001,卡維地爾(Carvedilol)試驗,表2. 40例擴(kuò)張性心肌病患者卡維地爾治療前后的血流動力學(xué)改變 觀察指標(biāo) 治療前 治療后 P值 心率(次/) 8414 7010 0.001 CI 2.30.4 2.60.7 0.01 SV(ml/m2) 286 3911 0.001 PAP(mmHg) 249 167 0.001 PCWP(mmHg) 177 1187 0.001 肺循環(huán)阻力 12885 8755 0.003 (dyn.s/cm5),卡維地爾美國多中心試驗,1094例CHF, 心功能II-III, LVEF35%. IHD48% 觀察指標(biāo) 對照組 治療組 危險性降低 P值 總死亡 7.8% 3.2% 66% 0.001 因心衰住院 19.6% 14.1% 27% 0.036 死亡+ 住院 24.6% 15.8% 38% 0.001,比索洛爾CIBIS II Cardiac incificiency Bisoprolol II,2647例CHF,心功能II-III, LVEF35%, IHD50% 觀察指標(biāo) 對照組 治療組 危險性降低 P值 總死亡 17.3% 11.8% 34% 0.0001 因心衰住院 39% 33% 20% 0.006 死亡+ 住院 35% 29% 21% 0.004 猝死 6% 3.6% 44% 0.001,倍他洛克 Merit-HF (Metoprolol randomized Intervention Trial in Heart Failure),歐美14國, 3391例, 始于1997.2, 1998.10 提前結(jié)束. 倍他洛克CR/XL 12.5mg(III-IV), 25mg (II) 1/d, 6-8w, 200mg/d 平均年齡 64歲; 平均LVEF 28% NYHA III/IV 59% 男性 77% 缺血性心臟病 62% 有MI史 47% 高血壓 44% 糖尿病 25%,倍他洛克 Merit-HF (Metoprolol randomized Intervention Trial in Heart Failure),觀察指標(biāo) 對照組 治療組 危險性降低率 P值 總死亡 11.0% 7.2% 34% 0.0001 心血管病 10.1% 6.4% 38% 0.0001 總死亡率 猝死 6.5% 3.9% 41% 0.0002 心衰惡化 2.9% 1.5% 44% 0.0023 導(dǎo)致死亡,Carvedilol (n=696),Placebo (n=398),Survival,Days,0,50,100,150,200,250,300,350,400,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5,Risk reduction = 65%,p0.001,Packer et al (1996),Lancet (1999),0 200 400 600 800,1.0 0.8 0.6 0,Bisoprolol,Placebo,Time after inclusion (days),p0.0001,Survival,Risk reduction = 34%,The MERIT-HF Study Group (1999),Months of follow-up,Mortality %,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,Placebo,Metoprolol CR/XL,p=0.0062,Risk reduction = 34%,US Carvedilol Study, blockers in heart failure - all-cause mortality,CIBIS-II,MERIT-HF,0,0,% Survival,3,6,9,12,15,18,21,Months,100,90,80,60,70,p=0.00013 35% risk reduction,Carvedilol,Placebo,COPERNICUS,All-cause mortality,Packer, AHA 2000,受體阻滯劑在心力衰竭的應(yīng)用要點,所有慢性收縮性心力衰竭。NYHA心功能II-III級患者，LVEF40。病情穩(wěn)定者。均必須應(yīng)用-受體阻滯刑，除非有禁忌證或不能耐受。 應(yīng)告知患者：(1)癥狀改善常在治療2-3個月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展。(2)不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，一般不妨礙長期用藥。 -受體阻滯劑不能應(yīng)用于“搶救“急性心力衰竭患者。 包括難治性心力衰竭需靜脈給藥者。 NYHA心功能IV級心力衰竭患者，須待病情穩(wěn)定(4d內(nèi)未靜脈用藥；已無液體潴留并體重恒定)后，衣嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由專科醫(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。 應(yīng)在ACE抑制劑和利尿劑基礎(chǔ)上加用-受體阻滯劑、地高辛亦可應(yīng)用。, -受體阻滯劑選用,藥物 開始劑量 用法 目標(biāo)劑量 用法 目標(biāo)劑量 用法 (mg) (次/日) 75歲 (次/日) 美托洛爾 6.25 2 50 2 50-75 2 美托洛爾 12.5 1 200 1 CR/XL 拉貝洛爾 5.0 2 50 2 75-100 2 比索洛爾 1.25 1 5.0 1 10.0 1 卡維地爾 3.0 2 25 2 50 2 布新洛爾 3.0 2 50 2 75-100 2,-受體阻滯劑的禁忌證,支氣管痙攣性疾病。 心動過緩(心率60次min)。 二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯(除非巳安裝起搏器)。 有明顯液體潴留。需大量利尿者，暫時不能應(yīng)用。,-受體阻滯劑的起始和維持治療,起始治療前患者巳無明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑巳維持在最合適劑量。 -受體阻滯劑必須從極小劑量開始(美托洛爾125mgd、比索洛爾125mgd、卡維地洛3125mg，2次d)。每24周劑量加倍。 達(dá)最大耐用受量或目標(biāo)劑量后長期維持，不按照患者 的治療反應(yīng)來確定劑量。,-受體阻部劑應(yīng)用時的監(jiān)測,低血壓：特別是有-受體阻滯作用的制劑易于發(fā)生。一般在首劑或加量的2448h 內(nèi)發(fā)生。可將ACE抑制劑或擴(kuò)血管劑減量或與-受體阻滯劑在每日不同時間應(yīng)用。一般不將利尿劑減量。 液體潴留和心力衰竭惡化：常在起始治療35d體重增加，如不處理。12周后常致心力衰竭惡化。應(yīng)告知患者每日稱體重。如有增加。立即加大利尿劑用量。 心動過緩和房室阻滯：與-受體阻滯劑劑量大小成正比，如心率55次min。或出現(xiàn)二、三度房室傳導(dǎo)阻滯。應(yīng)將-受體阻滯劑減量或停用。,四、洋地黃制劑,洋地黃通過抑制心力衰竭心肌細(xì)胞膜Na+K+ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+Ca2+交換，細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平提高，從而發(fā)