1、鎮痛藥（Analgesics） ( Narcotic analgesics) 一、痛與止痛 二、疼痛類型： 三、介導疼痛的中樞性物質和受體 1.阿片肽及受體 2.其他：cannabinoid及受體，vanilloid及受體，GABA及受體，腺苷及受體，AMPA及受體，NMDA及受體。(ligand-gated ion channels） 本章：阿片類鎮痛藥（opioid analgesics）, 3000y, from juice of opium poppy.,【來源和歷史】,第一節 阿片生物堿類鎮痛藥,300 B.C. Arabian physicians Silk road : Chin

2、a to west countries 1000 y. Control of pain, diarrhea and nostalgia.,1803 ,Serturner pure compound and name morhpine. 1960s , opioid receptors in pain information-integrating areas, esp. in periaqueductal grey 1970s, endogenous analgesic peptides: endorphin, enkephalin, dynorphin. 1990s, Certified ,

3、 ,and opioid receptors, its genes MOR, DOR, and KOR 1995, orphanin and opioid receptor-like receptor: opposite effects to opioid peptides and receptors,Opioid analgesics and antagonists,阿片有多種生物堿：菲類和異喹啉類. Opium, Opioid, Opiates, Endogenous opioid peptides , endorphin.,嗎啡（morphine） 【藥動學】 po F為25%，分布廣但

4、腦內濃度低，肝臟代謝，半衰期3h 。 【藥理作用】 1.CNS 1）鎮痛（減輕疼痛）： 特點-強大、廣泛；選擇性高；兼具鎮靜和欣快。,【作用原理】內源性阿片肽-阿片受體-痛覺沖動傳遞物質（P物質）。嗎啡的模擬內源性阿片肽作用：1)興奮感覺神經末梢突觸前后膜上阿片受體(、和），抑制前膜釋放P物質和Glu，并使后膜超極化（圖18-1）。 2)激動與情緒相關腦區受體，改善對疼痛的反應,2）呼吸抑制： 特點-治療劑量即有；明顯量效關系；中毒死亡主因。 3）鎮咳：延腦孤束核. （干咳，可能致并發癥） 臨床應用以可待因代替. 4）縮瞳： 中腦蓋前核. 癮者標志。,2.外周作用 1）消化道 ： 平滑肌 興奮

5、，張力，胃排空和腸推進性蠕動消化腺分泌，+ CNS性便意遲鈍便秘。 2）其他內臟平滑肌 Oddi括約肌興奮，膽囊壓； 膀胱括約肌興奮，排尿困難和尿潴留。 3）心腦血管擴張： 促組織胺釋放和抑制血管運動中樞；結果：體位性低血壓；顱內壓。 4）免疫系統 ：戒斷癥狀期明顯低下。,【臨床應用】 （1）各種原因的嚴重疼痛。e.g燒傷、手術、心肌梗塞、晚期癌腫；內臟絞痛 +阿托品。 （2）心源性哮喘輔助治療。藥理依據：鎮靜、擴張血管和呼吸抑制結果。 （3）單純腹瀉。 阿片酊等。,【不良反應】 1.一般不良反應： 呼吸抑制、惡心嘔吐、便秘、尿潴留、膽道壓力增高、體位性低血壓、鎮靜和眩暈等。 2.耐受性 1）

6、高度：鎮痛、欣快、焦慮、精神朦朧、鎮靜、呼吸抑制、抗利尿、惡心和嘔吐、鎮咳。 2）輕度或無：縮瞳、便秘、驚厥、對拮抗劑作用。 3.成癮性戒斷癥狀： 長期用藥產生；突然停藥出現戒斷癥狀。原因？治療（可樂寧，美沙酮） 4.急性中毒： 對癥，納洛酮 【禁忌癥】支喘、肺心、顱腦外傷、分娩止痛。,表1.阿片受體激動與效應關系,阿片R: 脊髓膠質丘腦側腦室導水管周圍,可待因（codeine） 甲基嗎啡 【特點】po F為50%；肝臟代謝，10%轉變成嗎啡；與嗎啡相比的效價強度：鎮痛1/12，止咳1/4；用于鎮痛和鎮咳；成癮性。,第二節 人工合成鎮痛藥 哌替啶（pethidine；度冷丁，dolantin）

7、1937年 【特點】1）po F為52%，t1/2短于嗎啡；2）主要為受體激動劑。A.鎮痛和呼吸抑制的效價強度為嗎啡1/71/10；B.鎮靜、欣快、惡心、嘔吐、擴張血管和免疫抑制弱；C.無明顯止咳、止瀉或便秘作用；D.耐受性成癮性，過量有阿托品樣表現。 【臨床應用】 1）代替嗎啡治療各種劇烈疼痛；分娩止痛？； 2）心源性哮喘輔助治療3）麻醉前給藥和人工冬眠。 【禁忌癥】同嗎啡,芬太尼（fentanyl） 【特點】強受體激動劑，作用時間短，用于鎮痛、與氟哌利多合用于neuroleptic analgesia。 美沙酮（methadone） 【特點】強受體激動劑；po F為92%；欣快差成癮慢；用

8、于鎮痛和海洛因脫癮治療。 噴他佐辛（pentazocine） 受體部分激動劑和受體激動劑 【特點】1）鎮痛效力為嗎啡1/3；2）呼吸抑制為嗎啡1/2，但有ceiling效應；3）心血管主要是興奮；4）幾無成癮性，且有促癮作用。5）無欣快。 二氫埃托啡（dihydroetorphine）,第三節 其他鎮痛藥 曲馬朵（tramadol） 【特點】1）鎮痛與噴他佐辛相當，鎮咳為可待因1/2；2）原理未全明了：代謝物O-去甲基曲馬朵對受體親和力比原形大200倍，鎮痛效應不能為納洛酮完全對抗；可能抑制抑制單胺遞質的攝取. 3）po F高；4）用于鎮痛。 羅痛定（rotundine） 延胡索乙素 附.阿片受體拮抗劑 納洛酮（naloxone）和 納曲酮（naltrexone） 【共同點】、三受體拮抗劑。搶救嗎啡類中毒。 其他應用：參考有關文獻。 疼痛藥物治療的三階梯原則.,表2.阿片類藥物的受體作用特點比較,Sydenham: Among the rem