丙泊酚的腦保護作用,丙泊酚的腦保護作用,引起腦損傷的原因很多，包括缺血性腦血管病、呼吸心跳驟停、腦外傷的繼發性損傷、手術（頸總動脈或大腦中動脈阻閉）和體外循環等。以腦中風為例，我國的一項統計表明發病率為219/10萬，死亡率為116/10萬，致殘率高達75%。國外的一項研究表明腦中風病人的總死亡率為50%，重度腦中風病人死亡率高達96%。因此，研究腦保護具有重要意義。,丙泊酚的腦保護作用,腦缺血性損傷級聯反應,腦缺血性損傷級聯反應,能量障礙和興奮性氨基酸毒性 腦組織對氧和葡萄糖的利用率相當高，其能量的產生幾乎依賴于自身獨特的氧化磷酸化，因此腦組織功能的維護必需有足夠的腦血流灌注，約為0.050.55ml/g/min。局部腦血流的減少限制了氧、葡萄糖等代謝底物的供應，使能量的產生不足以維持細胞膜內外的離子梯度，導致神經元和神經膠質細胞產生去極化，隨后激活了樹突和突觸前的電壓依從性鈣通道，大量鈣離子內流，同時興奮性氨基酸溢至胞外同時突觸前再攝取興奮性氨基酸的作用被減弱，使細胞外谷氨酸集聚增加，激活NMDA受體，使Na+、Cl-內流進入神經元，當Na+、Cl-內流超過K+外流時，水隨即進入形成腦水腫，這是引起腦缺血損的最早標志，是決定病人能否在缺血后最初幾小時內存活的主要因素。,腦缺血性損傷級聯反應,梗死周圍去極化 由于能量供應缺乏使神經元和神經膠質細胞發生去極化，導致氨酸和K+釋放出胞；缺血中心區的細胞出現底氧性去極化并不能復谷極，而在半暗帶區由于保留了部分灌注，細胞可以復極但也消耗了部分能量，同時細胞仍可對胞外氨酸和K+水平增加產生去極化反應。這種重復性去極化稱之為梗死周圍去極化。若無有效手段阻止此病理過程，半暗帶細胞將在再灌注數小時內發展為梗死。,腦缺血性損傷級聯反應,凋亡半暗帶細胞的自殺？ 腦細胞過量的谷氨酸受體激活、鈣超載、活性氧、線粒體和DNA損傷均以壞死或凋亡的形式死亡。死亡的類型決定于刺激的性質和強度、細胞的類型和細胞在生命周期中的階段。壞死是急性、持續性血管阻塞的后果；而輕度損傷使缺血半暗帶的細胞以一主動性、程序化的過程自殺凋亡。,丙泊酚的腦保護作用,腦保護的方法,腦保護的方法,亞低溫：33-35 預防：防止腦外傷的繼發性損傷 麻醉藥：包括吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥 藥物：包括鈣通道阻滯劑、自由基和脂質過氧化抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑等 預處理腦保護：包括缺血預處理、藥物預處理，高壓氧預處理等,丙泊酚的腦保護作用,丙泊酚腦保護機制,丙泊酚腦保護機制,1. 丙泊酚的抗氧化特性: 丙泊酚與內源性抗氧化劑-生育酚（Vit E）在化學結構上非常相似，在苯環上均帶有一個羥基，正是含有這種酚結構而具有自由基清除功能，丙泊酚抗氧化作用的結構基礎也正是這種類似酚結構。每一分子丙泊酚可捕獲兩個自由基，生成2，6-二異丙基苯氧基團，同時使自由基滅活。,丙泊酚腦保護機制,丙泊酚抑制自由基介導的脂質過氧化作用可能是其主要的抗氧化機制。自由基通過與膜磷脂的不飽和脂肪酸發生脂質過氧化反應，引起膜結構破壞，膜流動性和通透性改變，膜上有關酶蛋白如Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+ATP酶失活，最終導致組織細胞損害。由于丙泊酚的脂溶性相當好，可進入膜脂和胞內疏水區，所以認為丙泊酚可替代內源性-生育酚抑制脂質過氧化反應。,丙泊酚腦保護機制,丙泊酚可直接與高氧化狀態血紅蛋白反應，使轉鐵血紅蛋白減少，并轉變為正鐵血紅蛋白，這種損傷性高氧化鐵蛋白的減少，可能也是丙泊酚抗氧化機制之一。,丙泊酚腦保護機制,2. 丙泊酚對中樞突觸神經遞質攝取和釋放的影響 最近在離體純化腦皮質突觸的研究中顯示丙泊酚呈濃度依賴性方式抑制突觸前興奮性氨基酸-谷氨酸的釋放，并且證實此作用是由于突觸前電壓依賴性Na+通道所介導的Na+流受到抑制所致。但丙泊酚對突觸攝取谷氨酸無明顯影響。丙泊酚對突觸前GABA的釋放并無明顯影響，但可抑制突觸對GABA的重攝取，從而使突觸部位GABA發生堆積。,丙泊酚腦保護機制,3抑制一氧化氮合成酶（NOS）的活性 NO與超氧陰離子（O2）的反應產物是過氧亞硝酸陰離子（ONOO-），為強氧化劑，可裂解神經細胞DNA，導致細胞能量迅速耗竭而死亡。實驗表明，臨床麻醉劑量丙泊酚能顯著抑制腦瘤手術患者血漿NOS和NO水平，提示丙泊酚具有非選擇性NOS抑制劑效應，與多途徑、多位點的腦保護特性有關。,丙泊酚腦保護機制,4 預防Ca2+超載 丙泊酚對細胞內Ca2+的影響比較復雜，丙泊酚在離體的神經元上抑制跨膜L-型Ca2+流，并抑制線粒體Ca2+的釋放，但增加胞漿內鈣的濃度，推測丙泊酚可引起細胞內其他部位（如內質網）貯存鈣的釋放。丙泊酚抑制Ca2+內流，致使突觸前神經末稍遞質釋放量減少，而引起興奮性突觸傳遞的抑制。細胞內游離鈣離子濃度增加，可加固細胞骨架結構。,丙泊酚腦保護機制,5. 誘導熱休克蛋白70（HSP70）產生 熱休克現象是1962年Ritossa首先在果蠅幼蟲動物實驗中發現的。實驗發現，果蠅唾液腺染色體疏松部在過熱環境中發生形態改變。此現象與細胞中一類特殊蛋白熱休克蛋白的合成有關，因其最先在熱休克現象中發現而得以命名。,丙泊酚腦保護機制,HSP70具有“分子伴娘（molecula chaperones）”的功能。所謂分子伴娘系統就是一個大的圓柱型的復合體，它中間的空腔能為蛋白的折疊提供一個隔離的環境。HSP70可易化變性蛋白的修復，幫助新合成的多肽鍵的生理折疊與伸展，是為聚集與解聚提供在細胞內來回穿梭的一分子之伴。實驗證明，丙泊酚可誘導鼠腦神經元合成HSP70，從而保護腦組織免受缺血缺氧損害。,丙泊酚腦保護機制,6丙泊酚對神經系統的影響 (1) 丙泊酚對腦血流量的影響：動物實驗表明，丙泊酚可引起與劑量相關的腦血流量下降，當丙泊酚滴速為3、6、12mg/kg/h時，腦血流量分別下降7%、28%和39%。,丙泊酚腦保護機制,（2）丙泊酚對腦血管CO2反應性和自動調節的影響： 臨床研究表明，無顱內病變患者在丙泊酚麻醉時，腦血管CO2反應性仍保留。動物實驗和臨床試驗也證明，在不同的丙泊酚滴注速度下腦血管自動調節均不受影響。丙泊酚麻醉時腦血管CO2反應性和自動調節等內環境穩定機制的保存，提高了麻醉醫生在手術操作中操縱動脈血壓和PaCO2的安全性，適當的過度通氣能有效地降低腦血流量和顱內壓。,丙泊酚腦保護機制,(3) 丙泊酚對顱內壓的影響：丙泊酚能使顱內壓明顯下降達19%46%，原有顱內高壓者顱內壓下降更為明顯。 (4) 丙泊酚對腦代謝的影響：Alkire等人研究了6名健康男性志愿者在丙泊酚持續靜脈滴注時腦代謝的變化，發現丙泊酚到達臨床適中的麻醉深度時，腦組織各部位腦氧代謝率和腦葡萄糖代謝率平均下降55%。丙泊酚對腦代謝的抑制作用可能是通過GABA受體介導的。,丙泊酚腦保護機制,（5） 丙泊酚對腦電活動的影響： 動物實驗表明，丙泊酚可引起腦電圖抑制性改變，并隨著劑量的增加腦電圖抑制逐漸加強，由清醒時的變頻低幅逐漸轉變為中間慢波直至變為2.5Hz的慢波及經常出現的尖銳波。,丙泊酚腦保護機制,(6) 丙泊酚對神經功能的影響： 有人觀察了12名健康男性志愿者在丙泊酚和硫噴妥鈉短時麻醉后神經運動功能（包括反應能力、注意力、身體支配、協調能力、動作判斷能力及數字符號替換能力）的變化，發現兩組病人麻醉后神經運動功能明顯受損，硫噴妥鈉麻醉組受損更為嚴重，7h后才完全恢復，而丙泊酚組1 h后即恢復正常,丙泊酚腦保護機制,7. 丙泊酚降低細胞間縫隙連接的通透性，從而使神經系統活動下降，耗氧量下降。,丙泊酚腦保護作用的臨床應用,丙泊酚腦保護作用的臨床應用,丙泊酚腦保護作用的臨床應用,（1）在神經外科手術中的腦保護作用 國外學者在腦動脈瘤手術中采用丙泊酚全憑靜脈麻醉，丙泊酚誘導劑量為1.80.1mg/kg,然后以873g/kg/min的速度維持麻醉。在夾閉動脈瘤時增加丙泊酚用量至500g/kg/min以抑制EEG棘波，同時增加血容量、輸注多巴胺防止低血壓并使血壓中度升高（MAP13.3Kpa），以改善側枝循環血流量。需暫時夾閉血管的病人（其中3例夾閉血管超過20分鐘）均為出現神經損傷癥狀。,丙泊酚腦保護作用的臨床應用,國內學者研究發現，腦瘤患者術中丙泊酚（69mg/kg/h）維持麻醉，觀察麻醉誘導前至開顱后1、3、6、12、24小時血清NOS活性和NO產量。結果表明，臨床劑量丙泊酚可有效地抑制NOS活性及NO的過量產生而具有腦保護作用。,丙泊酚腦保護作用的臨床應用,（2） 丙泊酚靜脈連續滴注與亞低溫聯合使用對 顱腦損傷患者的腦保護作用 采用亞低溫技術治療顱腦損傷在臨床上已廣泛應用，在亞低溫治療過程中需用鎮靜的療法，目前多采用巴比妥類，此藥腦保護作用較丙泊酚弱，如能用丙泊酚代替巴比妥類藥物，充分發揮其強大的腦保護作用，將會提高對腦外傷病人的治療效果和生存質量。,丙泊酚腦保護作用的臨床應用,(3）丙泊酚在CPCR中的腦保護作用 在心跳驟停和CPCR階段，腦組織經歷