甲亢規范化治療,講者：徐麗,1,什么是甲狀腺？,從前人們對甲狀腺的認識十分缺乏。甲狀腺腫過去被希臘人稱為氣管腫大，突出到頸部來而造成的。到了十八世紀人們才知道氣管氙氣其實就是甲狀腺腫大，為一種很常見的內分泌疾病。,2,什么是甲狀腺？,甲狀腺的生理功能，早期渾然不知。有些說法以現在的眼光來看確實十分荒謬。十七世紀時華通（Wharton）認為是填充喉管前面的空間，使頸部不會凹陷下去，看起來較美麗。有人認為甲狀腺和胸腺一樣，是一種淋巴腺體；更有人說它是喉嚨的外分泌腺體；也有人認為它是一個裝蟲的袋子，蟲或蟲卵可由此進入食道幫助消化。甚至到十九世紀甲狀腺還被認為是一個血液緩沖器，避免激動時大量血液突然由心臟沖到腦部。,3,什么是甲狀腺？,現在我們知道甲狀腺是人體內最大的內分泌腺，成人甲狀腺重一般為2025g。呈“H”形或蝴蝶型，由左右兩側葉及峽部組成。甲狀腺分泌甲狀腺激素，參與維持組織器官的正常生理活動。人體血液供應最豐富的器官，甲亢時通過甲狀腺的血流量可增加100倍。,4,什么是甲狀腺？,甲狀腺被分隔成一個個小葉，每個小葉內有2040個大小不等的圓形或橢圓形泡狀結構，稱為甲狀腺濾泡。甲狀腺功能正常的人，甲狀腺濾泡內貯存的激素可供人體使用100天左右。,5,碘與甲狀腺,食物和飲水為主要途徑甲狀腺激素等含碘物質代謝釋放的碘藥物及造影劑皮膚和肺,碘是合成甲狀腺激素所必須的物質，對碘的攝入過多或攝入不足都會使甲狀腺功能受到影響。某個地區碘攝入的量往往和當地甲狀腺疾病的種類和發病率息息相關。,6,什么是甲狀腺激素？,甲狀腺主要分泌兩種具有活性的甲狀腺激素，一種叫做T4；另一種叫做T3。,7,什么是甲狀腺激素？,雖然甲狀腺激素在血液中的含量很少，少到只能用“g ”（微克）來表示，但它對調節人體的生理代謝，維持機體各個系統、器官和組織的正常功能，使人們得以正常生活和工作起著十分重要的作用。,8,甲狀腺激素的作用,甲狀腺激素的主要作用是促進物質和能量代謝，促進生長和發育。 可以說當甲狀腺激素過量或不足時機體沒有任一器官和組織能不受其害。,9,甲狀腺激素的生理功能,10,甲狀腺疾病的診斷,家族史病史體格檢查頸部望診及觸診 甲狀腺掃描基礎TSHFT4（FT3）,11,甲狀腺疾病的診斷,掃描圖像 細針穿刺 甲狀腺抗體 TRH檢測 甲狀腺球蛋白，降鈣素 X線檢查 CT掃描及核磁共振,12,甲狀腺疾病的分類,單純性甲狀腺腫甲狀腺功能亢進甲狀腺功能低下甲狀腺炎甲狀腺腫瘤和結節性甲狀腺腫甲狀腺發育異常,13,甲亢,甲狀腺功能亢進癥是指由于甲狀腺本身或甲狀腺以外的多種原因引起的甲狀腺激素增多，進入循環血中，作用于全身的組織和器官，造成各系統的興奮性增高和代謝亢進為主要表現的疾病的總稱。,14,定 義,甲狀腺毒癥和甲亢不是完全相同的兩個概念甲狀腺毒癥（thyrotoxicosis）指各種原因造成的血中FT4或FT3升高導致組織暴露于過量甲狀腺激素條件下而發生的一組臨床綜合征；甲狀腺功能亢進癥（hyperthyroidism，簡稱甲亢）是甲狀腺毒癥的原因之一，即指甲狀腺本身功能亢進，持續性合成和分泌TH增多而引起的甲狀腺毒癥。,15,甲狀腺毒癥的病因,甲狀腺自身病變 Graves病、多結節性毒性甲狀腺腫、毒性多結節性甲狀腺腫等、甲狀腺自主高功能腺瘤、碘致甲亢（Iodine-induced hyperthyroidism）、垂體TSH瘤等情況 損傷 亞急性甲狀腺炎、亞急性淋巴細胞性甲狀腺炎（無痛性甲狀腺炎、Silent thyroiditis ）、橋本甲狀腺炎、產后甲狀腺炎,16,發病率,可發生于任何年齡，多見于30-50歲女性 國外的研究 ：0.4-0.9/年 我國的研究 ：女性的發病率約為2-3/年,17,Graves病 毒性彌漫性甲狀腺腫,18,概 述,是自身免疫性甲狀腺病（AITD，autoimmune thyroid disease）的一種 臨床表現 甲狀腺彌漫性腫大和高代謝癥候群；部分典型病例伴有突眼或脛前粘液性水腫；少數病例表現為甲狀腺功能正常的眼病,19,GD的病因、危險因素和發病機制,遺傳因素 GD的易感基因主要包括人類白細胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些與GD特征性相關的基因（如GD-1, -2） 環境因素（危險因素） 細菌感染（腸耶森桿菌）、精神刺激、雌激素、妊娠與分娩、某些X染色體基因等,20,GD的病因、危險因素和發病機制,GD的發生與自身免疫有關 TSH受體抗體（TRAb）與TSH受體結合而產生類似于TSH的生物學效應 甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體 ，使GD有時表現出自身免疫性甲狀腺功能減退癥的特點,21,GD的診斷程序,檢測甲功確定有無甲狀腺毒癥,有高代謝癥狀、甲狀腺腫等臨床表現者，常規進行TSH、FT4 和FT3檢查。如果血中TSH水平降低或者測不到，伴有FT4和/或FT3升高，可診斷為甲狀腺毒癥。當發現FT4升高反而TSH正常或升高時，應注意垂體TSH腺瘤或甲狀腺激素不敏感綜合癥的可能。,22,GD的診斷程序,甲狀腺毒癥的診斷確立后，應結合甲狀腺自身抗體、甲狀腺攝131I率、甲狀腺超聲、甲狀腺核素掃描等檢查具體分析其是否由甲亢引起及甲亢的原因。,甲狀腺毒癥診斷確立后,23,GD的診斷程序,甲亢診斷成立 甲狀腺呈彌漫性腫大或者無腫大 TRAb陽性 其他甲狀腺自身抗體如TPOAB、TgAb陽性亦有提示作用 浸潤性突眼 脛前粘液性水腫 具備前兩項者診斷即可成立，其他4項進一步支持診斷確立,GD的診斷標準,24,GD的治療,甲狀腺藥物治療放射性碘（RAI）治療外科手術治療,25,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,ATD治療是甲亢的基礎治療 單純ATD治療的患者只有30%-40%在甲亢控制后10年后仍保持甲狀腺功能正常 復發率高達50%-60%，一旦復發再次藥物治療很少能達到完全緩解的效果，此時應根據患者病情尋找替代的治療方法如RAI治療,26,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,甲巰咪唑 （MMI，他巴唑） 卡比馬唑 （CMZ，甲亢平） 丙基硫氧嘧啶 （PTU）,目前應用的主要藥物包括：,27,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,作用于甲狀腺過氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化，干擾碘化酪氨酸的偶聯；PTU可以通過抑制外周I型脫碘酶的活性而抑制外周T4轉化為T3；可抑制甲狀腺內細胞因子的產生，目前認為這是一種器官特異性免疫抑制作用，對全身免疫反應沒有影響；改變甲狀腺球蛋白的構像，使其不易碘化和裂解；抑制甲狀腺濾泡上皮細胞的功能和生長,ATD的作用機制：,28,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,他巴唑的血漿半衰期明顯長于PTU，所以可以采用單次頓服（30-45mg/日）的給藥方法，與大劑量PTU（300-450mg/日，分2-3次口服）的療效相當 許多研究發現他巴唑效果優于PTU，因其起效快、嚴重不良反應發生較少、患者的依從性更好PTU可抑制外周T4轉化為T3，且不易透過胎盤，所以有人主張嚴重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢選用PTU治療，而輕中度甲亢及甲亢維持治療選用他巴唑目前歐洲和亞洲以應用他巴唑為主，英國主要應用CMZ，而美國以PTU為主,ATD的服藥方法和藥物選擇：,29,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,國內多采用減量法，他巴唑初始用量30-45 mg/日（相當于PTU300-450mg/日），臨床癥狀緩解后開始減量直至維持量用藥。總療程應在12-18個月，短于12個月復發率增加，長于18個月亦不能顯著增加緩解率。 歐洲多中心研究發現高劑量他巴唑（40mg/日）使起效更快，但是將劑量維持在最低需要劑量（10mg/日）是安全的，此時緩解率不亞于高劑量，而且能達療效與不良反應之間的平衡。,ATD的劑量和療程,30,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,ATD的不良反應發生率約1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低劑量他巴唑幾乎不引起不良反應，而PTU在任何劑量都可引起。輕微不良反應包括：皮疹、風疹、瘙癢、關節痛、發熱、胃腸道反應、白細胞減少等，多數為一過性，有時無需停藥。應注意甲亢本身也能造成白細胞減少，所以開始藥物治療前應作血常規檢查，以區分白細胞減少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。,ATD的不良反應,31,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,粒細胞缺乏癥：發生率為0.2%-0.5%，是最嚴重的不良反應，PTU和MMI均能引發，但MMI用量低于10mg/日時很少發生。藥物性肝損害：發生率低于0.5%，機制不清，多由PTU引起，包括藥物性肝炎、肝壞死、肝功能衰竭等，他巴唑則引起膽汁淤積性黃疸。,ATD的嚴重不良反應,32,Graves甲亢治療方案的選擇調查,內科醫生首選 131I （%） ATD（%） 美國 69 31 歐洲 43 57 日本 12 88 中國 0.6 98.9,33,原 理（1）碘是合成甲狀腺激素的物質之一，甲狀腺濾泡細胞通過鈉/碘共轉運子（Na+/I- symporter, NIS）攝取131I 。甲亢患者甲狀腺濾泡細胞的NIS過度表達，對131I的攝取明顯高于正常甲狀腺組織（無可比擬的天然靶向）。 （2）131I在甲狀腺內的有效半衰期3.54.5d，在甲狀腺內停留時間較長。131I的物理半衰期為8.04d，衰變過程中釋放的射線占99%（最大能量0.61MeV，平均能量0.192MeV）。131I發射的射線在甲狀腺組織中的平均射程為0.8mm，幾乎全部被甲狀腺組織吸收，所以對甲狀腺周圍正常組織的影響極小。（3）給予適當劑量的131I，利用射線的電離輻射生物效應，對功能亢進的甲狀腺組織產生抑制和破壞作用，使甲狀腺細胞數量減少，減少甲狀腺激素的合成分泌，從而達到治療目的。,34,患者準備1停服影響甲狀腺攝取131I的藥物和忌食含碘食物；常規體檢；血、尿常規檢查；ECG；必要時進行肝功檢查；心率過快和精神緊張者，可給予受體阻滯劑或鎮靜劑。2甲狀腺激素和TSH測定；甲狀腺131I攝取率測定。3甲狀腺重量計算：通過甲狀腺顯像和/或超聲檢查結合捫診確定甲狀腺重量。4病情較重的患者，可先用抗甲狀腺藥物治療，病情減輕后再進行131I治療。5治療前健康教育：向患者充分介紹目前治療甲亢的方法及其優缺點；詳細介紹131I治療的注意事項、療效、可能出現的近期反應、并發癥及處治措施；131碘治療后23周顯效，大部分患者3月6月左右治愈；解釋患者提出的問題；簽署知情同意書。 6合并周癱、肝功受損、甲心病、突眼等，應采用相應治療措施處理。,35,RAIU（radioactive iodine uptake）：診斷甲亢的傳統方法，目前已經被激素測定技術所代替。131I攝取率已經不作為診斷甲亢和甲減的必備檢查。主要用于：甲狀腺毒癥病因鑒別：甲狀腺功能亢進型的甲狀腺毒癥131I攝取率增高；非甲狀腺功能亢進型的甲狀腺毒癥131I攝取率增減低。2. 131I治療甲亢時放射性活度計算。,甲狀腺攝131I功能測定,36,原理及方法1原理 甲狀腺組織具有特異性攝取和濃聚碘的能力，放射性131I與食物中的穩定性碘具有相同的生化性質和生物學特性，可以經胃腸吸收隨血液進入甲狀腺，參與體內碘的代謝。 空腹口服131I后，迅速被甲狀腺濾泡細胞攝取，攝取的量和速度，以及在甲狀腺內的停留時間與甲狀腺的功能密切相關。 在體外利用射線探測儀可以測定不同時間點甲狀腺部位的放射性計數，繪制出甲狀腺攝131I的時間-放射性曲線，評價甲狀腺的功能狀態。2方法 患者在檢查前需停食含碘豐富的食物（如海帶、紫菜等）24周，停用含碘藥物（如復方碘溶液、含碘的造影劑等）28周，停用影響甲狀腺功能的藥物（如抗甲狀腺藥、甲狀腺片等）24周。 空腹口服131I溶液74370kBq（210Ci），服后繼續禁食1小時；口服后4、6、24小時用射線探測儀測定甲狀腺部位放射性計數（有效半衰期測定時可加測48、72小時等）。同時需取與病人等量的131I配制標準源，并測定室內放射性本底計數）。,37,131I的生物學作用特點 131I 主要蓄積在甲狀腺內,其余多由尿排出,其他臟器的吸收劑量很小,甲功正常成人131I 370 MBq(10mCi)后臟器吸收劑量(rads, RAIU25%) 臟器 MIRD ICRP Oak Ridge 損傷劑量和效應 (1975) (1987) (1996) (rads) 甲狀腺 13 000.00 13320.00 13000.00 紅骨髓 2.60 2.60 3.10 1次600,可再生 卵巢 1.40 1.60 1.80 500-1000,不育 睪丸 0.88 0.99 1.00 500-1000,不育 肝臟 4.80 1.30 3.90 3000,放射性肝炎 胃壁 14.00 17.0 13.0 1500/10天,無損傷 腎臟 - 2.10 1.30 2000,放射性腎炎 全身 7.10 - - 100,WBC減少 MIRD . J Nucl Med,1975,16:857-860 ICRP Publications 53.1987,18(1-4) Stabin MG.ORISE Publication,April 30,1996,38,ATD的使用對131I治療Graves病療效的影響對于老年、甲亢合并心臟病、發熱、全身癥狀重以及衰竭的患者，應當在131I治療前使用ATD，以減少甲狀腺激素的貯存，避免甲狀腺毒癥的加重。許多作者報道ATD的使用可導致甲狀腺組織的放射性抵抗，以及碘的轉換加快，導致的有效半衰期縮短，從而需使用較大的治療劑量。,39,對于131I治療前使用過ATD（特別是PTU）的Graves病患者，在進行131I治療時，應考慮下列因素： 硫氧嘧啶類藥物對131I 療效的影響大于咪唑類藥物。 131I 治療前最好停用PTU一周或更長時間。 適當增加131I 的用量，以減少治療失敗率。,40,滕衛平,41,給藥方法及注意事項1給藥方法：一般采用一次口服法。空腹口服131I，服131I后2h進食（可以飲水）。2. 治療后2天內，應多飲水，多排尿。3. 治療后5天內，避免與他人共用餐具，同時還應避免接吻。4. 治療后5天內，小便時應避免尿液飛濺，以防衛生潔具邊緣和衛生間地面被污染，便后立即用水沖2次。5. 治療后1周內應避免與他人不必要的近距離、長時間接觸（近距離指1米之內，長時間指超過3小時）。對十歲以下兒童，二周內應避免近距離、長時間接觸。6. 服131I后二周內，除外碘鹽，應禁食高含碘的食物，避免使用含碘的藥物。在確定甲亢痊愈之前，應少食高含碘的食物。突眼患者嚴格戒煙。7. 服藥后注意適當休息，不要觸摸甲狀腺，預防感染，避免勞累和精神刺激。8. 治療后半年尚未痊愈者，可行再次治療。個別患者，治療3個月后無效或加重的病例，應及早進行第二次治療。9. 女性患者半年后方可懷孕；男性患者4個月內應避孕。,42,理想目標：保持甲功長期正常 甲功恢復正常而避免甲減發生企圖達到理想目標是徒勞的，131碘治療后10年甲減的累計發生率高達50%，且與給予劑量無關。 因為甲減以每年2%-4.5%的發生率遞增（甲狀腺組織淋巴細胞浸潤和組織破壞）。,碘-131治療Graves病的目標,43,Graves病自發性甲減發生率可高達16%20%，任何治療方法都不可避免產生一定比例的甲減。現在能方便、敏感地早期診