老年人心腎貧血綜合征研究進展,劉勝,2001年，Silverberg在柏林國際心臟病學腎臟病學研討會上，提出了心腎貧血綜合征（CRAS）的概念。它概括了充血性心力衰竭（CHF）、慢性腎功能不全（CKI）和貧血三者之間相互作用的密切關系。關于CRAS的人群患病率，未見文獻報道。鑒于CHF在65歲以上人群中約占5%，80歲以上人群則占10%，后者中52.4%-55.6%合并貧血，50%合并CKI，故對CRAS值得重視。,Clin Nephrol, 2002; 58(suppl 1): 1-96,CRAS病理生理學研究進展Silverberg認為CRAS的基本病理生理學機制是CHF、CKI和貧血之間存在惡性循環，即CHF導致CKI和貧血，CKI加重貧血進展；CKI和貧血又加重CHF；加重的CHF進一步使CKI和貧血惡化。如此互相作用，循環不已，導致心腎貧血綜合征。,Blood Purification, 2004;22:277-284,CHF導致CKI和貧血臨床觀察發現，CHF患者的心功能與CKI和貧血呈正相關。CHF并發CKI和貧血者為非并發者的2倍，沒有控制的CHF患者，可使腎功能迅速降低，并引起貧血。,Int J Cardio, 2004;96:79-87,CHF導致CKICHF患者腎組織血流灌注不足，引起進行性腎缺血，激活交感神經系統，使兒茶酚胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺等水平升高。同時，也激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）。這些神經內分泌的改變，進一步加重腎組織缺血。,心肌缺血還產生多種致炎細胞因子，如血管加壓素、內皮素、白介素-6、腫瘤壞死因子-和干擾素等，均對缺血腎組織產生毒性作用，損傷腎小球、腎小管和系膜，最終導致腎組織纖維化。值得注意的是老年人CHF患者多合并腎小動脈硬化，后者腎組織對于血流灌注不足的損害尤其敏感。故老年頑固性CHF患者約半數伴有CKI；控制不良CHF患者的腎小球濾過率（GFR）平均每月以16ml/min的速度下降。,Blood Purification, 2004;22:277-284,CHF導致貧血 CHF患者引起貧血的最主要原因是心輸出量減少，腎組織持續缺血，以致紅細胞生成素（EPO）產生減少。 Eur J Heart Fail, 2003; 2(suppl 1):295ACHF患者常出現蛋白尿，以致EPO與轉鐵蛋白隨蛋白尿丟失。 Blood Purification, 2oo3; 21: 124-130,CHF導致貧血受損的心肌細胞也分泌許多致炎細胞因子如TNF-和白介素-6，它們通過下述機制引起貧血：減少腎臟產生EPO；干擾骨髓內EPO活性；減少網狀內皮系統釋放鐵，影響血紅蛋白（Hb）生成。此外，CHF患者常常服用阿司匹林，可以引起腸道失血。長期服用ACEI，也減少產生EPO。,J Nephrol, 2004; 17: 749-761,CKI加重貧血CKI患者Scr超過309.4ummol/L（3.5mg/dl）時，大多出現貧血，并隨腎功能進一步減退而加劇。CKI加重貧血的主要機制為：EPO生成減少；血液中存在抑制紅細胞生成物質；紅細胞壽命縮短；營養不良，缺少鐵或葉酸；胃腸道出血；采集血標本過多；繼發性甲狀旁腺功能亢進；繼發感染；腸中毒。,J AM Coll Cardiol, 2003; 41: 725-728,CKI和貧血加重CHF 臨床研究發現，在尿毒癥條件下，心臟對貧血引起的缺血耐受性降低，貧血是CHF一個獨立的致死因素。文獻報告貧血嚴重程度與CHF分級呈正相關，在NYHA14級患者中，貧血發生率遞增，分別為9.1%、19.2%、52.6%和79.1%，頑固性CHF患者的Hb更低，平均為102g/L。,Int J Cardiol, 2002; 86:115-121,Peritoneal Dialysis Int, 2001; 21(suppl 3): 236-240,CKI加重CHF 綜合文獻報道，CKI主要通過下述作用加重CHF：激活化學及壓力感受器，它們將信號傳導至下丘腦，興奮交感神經系統，并且激活RAAS；TNF-、白介素-6和不對稱二甲基精氨酸等致炎細胞因子增生，導致血管內皮功能異常和內皮損傷；尿毒癥環境下，冠狀動脈血管內膜受到損害，內皮細胞異常增生，引起纖維帽破裂，形成冠狀動脈損傷；CKI患者發生氧化應激反應，增加4-羥基壬烯和乙醛化脂質過氧化物，增加心血管損害，加重心肌供血不足，進一步降低心功能。,J Nephrol, 2004; 17: 749-761,貧血加重CHF研究發現機體貧血時，為了維持生命器官對氧的需求，神經內分泌作用加強，主要是激活交感神經系統，使兒茶酚胺、血管緊張素和去甲腎上腺素等水平升高。心臟在長期缺氧和神經內分泌作用增加下，發生脂肪性變和退行性變，以致心肌細胞壞死和纖維化，心肌收縮力減弱和代償功能降低進一步加重。血液Hb水平降低、粘滯度下降、血容量增加，以致回心血量、心搏量和心率均增加，形成高動力循環。同時，在貧血情況下全身組織缺血，周圍小動脈擴張，外周血管阻力下降。心臟長期處于前負荷超載，后負荷降低狀態，加重了心臟離心性重塑。,Int J Cardiol, 2002; 86:115-121,老年人CRAS診斷研究進展 Silverberg等對CRAS定義為CHF、CKI和貧血三聯征。故CRAS的的診斷標準涉及下述3個特殊問題。而且Silverberg等主要報告患者的平均年齡均70歲。屬于老年人。然而，Silverberg等在其報告中并未對這三個問題提出老年人診斷標準。,關于老年人CHF的診斷問題由于老年人的CHF缺乏特征性，迄今為止未見關于老年人CHF診斷標準的報告。最近，DiBari等采用前瞻性隨機研究方法，對Framingham、波士頓、Gothenburg和歐洲心臟病學會的4中CHF診斷標準，以65歲的社區居民為對象進行研究。結果認為，波士頓標準組成條件最為合理，對于65歲老年人CHF的診斷較為準確。,關于老年人CHF的診斷問題波士頓標準的最大特點是以肺毛細血管嵌頓壓12mmHg作為CHF的診斷依據，故推薦診斷老年人CHF采用波士頓標準。該標準采用積分法：總積分8可以確診；5-7為可疑；4可以排除。其積分方法。值得重視的是：下述兩項實驗指標對于診斷老年人CHF具有特別重要價值：核素心室造影LVEF500pg/ml。,Curr Opin Cardiol, 2002; 17: 340-345,關于老年人CKI的診斷問題各種腎臟疾病發展到一定階段，必然出現CKI。按其功能損害程度有不同分期方法。但迄今國內外未見有關老年人CKI的特殊分期方法。Silverberg等報告入選對象均按照國際通用的美國國家腎臟病基金會（NKF）1999年CKD分期法。該法的最大特點是以腎臟病理改變作為依據。目前，我國臨床中多數采用中華內科雜志編委會腎臟病專業組1993年制定的CKI分期法，GFR以 Ccr作為指標。,Am J Kidney Dis. 1997; 30: S192-240,關于老年人貧血的診斷問題 Silverberg等在CRAS診斷中，均將貧血標準定為 Hb120g/L。日本學者白倉氏主張老年人貧血以Hb110g/L、紅細胞數4.0X1012/L以及紅細胞比積35%作為診斷標準，較為適合亞洲地區老年人狀況。王孟學認為中國老年人貧血以Hb110g/L，紅細胞數3.5X1012/L以及紅細胞比積35%，可以確定診斷。,老年人CRAS的治療研究進展 近年，CHF藥物治療取得了長足進展，頑固性CHF再同步化治療取得了初步成功，冠脈內注入自身干細胞樣細胞治療急性心肌梗塞CHF取得了較大進展，CRAS抗氧化應激治療在積極探索中。就CRAS早期糾正貧血的意義和方法，介紹如下。,老年CRAS患者糾正貧血的意義Silverberg等報告80歲以上老年人CRAS或CHF伴有貧血40例，早期糾正貧血的結果顯示，疲勞和氣短直觀模擬分級（Visual Analogue Scale, VAS）由8.41.6升至2.61.9；NYHA由3.91.3升至2.70.4；左室射血分數（%）由31.614.1升至41.012.9；下降的GFR趨于穩定。并使其睡眠改善，食欲增加，營養不良狀況好轉，生活質量顯著提高，住院次數、口服或靜注速尿劑量明顯減少。,Isr Med Assoc J, 2003; 5: 337-339,老年CRAS患者糾正貧血的意義Silverberg等報告老年頑固性CHF合并CKI126例的治療效果顯示，Hb、GFR和射血分數均顯著改善，左室容量減少，左室擴張和肥厚減輕，平均住院次數由3.73.5降至0.20.5。Silverberg等報告CRAS179例治療的1年死亡率降為10.1%，此前報告嚴重CHF的1年死亡率則為30-50%。可見，采用本法治療CRAS患者的貧血，具有非常重要的意義。,Nephrol Dial Transplant, 2002;18:141-146,老年CRAS患者糾正貧血的方法 Silverberg等對于老年CRAS患者糾正貧血，均采取皮下注射EPO和靜脈注射鐵劑年并用的方法。,EPO的應用EPO是由人體腎小管周圍間質細胞、肝細胞和骨髓基質細胞所產生。目前臨床應用的EPO制劑，多由重組DNA技術合成。、EPO的主要作用是，與紅系祖細胞的表面受體結合，促進紅細胞增殖、分化和成熟，從而增加紅細胞數和Hb含量；穩定紅細胞膜，提高紅細胞膜抗氧化酶的功能，形成酶旁包質和低分子抗氧化物，全面改善抗氧化作用。,Kidney Int, 2003; 64(suppl): 40-47,EPO的應用Silverberg和Iaina等認為采用EPO治療貧血，可能有效地加強抗氧化防御系統，減輕心血管系統的損害，防止CKI惡化。Silverberg等對老年人包括80歲以上CRAS患者應用EPO的方法是：開始劑量4000IU5000IU皮下注射，每周一次；逐漸增加至10000IU，每周一次；然后根據患者臨床反應或Hb達到并維持在125g/L時，酌情減量或改為4000IU，每23周1次，也可停藥觀察。,Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2005;2: 95-100,EPO的應用EPO的主要副作用是可能引起血壓輕微升高，偶有報告誘發腦血管意外和癲癇發作等，故治療中應注意監測患者血壓，必要時適當增加降壓藥劑量，對有腦血栓形成病史者慎用，有EPO過敏者禁用。,鐵劑的應用臨床研究證明，口服鐵劑不能滿足EPO作用下骨髓產生大量紅細胞對鐵的需要，靜脈注射鐵劑效果明顯優于口服，尤其對于年齡65歲的老年患者。研究還發現血透患者口服鐵劑無升高Hb的作用。故在2000年美國FDA即已批準長期透析接受EPO治療患者靜脈注射鐵劑。最近，美國FDA又批準慢性腎臟病伴有缺鐵性貧血患者為靜脈注射鐵劑的適應癥。,鐵劑的應用對老年CRAS或CHF伴有貧血患者的給藥方法是，蔗糖鐵（VenoferVifor）200mg加入150ml等滲鹽水中，靜脈點滴時間不少于60min，1次/12周。直到Hb達到125g/L，血清鐵蛋白達到500ug/L，轉鐵蛋白飽和度達到40%,而后延長靜脈鐵劑的使用間隔，保持患者上述指標水平。,鐵劑的應用目前，國外普遍使用的靜脈鐵劑除蔗糖鐵外，尚有英國生產的右旋糖苷鐵注射液（Imferon），但該藥注射前需先以0.1ml作靜脈過敏試驗。靜脈補鐵時，患者可能發生過敏反應或低血壓，故應注意監測。但是，最近Iaina發表的文獻中，并沒有完全排除口服補鐵的意義。,鐵劑的應用應注意到：過量補鐵或鐵儲備過量，