.,1,兒童喘息/哮喘時神經(jīng)機制及支氣管擴張劑應用,常州市第一人民醫(yī)院 王永清,.,2,主要內(nèi)容,喘息/哮喘的神經(jīng)機制簡介兒科臨床常用的2類支氣管擴張劑比較部分指南對2類主要支氣管擴張劑應用地位的評價,.,3,主要內(nèi)容,喘息/哮喘的神經(jīng)機制簡介兒科臨床常用的2類支氣管擴張劑比較部分指南對2類主要支氣管擴張劑應用地位的評價,.,4,氣道自主控制機制,正常氣管平滑肌張力由膽堿能控制 -人類肺幾乎全部的傳出自主神經(jīng)纖維均起源于迷走神經(jīng)背核的 副交感神經(jīng)的分支 -迷走神經(jīng)的節(jié)后纖維走行至氣道平滑肌、粘膜下腺體、纖毛上皮 細胞（中心氣道） -節(jié)后纖維末梢釋放Ach，使平滑肌收縮、粘液分泌增加、纖毛擺 動加速交感神經(jīng)對小氣道功能有作用,.,5,哮喘本質(zhì)及植物神經(jīng)功能紊亂,慢性、非特異性、變應性氣道炎癥成人及兒童哮喘患者存在不同程度的植物神經(jīng)功能紊亂，哮喘個體 -對膽堿能收縮作用反應增強 迷走神經(jīng)張力增加 膽堿能神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)傳遞增加，Ach釋放增加 受體功能低下 -對2腎上腺素舒張作用敏感性降低/失敏,.,6,健康兒童氣道反應性高于成人,研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關的氣道反應性差異可能是嬰幼兒更易發(fā)生氣道阻塞的原因與受體通路相比，年幼兒童的喘息可能更多的是通過膽堿能機制介導1幼年個體氣道平滑肌M受體高表達，使其對膽堿能刺激的反應更敏感2嬰幼兒受體發(fā)育不成熟且稀少，反復使用受體激動劑后氣道內(nèi)受體數(shù)量和敏感性均下降，產(chǎn)生耐受性3,1.Life Sciences 2007;81:204-92.Med J Aust 2002;177:S64-6.3.Med J Qilu 2008;23:542-3.,.,7,哮喘/喘息的中樞神經(jīng)機制,低位中樞：孤束核等延髓迷走神經(jīng)復合體 -調(diào)節(jié)呼吸的低位中樞 -孤束核是哮喘炎性信息傳入的低位整合中樞 高位中樞：下丘腦室旁核大鼠哮喘發(fā)作時，高位及低位中樞內(nèi)的多個腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)元興奮，兩者間通過直接投射聯(lián)系參與哮喘調(diào)控,.,8,哮喘/喘息的外周神經(jīng)機制,交感神經(jīng)機制 副交感神經(jīng)機制 -維持正常氣道張力 -哮喘/喘息發(fā)作時功能亢進 -在AHR的發(fā)生及維持中起 重要作用,.,9,Ach既是神經(jīng)介質(zhì)，又有促炎作用,體內(nèi)：Ach可刺激肺泡巨噬細胞釋放趨化因子，使 大量炎癥細胞聚集于呼吸道體內(nèi)：刺激人氣道上皮細胞，引起羥基花生四烯酸 釋放PBL體外培養(yǎng)：Ach可刺激巨噬細胞釋放中性粒細 胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞的趨化因子Ach只有和M3受體結(jié)合才會有上述炎癥激活反應,.,10,M受體（毒蕈堿樣受體）,已確定有M1M5共5種基因亞型M1M3受體存在于人類肺各亞型受體在人類肺的分布和功能不盡相同各亞型受體對Ach的親和力隨年齡變化而變化，順序固定：M3M1M2,.,11,M1膽堿能受體,位于支氣管周圍的副交感神經(jīng)節(jié)，加速膽堿能傳遞/通過，引起支氣管收縮-傳遞受體；與粘蛋白分泌無直接關系氣道粘膜下腺體的M1受體可能增加腺體的粘液分泌肺泡壁M1受體功能尚不清楚,.,12,M2膽堿能受體,在人類肺中數(shù)量少位于膽堿能節(jié)后纖維突觸前膜，作為自身受體激動后反饋抑制Ach的進一步釋放，抑制迷走神經(jīng)介導的支氣管收縮也分布于呼吸道平滑肌，作為抑制受體，拮抗受體興奮劑介導的支氣管舒張,.,13,病理因素對M2受體功能的影響,哮喘患者M2受體功能有不同程度下降，引起Ach分泌增多， M3受體激活增加哮喘患者血清中存在M2受體的自身抗體，且病情越重，自身抗體的陽性率和滴度越高病毒感染/IFN水平升高，引起豚鼠氣道內(nèi)EOS釋放過多的MAP，后者與Ach競爭性結(jié)合M2 受體，削弱了M2 的負反饋作用動物模型顯示，氣道M2 受體功能與氣道神經(jīng)周圍EOS數(shù)呈負相關,.,14,RSV感染后M受體密度及親和力顯著增加，此過程持續(xù)至少3周,肺組織M受體在感染RSV后3天即出現(xiàn)受體最大結(jié)合容量(Bmax)增高，第7天達高峰。第21天仍與對照組差異顯著肺組織M受體在感染RSV后3天即出現(xiàn)受體平衡解離常數(shù)(Kd)值降低，第5天時達最低值。第21天仍與對照組差異顯著,平衡解離（pmol/L）在接種后的變化,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,受體最大結(jié)合容量（fmol/g pro）在接種后的變化,*病毒感染組與安慰劑組相比，P0.01,田曼，中華實驗和臨床病毒學雜志.2006，20（4）.,.,15,病毒感染后M2功能障礙的可能機制,病毒感染通常引起中性粒細胞和單核細胞為主的炎癥反應，大多數(shù)不會引起EOS的趨化病毒感染產(chǎn)生IFN，后者可使氣道副交感神經(jīng)元編碼M2受體的基因表達喪失，也可使M2受體激動劑與抑制Ach釋放的能力喪失病毒的直接作用于M2受體，使其功能障礙病毒（尤其是副流感病毒）通過產(chǎn)生神經(jīng)氨酸酶使M2受體去糖基化，降低其與Ach的親和力,.,16,不同的M受體亞型在氣道的作用不同,M1的作用：促進ACh的釋放，收縮氣道平滑肌,M2的作用：抑制ACh的釋放，舒張氣道平滑肌,M3的作用：收縮氣道平滑肌,Barnes PJ. Physiol Rev. 1992;72(3):699-729.,氣道平滑肌,節(jié)前神經(jīng),副交感神經(jīng)節(jié),節(jié)后神經(jīng),.,17,M3膽堿能受體,廣泛分布于肺效應受體位于所有氣道平滑肌及氣道粘膜下腺體介導平滑肌收縮，是引起氣道收縮的主要因素介導粘液分泌血管內(nèi)皮細胞上的M3受體可釋放NO舒張支氣管,.,18,2受體與M受體間的相互作用,.,19,受體和M受體在肺部的分布,T Ikeda,et al. Br J Pharmacol.2012 Jul;166(6):1804-14,2受體的密度隨氣道級數(shù)的增大而增加，在肺泡水平有很高的分布。,M受體中M3亞型的支氣管舒張作用最強， M3受體在大氣道的分布較小氣道密集。,段支氣管,段支氣管,肺實質(zhì),亞段支氣管,亞段支氣管,肺實質(zhì),M膽堿能受體,受體,受體分布（/mg蛋白）,.,20,2受體在大小支氣管平滑肌和肺組織內(nèi)分布十分廣泛,1.Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504.2.肖鵬,等. G 蛋白偶聯(lián)受體家族的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)機理研究2012 年諾貝爾化學獎解讀.生物化學與生物物理進展. 2012, 39(11): 10501060,因此，2受體激動劑對大氣道和小氣道都有很好的作用,2受體在肺部的分布1：2受體廣泛分布于支氣管平滑肌和肺組織內(nèi)，在氣道平滑肌、肥大細胞、纖毛上皮和肺上皮細胞表面均有大量的2受體，每個平滑肌細胞上有3-4 萬個2受體，此外，一些黏膜下腺體也有2受體分布,2受體的結(jié)構(gòu)2,.,21,腎上腺受體體內(nèi)分布及作用,.,22,肺內(nèi)受體分布及效應,徐治波，中國醫(yī)院用藥評價與分析，2007；7:325,23,.,氣道M膽堿受體各亞型的特性,.,24,M受體拮抗劑主要作用于大氣道， 受體激動劑主要作用于小氣道,在兩組支氣管舒張功能基本相同的條件下，阿托品比乙基異丙腎上腺素的解剖死腔(VD)增加更多(p0.01)；而乙基異丙腎上腺素比阿托品的閉合容積(CV)增加更多(p0.005) 。因而推測抗膽堿能藥對中央氣道的作用更大而受體激動劑對周圍氣道的作用更大。,Hensley MJ,et al. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-82,為研究M、 受體在氣道分布部位的不同，選取5例男性健康志愿者（28-42歲），對解剖死腔和密閉容積采用修正的單次呼吸技術測定。測定基線數(shù)據(jù)后，分別在2個不同的日期隨機吸入1%的阿托品或異丙腎上腺素溶液，并使每次給藥產(chǎn)生相同的支氣管擴張作用。（本研究使用乙基異丙腎上腺素是由于它比異丙腎上腺素對心臟的刺激更少）,與基線相比的改變（%）,受體激動劑(乙基異丙腎上腺素)M受體拮抗劑(阿托品),注： VD 解剖死腔存在于大氣道，CV 閉合容積更多存在于小氣道 。,.,25,基于哮喘神經(jīng)機制：曾經(jīng)的療法,印度傳統(tǒng)醫(yī)學：曼陀羅煙（直至20世紀，在歐洲及北美也廣泛應用）19世紀中葉，德國化學家分離出阿托品，成為哮喘的基本治療藥物（20世紀20年代被腎上腺素取代；60年代，重又獲得重視）肺根神經(jīng)切除術（1961年）頸動脈體切除術肺門迷走神經(jīng)切斷術,.,26,吸入型支氣管舒張劑： 最有效的第一線緩解哮喘癥狀的治療,353025201510 5 0,012345678時間(小時),FEV1改善率%,聯(lián)合用藥沙丁胺醇異丙托溴銨,.,27,沙丁胺醇與異丙托溴銨聯(lián)合霧化吸入治療兒童嚴重哮喘發(fā)作,嚴重哮喘發(fā)作（FEV1 低于預計值的50%），120 例（年齡從 5 -17歲），隨機分組組 1: 沙丁胺醇+異丙托溴銨，每20分鐘一次3次組 2: 沙丁胺醇，每20分鐘一次3次，首次+異丙托溴銨組 3: 沙丁胺醇，每20分鐘一次3次每隔20分鐘觀察肺功能及臨床指標1次，至少120分鐘,Suzanne Schuh, et al. The Journal of Pediatrics，1995：126（4）,.,28,沙丁胺醇與異丙托溴銨聯(lián)合霧化吸入治療兒童嚴重哮喘發(fā)作,.,29,沙丁胺醇與異丙托溴銨聯(lián)合霧化吸入治療兒童嚴重哮喘發(fā)作,.,30,主要內(nèi)容,喘息/哮喘的神經(jīng)機制簡介兒科臨床常用的2類支氣管擴張劑比較部分指南對2類主要支氣管擴張劑應用地位的評價,.,31,支氣管舒張劑的分類,申昆玲，等。 臨床兒科雜志。2015。,.,32,常用支氣管舒張劑作用機制簡介,G.E. PBkes,et al. Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20: 237-266 .,糖皮質(zhì)激素,抑制,炎癥水腫粘液分泌支氣管收縮,刺激遞質(zhì)的釋放,肥大細胞脫顆粒,I型變態(tài)反應,支氣管黏膜細胞,支氣管肌細胞,感染,抗菌藥物,體液性介質(zhì)組胺5-羥色胺慢反應物質(zhì)嗜酸性粒細胞趨化因子血小板活化因子激肽,抑制肥大細胞釋放體液性介質(zhì),色甘酸鈉的保護,2受體激動劑、茶堿（甲基黃嘌呤）、抗膽堿能藥物對釋放的抑制,糖皮質(zhì)激素,收縮,-受體激動劑的刺激,-腎上腺素受體,腺苷酸環(huán)化酶,磷酸二酯酶,支氣管舒張,支氣管收縮,支氣管收縮,磷酸二酯酶,茶堿（甲基黃嘌呤）的抑制,鳥苷酸環(huán)化酶,膽堿能受體,抗膽堿能藥物的抑制（如異丙托溴銨）,增加胞漿內(nèi)Ca2+,.,33,Slide,33,哮喘患者大、小氣道均存在炎癥,與控制組(n=10)相比哮喘患者組(n=6)肺內(nèi)的 T 細胞, 總嗜酸性細胞和活化的嗜酸性細胞數(shù)量增加內(nèi)徑2 mm的為小氣道哮喘患者的大氣道和小氣道均存在炎性細胞小氣道內(nèi)存在的活化的嗜酸性細胞數(shù)較大氣道處于顯著高水平,Hamid Q et al. J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.,陽性細胞數(shù)/mm2,600,400,200,內(nèi) 徑 (mm),0,2,2,2,2,2,2,p0.05,T 細胞,總嗜酸性細胞,活化的嗜酸性細胞,肥大細胞,.,34,小氣道炎癥在哮喘患者中廣泛存在， 而且影響影響哮喘的嚴重程度,Marco Contoli,et al. Curr Opin Pulm Med. 2015 Jan;21(1):68-73.,在內(nèi)徑小于2mm的周圍支氣管（小氣道）發(fā)生的病變在各級哮喘患者都是十分常見的：臨床表現(xiàn)從輕度到極危重。有趣的是，哮喘不僅出現(xiàn)小氣道異常，而且小氣道的病變程度與疾病嚴重程度成正比。,.,35,相對于大氣道，哮喘患者小氣道阻力明顯增加,哮喘患者的氣道阻力與健康志愿者的比較,健康志愿者,哮喘組,肺總阻力,中央氣道阻力,外周氣道阻力,吸入阻力(cmH2O/L/s),呼出阻力(cmH2O/L/s),*：p0.01,5例健康志愿者，10例哮喘患者(在12個月內(nèi)持續(xù)FEV170%預計值)，分別使用導管頭微壓計測定肺總阻力、中央氣道阻力和外周氣道阻力。,結(jié)論：哮喘患者的大氣道阻力在呼氣時明顯增加（p0.01） ，而小氣道阻力在吸入和呼出時均大幅增加（p0.01）。,Yanai M,et al. J Appl Physiol .1992 Mar;72(3):1016-23.,.,36,相對于大氣道，哮喘患者小氣道功能明顯受損，肺外周阻力是正常人的7-8倍,健康人和哮喘患者的肺功能,FEF25-75：用力呼氣中期平均流量（mean forced expiratory flow during the middle half of the FVC）；Rp：肺外周阻力（ Peripheral lung resistance）。（研究設計：6例健康志愿者和9例哮喘患者，測定FEF25-75及Rp等指標）,結(jié)論：哮喘患者的小氣道功能比健康志愿者明顯下降(p0.05)，肺外周阻力是健康志愿者的7.7倍(p0.05)。,Wagner EM,et al. Am Rev Respir Dis.1990 Mar;141(3):584-8,.,37,受體激動劑(特布他林)對小氣道病變有改善作用， M受體拮抗劑(異丙托溴銨)對小氣道病變的改善不明顯,van Haren EH,et al. Eur Respir J.1991 Mar;4(3):301-7.,MEF50：50%肺活量時的最大呼氣流速(maximal expiratory flow when 50% TLC remains in the lung）, 是反應小氣道功能的指標*：P0.001。（研究設計：分別在2個不同日期，20例氣流受限的囊性纖維化患者（平均26歲）吸入1-2mg特布他林或40 -80g異丙托溴銨，觀察 特布他林給藥后20分鐘、異丙托溴銨40分鐘的MEF50 變化等。）,MEF50的改變（%）,基線,1mg特布他林,2mg特布他林,基線,40 g異丙托溴銨,80 g異丙托溴銨,結(jié)論：特布他林1mg及2mg的MEF50較基線明顯升高（ P0.001 ）；異丙托溴銨40 g及80 g的MEF50較基線無明顯改變。,.,38,SABA與SAMA的藥理作用比較,.,39,SABA因2受體獨特的氣道分布，對哮喘小氣道病變具有優(yōu)勢,Lavorini F,et al. Br J Clin Pharmacol.2004 Nov;58(5):512-20.,（研究設計：分別在6個不同日期，18例無癥狀的哮喘患者（平均29歲）吸入0.06mg/mL乙酰甲膽鹼以使支氣管痙攣，隨后以DPI或pMDI吸入安慰劑、200、400g 沙丁胺醇，觀察 給藥60分鐘內(nèi)FEV1、isoFEF25-75等。*與基線相比P0.01）,X：安慰劑空心：200 g實心：400 g圓形：pMDI三角：DPI,X：安慰劑空心：200 g實心：400 g圓形：pMDI三角：DPI,b（基線）,bc（最大支氣管收縮）,給予藥物,時間（分鐘）,時間（分鐘）,給予藥物,bc（最大支氣管收縮）,b（基線）,結(jié)論： 400 g pMDI沙丁胺醇可以導致isoFEF25-75的顯著增加（p0.01）。（ isoFEF25-75是最大呼氣中段流速，是反映小氣道阻塞的重要指標）,.,40,受體激動劑(特布他林)對大氣道的作用與M受體拮抗劑(異丙托溴銨)相似,吸入特布他林后呼吸參數(shù)的變化,吸入異丙托溴銨后呼吸參數(shù)的變化,呼吸參數(shù)的變化(%預估值）,FEV1：第1秒用力呼氣量FVC：用力肺活量,與基線相比*: p0.001; *: p0.05;,與基線相比*: p0.01; *: p0.01;,結(jié)論：特布他林1mg及2mg的FEV1、FVC較基線明顯升高；異丙托溴銨40 g及80 g的FEV1、FVC較基線也明顯升高。,*,*,*,*,*,*,*,*,van Haren EH,et al. Eur Respir J.1991 Mar;4(3):301-7.,.,41,異丙托溴銨的低穿透性導致起效時間長,異丙托溴銨阿托品的季胺衍生物，高度的電離性且不能很好地穿透脂質(zhì)膜，限制了其肺部沉積率1,1.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69. 2.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB008713. http:/www.drugbank.ca/drugs/DB01001. 4. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6,短效2激動劑脂溶性，可以穿透脂質(zhì)膜，迅速作用于受體,.,42,SABA比SAMA起效更快，作用更強,Pakes GE,et al. Ipratropiumbromide: areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis.Drugs.1980 ;20(4):237-66，,短效2受體激動劑的起效時間為數(shù)分鐘，達峰時間僅為30分鐘，而異丙托溴銨的起效時間為半小時，達峰時間需1.5小時，因此在支氣管哮喘急性發(fā)作早期起支氣管舒張作用的主要是SABA,*表示兩組間P0.05,吸入40g的異丙托溴銨或200g沙丁胺醇對FEV1的作用,.,43,特布他林較沙丁胺醇支氣管擴張作用更持久,1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229,在一項隨機雙盲對照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨機吸入增加劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg)或特布他林(先給0.25mg+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過動態(tài)肺量測定法和最大呼氣流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物療效,特布他林與沙丁胺醇2次給藥后 PEFR變化1,結(jié)論：在開始5分鐘內(nèi)特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴張作用即可顯著(significant)增加。特布他林有一個更顯著增大的持續(xù)效應：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時PEFR值顯著(significantly)大于沙丁胺醇。,特布他林與沙丁胺醇給藥后 FEV1變化2,FEV1變化（L),時間（分鐘）,結(jié)論： 第3、4小時的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更顯著增大,在一項自身對照研究中，12例哮喘患者先后給予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，觀察給藥后4小時內(nèi)的FEV1變化,P=0.02,P=0.05,特布他林,沙丁胺醇,特布他林,沙丁胺醇,小時,30MIN,第1次吸入單倍劑量,第2次吸入單倍劑量,PEFR的改變（L/min),(n=12),(n=12),.,44,特布他林較沙丁胺醇更能改善慢性哮喘患者清晨/夜間的PEF,結(jié)論：清晨特布他林比沙丁胺醇對哮喘患者的PEF改善顯著（P=0.016），夜間特布他林比沙丁胺醇對哮喘患者的PEF改善更為顯著（P=0.008），可以減少夜間憋醒。,一項開放隨機自身交叉研究，選取慢性哮喘患者32例，分別吸入特布他林0.5mg,tid或沙丁胺醇0.4mg,tid, 3周，計算清晨和夜間PEF平均值,Gioulekas D, Res Med, 1996;90:205-209,.,45,SABA對支氣管舒張的作用強度取決于對2受體的激動作用,結(jié)論：特布他林產(chǎn)生的支氣管舒張效應與異丙腎上腺素等效時其濃度只有異丙腎上腺素濃度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效濃度高達9倍，因此特布他林對2受體的作用（支氣管擴張作用）比沙丁胺醇強,Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.,受體激動劑對游離人體支氣管擴張效應的比較,激動劑,等效濃度（異丙腎上腺素=1）,起效時間（Ot50min）,恢復時間（Rt50min）,例數(shù),.,46,SAMA對支氣管舒張的作用強度受到兩個因素的影響,Barnes PJ. Physiol Rev. 1992;72(3):699-729.Ruben D Restrepo. RESPIRATORY CARE .2007; 52(7): 833-851Ayala LE,etal. Chest. 1989 Dec;96(6):1285-91.Loenders B,et al. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263(2):773-9.,.,47,異丙托溴銨對M受體無選擇性，對M1、M2、M3受體均有作用,Ruben D Restrepo. RESPIRATORY CARE .2007; 52(7): 833-851,.,48,動物實驗：異丙托溴銨的支氣管舒張作用因M2的拮抗作用而延緩及減弱,Groeben H,et al. Anesthesiology.1996 Oct;85(4):867-73.,結(jié)論：直接吸入異丙托溴銨組，低濃度(0.01、0.1mg/ml)異丙托溴銨氣霧劑收縮支氣管(P0.01)，高濃度的異丙托溴銨氣霧劑(10mg/ml)舒張支氣管。而預先靜脈給予加拉明阻滯M2受體后，低濃度(0.01、0.1mg/ml)異丙托溴銨氣霧劑也可以舒張支氣管(P0.01)，提示低劑量的異丙托溴銨通過初始的、更偏向M2受體的阻滯來收縮支氣管，而大劑量異丙托溴銨阻滯M3受體產(chǎn)生支氣管舒張作用。,支氣管舒張的比例(%),*:p0.01;#: p0.01,對照,加拉明,異丙托溴銨劑量,加拉明預處理后再吸入異丙托溴銨(n=2),直接吸入異丙托溴銨(n=6),直接吸入異丙托溴銨與靜脈給予M2受體拮抗劑(加拉明)后再吸入異丙托溴銨對支氣管舒張效果的對比,（一個自身對照的動物實驗，6條狗分別在不同日期依次給予不同濃度的異丙托溴銨氣霧劑吸入(1ml)，2條狗靜脈給予10mg/kg的加拉明后再吸入低濃度的異丙托溴銨(1ml)，使用高分辨率CT觀察支氣管對藥物的反應）,.,49,異丙托溴銨是一把“雙刃劍”：大劑量在舒張氣道平滑肌的同時導致ACh的增加，將減弱支氣管舒張作用,Loenders B,et al. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263(2):773-9.,（兔的游離支氣管，采用電刺激使支氣管收縮，并釋放ACh，觀察不同濃度的異丙托溴銨產(chǎn)生支氣管收縮和ACh釋放的效應）,結(jié)論：3 10-8M異丙托溴銨可以使支氣管收縮明顯受到抑制，同時明顯增加ACh的釋放,異丙托溴銨濃度（M),支氣管平滑肌收縮(g/g組織),ACh的釋放(pmol/g組織),不含異丙托溴銨含異丙托溴銨,*,P0.05,.,50,對哮喘急性發(fā)作：沙丁胺醇/異丙托溴銨復方制劑與沙丁胺醇單藥相比，治療后FEV1并無顯著差異,FitzGerald JM,et al. Theclinical efficacy of combinationnebulized anticholinergicand adrenergicbronchodilators vsnebulizedadrenergic bronchodilatoraloneinacute asthma. Canadian Combivent Study Group. Chest. 1997;111(2):311-5.,一項多中心、雙盲隨機對照研究，哮喘急性發(fā)作患者(年齡18-55歲，F(xiàn)EV10.05,P0.05,沙丁胺醇/異丙托溴銨,沙丁胺醇,.,51,SABA+SAMA較SABA單藥在急性哮喘的輕中度發(fā)作無明顯獲益，僅限在重度時才有效果,Plotnick L,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD000060.,結(jié)論： SAMA的添加治療比SABA單藥在輕-中度哮喘急性發(fā)作中入院率無明顯下降；只有在重度哮喘急性發(fā)作中，才能顯著降低患兒的入院率(RR 0.71; 95%CI 0.58 to 0.89)。,相對風險（RR）,Cochrane Collaboration薈萃分析: SAMA+SABA與SABA單藥的入院率比較,12 Trials (N=1498),.,52,SABA和SAMA藥理作用的總結(jié),1.Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504.2.Hensley MJ,et al. Distribution of bronchodilatation in normal subjects: beta agonist versus atropine. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-823.Pakes GE,et al. Ipratropiumbromide: areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis.Drugs.1980 ;20(4):237-664.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69.,因此，GINA推薦：吸入型SABA的按需使用是緩解癥狀的首選措施。SABA可以極其有效地快速改善哮喘的癥狀SAMA僅作為重度急性發(fā)作的聯(lián)合用藥，或SABA療效不佳時的備選藥物,.,53,SABA與SAMA的藥理作用比較,.,54,SABA的劑量與療效存在線性關系,結(jié)論：沙丁胺醇產(chǎn)生的FEV1變化與劑量呈明顯的線性關系。,44例哮喘患者依次使用MDI吸入1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg的沙丁胺醇氣霧劑，以觀察增加劑量對FEV1變化的影響。,Nelson HS et al. J Allergy C