常用高血壓藥物分類及降壓機制 2011-06-18 18:241.利尿藥:2.交感神經抑制藥（1）中樞降壓藥:可樂定等（2）神經節阻斷藥:樟橫咪芬等（3）抗去甲腎上腺素能神經末梢藥:利血平，胍乙啶等（4）腎上腺素受體阻斷藥:受體阻斷藥哌唑嗪；和受體阻斷藥拉貝洛爾；受體阻斷藥:普萘洛爾等3.鈣通道阻斷藥:硝苯地平等4.腎素-血管緊張素受體阻斷藥（1）血管緊張素轉化酶抑制劑:卡托普利等（2）血管緊張素受體阻斷劑:（3）腎素抑制藥：雷米克林5.作用于血管平滑肌的抗高血壓藥: 肼屈嗪等 氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）【作用機制】抑制遠曲小管對Na-CL的共轉運，離子重吸收減少，尿的濃縮功能受抑制, 產生利尿作用。【藥理作用】1.降壓作用：早期是通過排鈉利尿，使血容量減少而直接降壓；長期用藥所致的降壓效應可能與小動脈擴張有關：(1)降低動脈壁細胞Na+的含量,Na+-Ca+交換，Ca+內流(2)降低血管對NA的反應性(3)誘導血管壁產生舒血管物質如激肽、前列腺素2.利尿作用3.抗尿崩癥作用：硝苯地平（nifedipine）、尼群地平 【作用機制】抑制血管平滑肌細胞Ca2+的內流，血管舒張，血壓下降哌唑嗪（prazosin） 【作用機制】阻斷血管平滑肌1受體，使全身小動脈和小靜脈均舒張，外周阻力下降而降壓普萘洛爾（propanolol）,美托洛爾，阿替洛爾【降壓機制】1.抑制心臟：阻斷心臟1受體，使心收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少2.減少腎素分泌：阻斷腎臟入球小動脈1受體，減少腎素分泌，使血管緊張素形成減少和醛固酮釋放減少3.降低外周交感神經活性：阻斷去甲腎上腺素能神經突觸前膜2受體，減少NA釋放4.中樞降壓作用: 阻斷中樞受體，降低外周交感神經張力，減少NA釋放卡托普利（captopril）、依那普利 【作用機制】1.抑制ACE2.減少緩激肽的降解3.緩解或逆轉心血管重構4.減少醛固酮分泌5.抑制交感神經遞質釋放6.增強機體對胰島素的敏感性洛沙坦（losartan）纈沙坦（valsatan） 【作用機制】競爭性抑制血管緊張素與血管緊張素受體（AT1）結合一、中樞性降壓藥（可樂定） 二、血管平滑肌舒張藥（肼苯達嗪）三、鉀通道開放藥（吡那地爾）四、影響交感神經遞質藥（利血平）五、交感神經節阻滯藥（樟磺咪芬）常用抗高血壓藥一,利 尿 藥降壓特點: 作用溫和,持久,長期用無耐受, 可降低心,腦并發癥的發病率和死亡率.降壓機制: 初期(23 w):排鈉利尿,血容量,心 輸出量,Bp. 長期:血管平滑肌細胞內Na+含量減少, 通過Na+Ca2+,細胞內Ca2+ 血管平滑肌對NA等縮血管物質敏感性降低 誘導動脈壁產生擴血管物質,如激肽,前列腺 素等.二,鈣拮抗藥機制:鈣拮抗藥選擇性阻滯細胞膜上鈣通道,干 擾鈣內流;也可作用于肌漿網上的鈣通道,使鈣 貯存減少,使心肌或血管平滑肌鈣離子濃度降 低,興奮性減弱,導致心肌收縮力降低,血管擴 張. 分類二氫吡啶類:硝苯地平,尼群地平,尼卡地平 非二氫吡啶類:維拉帕米根據其對受體選擇性不同分為以下三類1. 1,2受體阻斷藥 普萘洛爾(propranolol,心得安)對1,2受體無選擇性,也無內在擬交感活性 口服吸收好,首過效應強,生物利用度不高(40 %-70%在肝臟破壞),t1/2為6h.262. 1受體阻斷藥: 阿替洛爾(atenolol)對1受體具有較高的選擇性阻斷作用,無內在擬 交感活性.阻斷 受體作 用 強 度 為 普 奈 洛 爾 的 0.51倍. 對1受體有選擇性阻斷,對2受體作用較弱,但 對哮喘病人仍需慎用.273. ,受體阻斷藥 拉貝洛爾(labetalol),卡維地洛(carvedilol)阻斷1 , 2和 1受體,降低心排出量,擴張 外周血管,降低血壓. 拉貝洛爾靜脈用于高血壓急癥,如妊高征. 卡維地洛降壓持久,維持24h;不影響血脂和 血糖代謝,不減少腎血流量.用于伴腎功不全, 糖尿病者.28四,血管緊張素轉化酶抑制劑 四,血管緊張素轉化酶抑制劑ACEI是近十年來廣泛地應用于臨床的一類新型,安 全,有效的降壓藥.1993年世界衛生組織正式將其 列為一線降壓藥物.因為ACEI降壓程度可與受體 阻滯劑相比,接近利尿劑的降壓能力;較受體阻 滯劑和利尿劑更能提高患者生存質量.五,AT1受體阻斷藥氯沙坦(losartan) 氯沙坦(losartan losartan) 臨床應用與評價1. 進食不影響其生物利用度. 2. 可產生ACEI抑制Ang所致的副作用,其作用和 Ang作用的降低呈非相關依賴性,本品不引起干 咳,引發血管神經性水腫的發生率較低. 3. 長期用藥的安全性有待進一步觀察.直接影響動脈血壓調節的基本因素有外周血管阻力、心臟功能和血容量。這些因素主要通過交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮兩個系統的調控來保持血壓的相對穩定（圖22-1）。目前使用的多種抗高血壓藥，可通過不同方式直接或間接影響這些環節而發揮降壓作用。抗高血壓藥根據其作用部位，可分為以下幾類：（1）利尿降壓藥，如氫氯噻嗪等。（2）鈣通道阻滯藥，如硝苯地平、尼群地平等。（3） 受體阻滯藥，如普萘洛爾、美托洛爾等（4）腎素-血管緊張素系統抑制藥，包括： 血管緊張素轉化酶（ACE）抑制藥，如卡托普利、依那普利等。 血管緊張素受體阻滯藥，如氯沙坦等。腎素抑制藥，如雷米吉林等。（5）交感神經阻滯藥，包括： 中樞性降壓藥，如可樂定、甲基多巴等。 神經節阻滯藥，如樟磺咪芬、美加明等。 去甲腎上腺素能神經末梢阻滯藥，如利舍平、胍乙啶等。 腎上腺素受體阻滯藥，又分為1 受體阻滯藥，如哌唑嗪、特拉唑嗪等及 和受體阻滯藥，如拉貝洛爾等。（6）血管舒張藥，包括： 直接舒張血管藥，如肼屈嗪、硝普鈉等。 鉀通道開放藥，如吡那地爾、米諾地爾等。 其他舒張血管藥，如吲達帕胺等。第二節常用抗高血壓藥目前，國內外廣泛應用或稱為第一線抗高血壓藥的是利尿藥、鈣通道阻滯藥、 受體阻滯藥和ACE 抑制藥及血管緊張素受體阻滯藥。一、利尿降壓藥利尿藥是WHO 推薦的一線降壓藥，常作為治療高血壓的基礎藥物。各類利尿藥單用即有降壓作用。許多降壓藥在長期使用過程中，可引起不同程度的水鈉潴留，影響降壓效果。合用利尿藥能消除水鈉潴留，使降壓作用增強。常用藥物為噻嗪類，其中以氫氯噻嗪最常用。 氫氯噻嗪 【藥理作用】 氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）降壓作用確切、溫和、持久，降壓過程平穩，可使收縮壓與舒張壓成比例地下降，對臥位和立位血壓均能降低。長期應用不易發生耐受性。目前認為，排鈉利尿，使細胞外液及血容量減少是利尿藥初期的降壓機制；長期應用使體內輕度缺鈉，小動脈細胞內低鈉，通過Na+-Ca2+交換機制減少Ca2+內流，降低細胞內鈣，使血管平滑肌對去甲腎上腺素等加壓物質的反應性減弱。【臨床應用】 可單用于輕度高血壓或與其他降壓藥合用治療各類高血壓，聯合用藥可增強降壓作用，并防止其他藥物引起的水鈉潴留。該藥長期大劑量使用可致低血鉀，引起血脂、血糖及尿酸升高，還能增高血漿腎素活性，合用 受體阻滯藥可避免或減少不良反應。二、鈣通道阻滯藥該類藥物的基本作用是抑制細胞外Ca2+的內流，使血管平滑肌細胞內缺乏足夠的Ca2+，導致血管平滑肌松弛、血管擴張、血壓下降。該類藥物在降壓的同時可激活壓力感受器介導的交感神經興奮。二氫吡啶類結構的硝苯地平、尼群地平等可由于交感神經興奮引起心率加快。但維拉帕米和地爾硫.還有對心臟的負性頻率作用，心率加快不明顯。代表藥物主要有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和維拉帕米等。 硝苯地平 【藥理作用】 硝苯地平（nifedipine）抑制細胞外Ca2+的內流，選擇性松弛血管平滑肌。口服后3060 min 起效，12 h 達降壓高峰，作用持續3 h；舌下含服23 min 起效，噴霧吸入 5min 內起效，持續68 h。降壓時伴有反射性心率加快，心輸出量增加，血漿腎素活性增高。【臨床應用】 各型高血壓，可單用或與利尿藥、 受體阻滯藥、ACEI 合用，以增強療效，減少不良反應。若使用該藥的控釋劑或緩釋劑，減少血藥濃度波動，可降低不良反應的發生率，延長作用時間，減少用藥次數。【不良反應】 一般較輕，常見面部潮紅、頭痛、眩暈、心悸、踝部水腫。踝部水腫系毛細血管前血管擴張所致，非水鈉潴留。該藥的短效制劑有可能加重心肌缺血，伴有心肌缺血的高血壓患者慎用。 尼群地平 尼群地平（nitrendipine）作用、用途與硝苯地平相似，對血管平滑肌松弛作用較硝苯地平強，降壓作用溫和持久。不良反應與硝苯地平相似，肝功能不良者慎用或減量。 氨氯地平 氨氯地平（amlodipine）具有高度的血管選擇性，半衰期長，作用平穩而持久，被稱為第三代鈣通道阻滯藥。該藥起效緩和，漸進降壓，由血管擴張引起的頭痛、面紅、心率加快等癥狀不明顯。口服吸收好，生物利用度高，t1/2 長達4050 h，每日只需服藥一次，降壓作用可維持24 h，血藥濃度較穩定，可減少血壓波動造成的器官損傷，用于治療各型高血壓。不良反應與硝苯地平相似，但發生率低，價格較貴。三、 受體阻滯藥 受體阻滯藥除用于治療心律失常、心絞痛外，也是療效確切的抗高血壓藥，主要有普萘洛爾及美托洛爾、阿替洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾等。 普萘洛爾 【體內過程】 普萘洛爾（propranolol）口服首關效應明顯，生物利用度為25%，個體差異大，t1/2 約為4 h。起效慢，連用2 周以上才產生降壓作用，收縮壓、舒張壓均降低。【藥理作用】 該藥為非選擇性 受體阻滯藥，對1、2 受體都有作用。降壓機制尚未完全闡明，目前認為和下列作用有關： 減少心輸出量。阻斷心肌1 受體，使心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少而發揮作用。 抑制腎素分泌。阻斷腎小球旁器部位的1 受體，減少腎素分泌，從而抑制腎素血管緊張素系統。 降低外周交感神經活性。阻斷去甲腎上腺素能神經突觸前膜2 受體，消除正反饋作用，減少NA 的釋放。 中樞性降壓。阻斷血管運動中樞的 受體，從而抑制外周交感神經張力而降壓。 促進具有擴張血管作用的前列環素生成。【臨床應用】 適用于輕、中度高血壓，對伴有心輸出量偏高或血漿腎素活性增高者以及伴有冠心病、腦血管病變者更適宜。【不良反應】 該類藥物長期使用不能突然停藥，以免誘發或加重心絞痛。支氣管哮喘、嚴重左心室衰竭及重度房室傳導阻滯者禁用。 美托洛爾和阿替洛爾 美托洛爾（metoprolol）和阿替洛爾（atenolol）的降壓機制與普萘洛爾相同，但對心臟1 受體有較大選擇性，對支氣管的2 受體影響較小。口服用于各種程度的高血壓，降壓作用持續時間較長，每日服用12 次，作用優于普萘洛爾。 拉貝洛爾 【藥理作用】 拉貝洛爾（labetalol）阻斷 受體的作用為阻斷1 受體作用的48 倍， 對2 受體無作用。阻斷1 受體的作用比阻斷2 受體作用略強。在等效劑量下，其心率減慢作用比普萘洛爾輕，降壓作用出現較快。該藥阻斷1 受體的血管擴張作用也是其降壓及抗心絞痛的作用機制之一。【臨床應用】 用于各型高血壓及高血壓伴有心絞痛的患者。靜脈注射可以治療高血壓危象，注射后最大降壓作用在5 min 內產生，可持續6 h，血壓控制后可改用口服維持。【不良反應】 該藥收縮支氣管作用較普萘洛爾為輕，但仍可誘發支氣管哮喘。由于1 受體阻斷作用，可產生體位性低血壓。頭皮刺麻感是該藥的特殊反應，其他尚有胃腸道反應、頭痛、乏力、皮疹和過敏反應。 卡維地洛 卡維地洛（carvedilol）為、 受體阻滯藥，阻斷 受體的同時具有舒張血管作用，降壓作用比普萘洛爾強，藥效可維持24 h，主要適用于輕中度高血壓或伴有腎功能不全、糖尿病的患者，作用優于普萘洛爾。四、腎素-血管緊張素系統抑制藥腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）在血壓調節及體液的平衡中起到十分重要的作用，對高血壓發病有重大影響。除存在整體的RAAS 外，組織中也存在獨立的RAAS。作用于該系統的藥物主要為ACEI（血管緊張素轉化酶抑制藥）和Ang（血管緊張素）受體拮抗藥。腎素抑制藥的應用目前尚有限。腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制藥的作用環節見圖22-2。（一）血管緊張素轉化酶抑制藥血管緊張素（angiotensin，Ang）是一個很強的血管收縮劑。卡托普利1977 年首先用于治療高血壓，是第一個口服有效的ACEI。近年來又合成了10 余種高效、長效且不良反應較少的ACEI。該類藥物的作用特點為： 降壓時不伴有反射性心率加快，對心排血量沒有明顯影響。 可防止或逆轉高血壓患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重構。 能增加腎血流量，保護腎臟。 能改善胰島素抵抗，不引起電解質紊亂和脂質代謝改變。 久用不易產生耐受性。 卡托普利 【體內過程】 卡托普利（captopril）口服生物利用度約70%，胃腸道食物可減少其吸收，宜在飯前1 h 空腹服用。口服后1530 min 血壓開始下降，11.5 h 達降壓高峰，降壓持續812 h，劑量超過25 mg 時可延長作用時間。部分在肝臟代謝，主要從尿排出，約40%50%為原形藥物。腎功能不全者藥物有蓄積，t1/2 為23 h，乳汁中有少量分泌，不透過血腦屏障。【藥理作用】 卡托普利具有中等強度的降壓作用，可降低外周阻力，不伴有反射性心率加快，同時可以增加腎血流量。降壓機制主要涉及： 抑制血管緊張素I 轉化酶（ACE），減少Ang形成，從而取消Ang收縮血管、促進兒茶酚胺釋放的作用。 抑制Ang生成的同時，可減少醛固酮分泌，有利于水、鈉排出。其特異性擴張腎血管作用也有利于促進水、鈉排泄。 ACE 又稱激肽酶，能降解緩激肽等，使之失活。抑制ACE，可減少緩激肽降解，提高緩激肽在血中的含量，進而促進一氧化氮（NO）及前列環素（PGI2）的生成，增強擴張血管效應。【臨床應用】 用于各型高血壓，降壓作用與血漿腎素水平相關，對血漿腎素活性高者療效較好，尤其適用于合并有糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者。重型及頑固性高血壓宜與利尿藥及 受體阻滯藥合用。【不良反應】 耐受性良好，但應從小劑量開始使用。主要不良反應有咳嗽、血管神經性水腫、皮疹、味覺及嗅覺改變等。久用可發生中性粒細胞減少，應定期檢查血象。因減少Ang生成的同時減少醛固酮分泌，可致高血鉀。禁用于伴有雙側腎動脈狹窄、高血鉀及妊娠初期的患者。 依那普利 依那普利（enalapril）降壓作用機制與卡托普利相似，但抑制ACE 的作用較卡托普利強10 倍，降壓作用強而持久，主要用于高血壓，對心功能的有益影響優于卡托普利。因其不含-SH 基團，無青霉胺樣反應（皮疹、嗜酸細胞增多）。其他不良反應與卡托普利相似。 其他ACE 抑制藥還有：賴諾普利（lisinopril）、喹那普利（quinapril）、培哚普利 （perindopril）、雷米普利（ramipril）、福辛普利（fosinopril）等。這些藥物的共同特點是長效，每日只需服用一次。作用及臨床應用與依那普利相似。（二）血管緊張素受體拮抗藥循環中Ang的生成以ACE 作用為主，而組織中的Ang的生成則以糜酶（chymase）作用為主。由于ACEI 不能抑制Ang生成的非ACE 途徑，所以不能完全阻止組織中Ang的生成。并且ACEI 抑制激肽酶，使