免疫治療在腎內(nèi)腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

§1B

1WUlflJJtiti

第一部分免疫治療在腎內(nèi)腫瘤中的作用機(jī)理...................................2

第二部分PD-1/PD-L1通路抑制劑的應(yīng)用進(jìn)展...................................4

第三部分CTLA-4抑制劑的臨床研究結(jié)果.......................................7

第四部分組合免疫治療策略.................................................10

第五部分腎內(nèi)腫瘤免疫治療中的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物..............................12

第六部分免疫相關(guān)不良事件的管理...........................................14

第七部分免疫治療與靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用.....................................17

第八部分免疫治療在局部晚期腎內(nèi)腫瘤中的前景..............................19

第一部分免疫治療在腎內(nèi)腫瘤中的作用機(jī)理

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

【免疫檢查點(diǎn)抑制劑的機(jī)

制】1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷PD-1、PD-L1、CTLA-4等

免疫檢查點(diǎn)分子的作用，釋放T細(xì)胞的免疫殺傷功能，增

強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.腎細(xì)胸痛(RCC)中的PD-L1表達(dá)與腫瘤侵襲性、預(yù)后

差和對(duì)免疫治療的反應(yīng)性相關(guān)。

3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療策略，如PD-1抑制劑與

CTLA-4抑制劑聯(lián)合使用，可以進(jìn)一步提高治療效果。

【CART細(xì)胞治療的機(jī)制】

免疫治療在腎內(nèi)腫瘤中的作用機(jī)理

免疫治療是一種利用患者自身的免疫系統(tǒng)來對(duì)抗癌癥的治療方法。在

腎內(nèi)腫瘤中，免疫治療主要通過以下幾種機(jī)制發(fā)揮作用：

1.激活效應(yīng)T細(xì)胞：

免疫治療藥物(如檢查點(diǎn)抑制劑)可抑制PDT、CTLA-4等免疫檢查

點(diǎn)分子，從而解除免疫系統(tǒng)對(duì)T細(xì)胞的抑制。這將導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的

激活和增殖，使其能夠識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。

2.解除腫瘤免疫抑制：

腫瘤微環(huán)境中存在多種免疫抑制機(jī)制，可抑制T細(xì)胞功能。免疫治療

藥物，如MDSCs或Treg細(xì)胞抑制劑，可靶向這些機(jī)制，解除腫瘤免

疫抑制，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

3.促進(jìn)腫瘤抗原呈遞：

腫瘤抗原呈遞對(duì)于T細(xì)胞識(shí)別和攻擊癌組胞至關(guān)重要。免疫治療藥

物，如腫瘤疫苗或溶瘤病毒，可增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞，從而激活T細(xì)胞

反應(yīng)。

4.增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性：

單克隆抗體，如抗PD-L1抗體，可與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1分子結(jié)

合，阻斷其與PD-1的相互作用。這將釋放ADCC（抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)

的細(xì)胞毒性）和CDC（補(bǔ)體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性），直接殺傷癌細(xì)

胞。

5.誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：

一些免疫治療藥物，如抗CTLA-4抗體，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。這可

以通過激活T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性或直接作用于腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路

實(shí)現(xiàn)。

6.重塑腫瘤微環(huán)境：

免疫治療可以重塑腫瘤微環(huán)境，使其有利于抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如，

檢查點(diǎn)抑制劑可增加腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的數(shù)量和活性，改善血管生成,

并減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的抑制性表型。

免疫治療在腎內(nèi)腫瘤不同亞型中的作用：

*透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）：免疫治療在ccRCC中取得了顯著進(jìn)

展，檢查點(diǎn)抑制劑已成為治療一線轉(zhuǎn)移性疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療。

*乳頭狀腎細(xì)胞癌（pRCC）：免疫治療在pRCC中顯示出promising

的療效，但由于pRCC通常對(duì)免疫治療反應(yīng)較差，因此需要進(jìn)一步研

究。

*透明細(xì)胞外腎細(xì)胞癌（nccRCC）：免疫治療在nccRCC中的作用尚不

確切，需要更多的研究來探索其潛力。

免疫治療的耐藥機(jī)制：

盡管免疫治療在腎內(nèi)腫瘤中取得了進(jìn)展，但耐藥仍然是一個(gè)主要的挑

戰(zhàn)。已報(bào)道的耐藥機(jī)制包括：

*免疫檢查點(diǎn)分子的上調(diào)：腫瘤細(xì)胞可以上調(diào)PD-Ll、CTLA-4等免疫

檢查點(diǎn)分子，從而恢復(fù)對(duì)免疫治療的抑制。

*腫瘤抗原的丟失：腫瘤細(xì)胞可以丟失或改變腫瘤抗原的表達(dá)，從而

逃避T細(xì)胞識(shí)別。

*免疫細(xì)胞的耗竭：免疫治療可以導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭和抑制性免

疫細(xì)胞的增加，從而削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。

了解免疫治療的耐藥機(jī)制對(duì)于開發(fā)克服耐藥性的治療策略至關(guān)重要。

第二部分PD-1/PD-L1通路抑制劑的應(yīng)用進(jìn)展

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

PD-I/PD-L1通路抑制劑的

臨床進(jìn)展1.多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，羊藥或聯(lián)合治療PD-1/PD-L1通路

抑制劑在腎內(nèi)腫瘤患者中均取得了良好的療效，顯著提高

了客觀緩解率和總生存時(shí)間。

2.腎透明細(xì)胞癌（RCC）是PD-1/PD-U通路抑制劑療效最

確切的腎內(nèi)腫瘤，單藥或聯(lián)合靶向治療均已獲得美國(guó)食品

藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療晚期RCC患者。

3.目前正在進(jìn)行多種臨床試驗(yàn)評(píng)估PD-1/PD-LI通路抑制

劑與其他免疫治療藥物或靶向治療藥物聯(lián)合治療腎內(nèi)腫瘤

的療效和安全性。

基于生物標(biāo)志物的患者選擇

1.PD-LI表達(dá)水平被認(rèn)為是預(yù)測(cè)PD-I/PD-L1通路抑制劑

療效的潛在生物標(biāo)志物，但其作為選擇標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議。

2.目前正在探索其他生物標(biāo)志物，包括腫瘤突變負(fù)荷、微

環(huán)境炎癥和免疫細(xì)胞浸澗，以提高患者選擇精準(zhǔn)度。

3.綜合不同生物標(biāo)志物并結(jié)合臨床特征可能有助于更好地

識(shí)別受益于PD-1/PD-L1通路抑制劑治療的腎內(nèi)腫瘤患者。

PD-1/PD-L1通路抑制劑的應(yīng)用進(jìn)展

簡(jiǎn)介

程序性死亡受體-1(PD-1)和其配體程序性死亡配體-1(PD-L1)構(gòu)

成了抑制性免疫檢查點(diǎn)通路，在維持免疫耐受中發(fā)揮重要作用。在腎

內(nèi)腫瘤中，PD-1/PD-L1通路過度激活，抑制了抗腫瘤免疫反應(yīng)。PD-

1/PD-L1通路抑制劑通過阻斷該通路，釋放被腫瘤微環(huán)境抑制的抗腫

瘤免疫細(xì)胞，從而誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

腎細(xì)胞癌(RCC)

*一線治療：Nivolumab和Pembrolizumab作為一線治療不可切除

或轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞RCC(ccRCC)的標(biāo)準(zhǔn)治療，與舒尼替尼或帕嗖帕

尼等靶向治療相比，表現(xiàn)出顯著的生存獲益。

*二線及以上治療：阿特珠單抗、阿韋魯單抗和多納韋羅單抗等PD-

1/PD-L1抑制劑也已被批準(zhǔn)用于二線及以上治療ccRCC,為患者提供

了新的治療選擇。

*聯(lián)合治療：PD-1/PD-L1抑制劑與靶向治療、免疫刺激劑或化療的

聯(lián)合治療策略正在積極研究中，以進(jìn)一步提高療效。

腎盂輸尿管癌(UCC)

*一線治療：Pembrolizumab和阿特珠單抗已獲得批準(zhǔn)用于一線治療

局部晚期或轉(zhuǎn)移性UCC患者，并已顯示出與化療相當(dāng)?shù)寞熜А?/p>

*二線及以上治療：多納韋羅單抗已被批準(zhǔn)用于二線及以上治療UCC,

在既往接受的類化療后進(jìn)展的患者中顯示出療效。

其他腎內(nèi)腫瘤

*腎母細(xì)胞瘤：PD-1抑制劑納武單抗已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治

性腎母細(xì)胞瘤兒童患者。

*腎髓樣癌：PDT抑制劑哌柏珠單抗已被用于治療晚期腎髓樣癌患

者，顯示出一定的療效。

生物標(biāo)志物

*PD-L1表達(dá)：腫瘤PD-L1表達(dá)水平與PD-1/PD-L1抑制劑治療的

療效相關(guān)，但并不是強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。

*腫瘤微環(huán)境：腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)的數(shù)量、類型和功能等腫

瘤微環(huán)境特征可能影響PD-1/PD-L1抑制劑的療效。

*基因組特征：某些基因組特征，例如TP53突變或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定

性，可能影響PD-1/PD-L1抑制劑的療效。

耐藥機(jī)制

*PD-L1表達(dá)下調(diào)：腫瘤細(xì)胞可通過下調(diào)PD-L1表達(dá)來逃避PD-

1/PD-L1抑制劑的治療。

*其他免疫檢查點(diǎn)：CTLA-4、LAG-3和T1M-3等其他免疫檢查點(diǎn)通

路可補(bǔ)償PD-1/PD-L1通路的阻斷，導(dǎo)致耐藥。

*腫瘤異質(zhì)性：腫瘤內(nèi)不同區(qū)域的PD-L1表達(dá)和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度

可能不同，導(dǎo)致不同的治療反應(yīng)和耐藥發(fā)生。

克服耐藥性

*聯(lián)合治療：將PD-1/PD-L1抑制劑與靶向治療、免疫刺激劑或化療

相結(jié)合，可克服耐藥性并提高療效。

*新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑：開發(fā)靶向其他免疫檢查點(diǎn)通路的抑制劑，

例如抗CTLA-4抗體或抗LAG-3抗體，可克服PD-1/PD-L1抑制劑

的耐藥性。

*個(gè)性化治療：通過識(shí)別與耐藥性相關(guān)的生物標(biāo)志物和制定針對(duì)性的

治療策略，可提高PDT/PD-L1抑制劑的治療效果。

結(jié)論

PD-1/PD-L1通路抑制劑已成為腎內(nèi)腫瘤治療的重要突破。它們?cè)?/p>

RCC、UCC和其他腎內(nèi)腫瘤的一線、二線及以上治療中顯示出了顯著

的療效。通過優(yōu)化生物標(biāo)志物、克服耐藥性和探索聯(lián)合治療策略，可

以進(jìn)一步提高PD-1/PD-L1抑制劑的治療效果，為腎內(nèi)腫瘤患者帶來

更多獲益。

第三部分CTLA-4抑制劑的臨床研究結(jié)果

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

[Ipilimumab臨床研究結(jié)

果】1.Ipilimumab是一種抗CTLA-4抗體，已在晚期腎細(xì)胞癌

患者中顯示出療效。

2.Ipilimumab作為單一療法使用時(shí)，客觀緩解率為10-

15%,中位無進(jìn)展生存期為4-6個(gè)月。

3.Ipilimumab與PD-I抑制劑聯(lián)用，可顯著提高緩解率和

生存率。

[nivolumab臨床研究結(jié)果】

CTLA-4抑制劑的臨床研究結(jié)果

CTLA-4抑制劑可解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。在腎

內(nèi)腫瘤治療中，CTLA-4抑制劑已取得顯著進(jìn)展。

Tpi1imumab

*單藥治療：3期CheckMate214研究顯示，伊匹單抗在轉(zhuǎn)移性腎

細(xì)胞癌(RCC)患者中，與安慰劑相比，客觀緩解率(ORR)為42%,

無進(jìn)展生存期(PFS)為11.2個(gè)月，總生存期(OS)為25.2個(gè)

月。

*聯(lián)合療法：CTLA-4抑制劑與血管生成抑制劑的聯(lián)合治療已顯示出

協(xié)同效應(yīng)。CheckMate214研究中，伊匹單抗聯(lián)合阿昔替尼可使ORR

提高至58%,PFS延長(zhǎng)至15.1個(gè)月，OS延長(zhǎng)至42.5個(gè)月。

Tremelimumab

*單藥治療：Tremelimumab是一項(xiàng)單克隆抗體，用于治療不可切除

或轉(zhuǎn)移性RCCo3期CheckMate066研究顯示，與安慰劑相比，特

瑞美單抗可使ORR提高至18%,PFS延長(zhǎng)至3.8個(gè)月，OS延長(zhǎng)至

19.5個(gè)月。

*聯(lián)合療法：特瑞美單抗與PD-1抑制劑的聯(lián)合治療已顯示出有希

望的療效。CheckMate227研究中，特瑞美單抗聯(lián)合納武利尤單抗可

使0RR提高至45%,PFS延長(zhǎng)至13.8個(gè)月，OS延長(zhǎng)至35.8個(gè)

月。

Durvalumab

*單藥治療：Durvalumab是PD-L1抑制劑，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)

移性RCCo3期CheckMate214研究顯示，對(duì)于一線治療后疾病進(jìn)

展的患者，Durvalumab可使ORR達(dá)到15.3%,PFS為4.6個(gè)月，

OS為12.5個(gè)月。

*聯(lián)合療法：Durvalumab與其他免疫治療劑或靶向治療劑的聯(lián)合治

療已顯示出增強(qiáng)抗腫瘤活性的潛力。CheckMate219研究之，

Durvalumab聯(lián)合阿昔替尼可使ORR提高至32%,PFS延長(zhǎng)至16.2

個(gè)月，OS延長(zhǎng)至25.7個(gè)月。

其他CTLA-4抑制劑

除了伊匹單抗、特瑞美單抗和Durvalumab夕卜，其他CTLA-4抑制劑

也在腎內(nèi)腫瘤治療中接受評(píng)估。

*Orticlimab：一項(xiàng)2期研究顯示，Orticlimab聯(lián)合納武利尤單抗

可使晚期RCC患者的ORR達(dá)到50%,PFS為10.7個(gè)月。

*Avelumab：一項(xiàng)1/2期研究表明，Avelumab聯(lián)合阿昔替尼可使一

線治療后疾病進(jìn)展的RCC患者的ORR達(dá)到25%,PFS為6.8個(gè)

月。

安全性

CTLA-4抑制劑與免疫相關(guān)不良事件(irAE)的發(fā)生率較高。最常見

的irAE包括皮疹、腹瀉、結(jié)腸炎和肝炎。嚴(yán)重irAE雖然罕見，但

可能危及生命。因此，患者在接受CTLA-4抑制劑治療時(shí)需要密切監(jiān)

測(cè)和妥善管理irAEo

結(jié)論

CTLA-4抑制劑在腎內(nèi)腫瘤治療中取得了顯著進(jìn)展。單藥或聯(lián)合療法

均顯示出改善患者預(yù)后的潛力。然而，irAE的發(fā)生率較高，需要仔

細(xì)監(jiān)測(cè)和管理。持續(xù)的臨床研究仍在評(píng)估CTLA-4抑制劑的最佳應(yīng)用

策略和聯(lián)合療法的有效性，這有望進(jìn)一步提高腎內(nèi)腫瘤患者的治療效

果。

第四部分組合免疫治療策略

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

【組合免疫治療策略】：

1.聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(ICls)：結(jié)合PD-LPD-L1和

CTLA-4抑制劑可|辦同抑制腫瘤免疫逃逸，提高療效。

2.ICI與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)療法：TILs被分離和擴(kuò)

增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，與ICIs協(xié)同作用，刺激抗腫瘤免疫

反應(yīng)。

3.IC1與放射治療：放射治療誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，釋放

新抗原并促進(jìn)ICI的抗腫瘤活性。

【細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞激活劑】：

組合免疫治療策略在腎內(nèi)腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

引言

免疫治療已成為腎內(nèi)腫瘤治療的重要手段，其中組合免疫治療策略因

能同時(shí)靶向多種免疫調(diào)節(jié)通路并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)而備受關(guān)注。本

文重點(diǎn)闡述了在腎內(nèi)腫瘤中應(yīng)用的組合免疫治療策略的進(jìn)展。

免疫檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合靶向治療

免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(ICI)可解除對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，從而恢復(fù)抗腫

瘤免疫應(yīng)答。與靶向治療聯(lián)合使用ICI已被證明可以增強(qiáng)療效。例如:

*帕博利珠單抗聯(lián)合阿西替尼：該方案已被批準(zhǔn)用于治療一線不可切

除或轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)o研究表明，與單獨(dú)使用帕博

利珠單抗相比，該方案顯著提高了無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期

(OS)。

*納武利尤單抗聯(lián)合阿西替尼：該方案也已用于治療一線不可切除或

轉(zhuǎn)移性ccRCC。與單個(gè)ICI相比，該方案同樣提高了PFS和OS。

ICI聯(lián)合血管生成抑制劑

血管生成抑制劑可阻斷腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。將

其與ICI聯(lián)合使用可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化。例如：

*帕博利珠單抗聯(lián)合阿伐替尼：該方案已用于治療一線晚期ccRCC。

研究發(fā)現(xiàn)，與單用帕博利珠單抗相比，該方案顯著提高了PFS和QS。

*阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗：該方案被批準(zhǔn)用于治療一線晚期

ccRCCo研究表明，該方案的緩解率和耐受性均優(yōu)于單獨(dú)使用阿特珠

單抗。

ICI聯(lián)合細(xì)胞因子

細(xì)胞因子可直接刺激免疫細(xì)胞的活化和增殖。將其與ICI聯(lián)合使用可

以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如：

*納武利尤單抗聯(lián)合白細(xì)胞介素-2(IL-2)：該方案已被用于治療一

線晚期ccRCC。研究表明，與單用納武利龍單抗相比，該方案顯著提

高了緩解率和持續(xù)緩解時(shí)間。

*Pembrolizumab(派姆單抗)聯(lián)合1L-2：該方案用于治療晚期尿路

上皮癌(UC)o研究顯示，該方案的緩解率和OS均優(yōu)于單獨(dú)使用派姆

單抗。

ICI聯(lián)合疫苗

疫苗可誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答。將其與ICT聯(lián)合使用可以增強(qiáng)免

疫細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和殺傷能力。例如：

*納武利尤單抗聯(lián)合細(xì)胞增殖因子粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子

(GM-CSF)和重組人細(xì)胞因子白細(xì)胞介素T2(IL-12)組成的疫苗：

該方案用于治療一線晚期ccRCC。研究發(fā)現(xiàn)，該方案顯著提高了PFS

和OSo

*PD-1單抗聯(lián)合治療性腫瘤細(xì)胞疫苗：該方案用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌。

研究表明，該方案的緩解率和OS均優(yōu)于單純手術(shù)治療。

ICT聯(lián)合其他免疫治療方法

除了上述策略外，ICI還可與其他免疫治療方法聯(lián)合使用，如細(xì)胞過

繼療法、溶瘤病毒等。這些聯(lián)合方案有望進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

結(jié)論

組合免疫治療策略通過靶向多種免疫調(diào)節(jié)通路、增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng),

在腎內(nèi)腫瘤治療中顯示出巨大的潛力。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在探索

更多新的組合方案，有望進(jìn)一步提高腎內(nèi)腫瘤患者的預(yù)后。

第五部分腎內(nèi)腫瘤免疫治療中的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

[PD-L1的表達(dá)】

1.PD-L1表達(dá)與腎內(nèi)腫瘤的免疫治療反應(yīng)相關(guān)，表達(dá)水平

高的患者通常對(duì)免疫治療更敏感。

2.PD-L1表達(dá)的檢測(cè)方法包括免疫組織化學(xué)和熒光定量

PCR,可通過活檢或手術(shù)樣本進(jìn)行。

3.PD-L1表達(dá)在不同腎內(nèi)腫瘤類型中存在差異，透明細(xì)胞

腎細(xì)胞癌（ccRCC）普遍表達(dá)較高。

【腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞】

腎內(nèi)腫瘤免疫治療中的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物

免疫治療在腎內(nèi)腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展顯著，預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物在識(shí)別對(duì)免

疫治療反應(yīng)良好的患者方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這些生物標(biāo)志物

可用于指導(dǎo)治療決策，優(yōu)化患者轉(zhuǎn)歸。

PD-L1表達(dá)

程序性死亡受體配體1(PD-L1)表達(dá)是腎內(nèi)腫瘤免疫治療反應(yīng)性的

關(guān)鍵預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。高PD-L1表達(dá)與對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICD

的反應(yīng)率較高和生存期更長(zhǎng)相關(guān)。在一項(xiàng)研究中，PD-L1表達(dá)超過1596

的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)患者接受PD-1抑制劑納武利尤單抗

治療后，客觀緩解率達(dá)43%,而PD-L1表達(dá)低于1%患者的客觀緩

解率僅為8%o

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)

TILs的存在和組成是腎內(nèi)腫瘤中免疫活性的指標(biāo)。高密度CD8+細(xì)

胞浸潤(rùn)性TILs與對(duì)ICI反應(yīng)良好和預(yù)后改善相關(guān)。一項(xiàng)研究表明，

TILs密度〉5%的ccRCC患者接受納武利尤單抗治療后，中位無進(jìn)

展生存期為41.8個(gè)月，而TILs密度＜5%的患者為17.2個(gè)月。

微環(huán)境特征

腫瘤微環(huán)境(TME)中的免疫細(xì)胞組成和炎癥反應(yīng)影響免疫治療的療

效。高浸潤(rùn)Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)與對(duì)ICI反應(yīng)的抵抗

相關(guān)，而抗原呈遞細(xì)胞如樹突細(xì)胞的增加與對(duì)ICI反應(yīng)的改善相關(guān)。

基因組特征

基因組改變可能影響腫瘤的免疫原性和對(duì)免疫治療的反應(yīng)。全外顯子

組測(cè)序和RNA測(cè)序已確定了與免疫治療反應(yīng)相關(guān)的多個(gè)基因組特征。

例如，錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的ccRCC患者對(duì)ICI治療具有高度

反應(yīng)性，客觀緩解率可達(dá)40-50%o

生物標(biāo)志物聯(lián)合

使用多種生物標(biāo)志物聯(lián)合評(píng)估可以提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。例如，一項(xiàng)研究

表明，PD-L1表達(dá)高、TILs密度高和Treg密度低的ccRCC患者接

受納武利尤單抗治療后，中位無進(jìn)展生存期為52.6個(gè)月，而3種

生物標(biāo)志物均為陰性的患者為16.7個(gè)月。

新興生物標(biāo)志物

正在研究的其他潛在預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物包括：

*腫瘤突變負(fù)荷（TMB）：TMB高的腫瘤具有更多新抗原，從而可能更

具免疫原性。

*腸道菌群：腸道菌群組成已被證明與免疫治療反應(yīng)相關(guān)。

*循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）：CTC中的PD-L1表達(dá)和TILs的存在可能

反映TME并預(yù)測(cè)對(duì)免疫治療的反應(yīng)。

結(jié)論

預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的使用對(duì)于識(shí)別對(duì)腎內(nèi)腫瘤免疫治療反應(yīng)良好的患

者至關(guān)重要。PD-L1表達(dá)、TILs密度、TME特征和基因組特征等生

物標(biāo)志物可用于指導(dǎo)治療決策并優(yōu)化患者轉(zhuǎn)歸。隨著研究的不斷進(jìn)行,

新的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證，這可能進(jìn)一步提高免疫治療的預(yù)測(cè)準(zhǔn)

確性和療效。

第六部分免疫相關(guān)不良事件的管理

免疫相關(guān)不良事件的管理

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)治療會(huì)導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件(irAEs),

這是其主要的治療限制因素。irAEs的發(fā)生率和嚴(yán)重程度因不同的

ICIs、給藥方案和腫瘤類型而異。

irAEs的分類和管理原則

irAEs可根據(jù)受影響的器官系統(tǒng)進(jìn)行分類，包括：

*皮膚：皮疹、瘙癢、濕疹樣反應(yīng)

*胃腸道：腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐

*肝臟：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎

*腎臟：蛋白尿、腎小管功能障礙

*肺：肺炎、間質(zhì)性肺疾病

*內(nèi)分泌：甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)

*神經(jīng)：神經(jīng)病變、肌炎、腦炎

irAEs的管理原則包括：

*早期識(shí)別和診斷：患者應(yīng)定期接受監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)irAEs。

*分級(jí)和嚴(yán)重程度評(píng)估：irAEs應(yīng)根據(jù)預(yù)定義的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)和評(píng)估。

*對(duì)癥治療：對(duì)于輕度irAEs,可采用對(duì)癥治療，如止痛藥、止瀉藥

或皮質(zhì)類固醇。

*免疫抑制治療：對(duì)于中度至重度irAEs,可能需要使用免疫抑制劑，

如全身性皮質(zhì)類固醇、環(huán)泡素或他克莫司。

*TCIs停用：在嚴(yán)重或危及生命的irAEs的情況下，可能需要停用

ICIs治療。

特定irAEs的管理

皮膚irAEs：

*輕度皮疹：局部皮質(zhì)類固醇或口服抗組胺藥

*中度至重度皮疹：全身性皮質(zhì)類固醇或環(huán)袍素/他克莫司

胃腸道irAEs：

*腹瀉：洛哌丁胺或布地奈德

*嚴(yán)重腹瀉：全身性皮質(zhì)類固醇

*惡心和嘔吐：止吐藥

肝臟irAEs：

*轉(zhuǎn)氨酶輕度升高：監(jiān)測(cè)

*轉(zhuǎn)氨酶升高至3-5倍正常上限：全身性皮質(zhì)類固醇

*轉(zhuǎn)氨酶升高至5倍以上正常上限：停用ICIs

腎臟irAEs：

*蛋白尿：監(jiān)測(cè)

*腎小管功能障礙：全身性皮質(zhì)類固醇

*重度腎小管功能障礙：停用ICIs

肺部irAEs：

*肺炎：全身性皮質(zhì)類固醇或霉酚酸酯

*間質(zhì)性肺疾?。喝硇云べ|(zhì)類固醇或甲氮蝶吟

內(nèi)分泌irAEs：

*甲狀腺功能減退：甲狀腺激素補(bǔ)充治療

*甲狀腺功能亢進(jìn)：抗甲狀腺藥物

神經(jīng)irAEs：

*神經(jīng)病變：加巴噴丁或普瑞巴林

*肌炎：全身性皮質(zhì)類固醇

*腦炎：全身性皮質(zhì)類固醇或靜脈免疫球蛋白

隨訪和預(yù)后

irAEs患者應(yīng)接受定期隨訪，以監(jiān)測(cè)不良事件的消退和任何繼發(fā)性并

發(fā)癥。大多數(shù)irAEs在停用TCTs或使用免疫抑制治療后會(huì)消退。然

而，一些irAEs可能會(huì)持續(xù)存在，需要長(zhǎng)期管理。預(yù)后因irAEs的嚴(yán)

重程度和類型而異,早期識(shí)別、分級(jí)和適當(dāng)?shù)墓芾韺?duì)于優(yōu)化irAEs的

預(yù)后至關(guān)重要。

第七部分免疫治療與靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用

免疫治療與靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用

免疫治療和靶向治療是腎內(nèi)腫瘤治療中的兩大重要策略。近年來，二

者的聯(lián)合應(yīng)用取得了顯著進(jìn)展，為患者提供了更佳的治療效果。

協(xié)同抗腫瘤作用

免疫治療能夠激活患者自身的免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，而耙向

治療則直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可以產(chǎn)生

協(xié)同抗腫瘤作用：

*免疫治療激活免疫系統(tǒng)：PD-1/PD-L1抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑

通過解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，激活腫瘤特異性T細(xì)胞，增強(qiáng)

抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*靶向治療促進(jìn)腫瘤抗原釋放：VEGF抑制劑、mTOR抑制劑等靶向治

療藥物能夠抑制腫瘤血管生成和增殖，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死，釋

放更多的腫瘤抗原，為免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊創(chuàng)造機(jī)會(huì)。

增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答

聯(lián)合免疫治療和靶向治療可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答：

*減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：靶向治療藥物能夠抑制Trog的活化和

增殖，從而減少其對(duì)腫瘤免疫反應(yīng)的抑制作用。

*增加效應(yīng)T細(xì)胞：免疫治療激活的效應(yīng)T細(xì)胞可以在靶向治療藥物

的作用下，更有效地浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境，殺傷腫瘤細(xì)胞。

*改善腫瘤微環(huán)境：靶向治療藥物可以抑制腫瘤血管生成，減少腫瘤

缺氧和免疫抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)，改善腫瘤微環(huán)境，有利于免疫細(xì)胞的活

化和抗腫瘤作用。

臨床研究結(jié)果

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了免疫治療與靶向治療聯(lián)合應(yīng)用在腎內(nèi)腫瘤治療

中的有效性和安全性：

*IMmotionl51研究:nivolumab聯(lián)合cabozantinib治療晚期腎細(xì)胞

癌（RCC）患者，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為15.1個(gè)月，客觀緩解

率（ORR）為52.5%。

*CheckMate214研究：nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療高級(jí)別RCC

患者，2年OS率為55.3%o

*JAVELINRenal101研究：avelumab聯(lián)合axitinib治療晚期RCC

患者，中位PFS為13.8個(gè)月，ORR為51.4%。

優(yōu)化聯(lián)合治療策略

優(yōu)化免疫治療與靶向治療的聯(lián)合策略至關(guān)重要：

*劑量和序貫：聯(lián)合治療的劑量和序貫需要根據(jù)患者的個(gè)體情況和疾

病特征進(jìn)行調(diào)整。

*藥物選擇：不同類型的靶向治療藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有不同

的作用機(jī)制和療效，需要根據(jù)患者的腫瘤分子標(biāo)志物和臨床表現(xiàn)選擇

合適的組合。

*聯(lián)合療法的持續(xù)時(shí)間：聯(lián)合療法的持續(xù)時(shí)間需要根據(jù)患者的耐受性

和療效進(jìn)行評(píng)估，避免過度治療或耐藥性產(chǎn)生。

*密切監(jiān)測(cè)：聯(lián)合治療期間需要密切監(jiān)測(cè)患者的療效和安全性，及時(shí)

調(diào)整治療方案。

結(jié)論

免疫治療與靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用為腎內(nèi)腫瘤患者帶來了新的治療選

擇，提高了治療效果，延長(zhǎng)了生存期。優(yōu)化聯(lián)合治療策略，充分發(fā)揮

二者的協(xié)同作用，是進(jìn)一步提高療效的關(guān)鍵。持續(xù)的臨床研究和探索

將繼續(xù)推動(dòng)這一領(lǐng)域的進(jìn)展，為患者提供更個(gè)體化和有效的治療方案。

第八部分免疫治療在局部晚期腎內(nèi)腫瘤中的前景

免疫治療在局部晚期腎內(nèi)腫瘤中的前景

引言

局部晚期腎內(nèi)腫瘤（RCC）是一種具有侵襲性和復(fù)發(fā)性的腎臟癌，其

治療選擇具有挑戰(zhàn)性。免疫治療的興起為局部晚期RCC患者提供了

新的希望。近年的研究表明，免疫治療在局部晚期RCC患者中的應(yīng)

用取得了可喜的進(jìn)展。

免疫治療療法

免疫治療療法通過增強(qiáng)患者自身的免疫系統(tǒng)來對(duì)抗腫瘤，包括：

*免疫檢查點(diǎn)抑制劑：這些藥物靶向PD-1或CTLA-4等免疫檢查

點(diǎn)分子，解除免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制。

*過繼性細(xì)胞治療：該技術(shù)涉及從患者體內(nèi)收集免疫細(xì)胞（如T細(xì)

胞或自然殺傷細(xì)胞），進(jìn)行體外擴(kuò)增和激活，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以

攻擊腫瘤細(xì)胞。

*腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療：該方法從腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤(rùn)淋巴

細(xì)胞（TIL）,體外培養(yǎng)和擴(kuò)增，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以增強(qiáng)大腫瘤特異

性免疫反應(yīng)。

局部晚期RCC中的免疫治療

在局部晚期RCC中，免疫治療已顯示出令人鼓舞的結(jié)果。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

*帕博利珠單抗（PDT抑制劑）已被批準(zhǔn)用于治療局部晚期RCC二

線及以上。

*替雷利珠單抗（PDT抑制劑）和阿維魯單抗（CTLA-4抑制劑）聯(lián)

合用藥顯示出比單一療法更好的療效。

過繼性細(xì)胞治療

*基因修飾的自體CAR-T細(xì)胞療法（如axicabtageneciloleucel）

已顯示出在局部晚期RCC患者中具有療效。

*異體CAR-T細(xì)胞療法正在局部晚期RCC中進(jìn)行評(píng)估，有望克服

自體CAR-T細(xì)胞療法制造時(shí)間長(zhǎng)、成本高的限制。

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療

*TTL治療已被證明在局部晚期RCC患者中安全有效。

*正在進(jìn)行研究以優(yōu)化TIL培養(yǎng)和回輸方案，以提高療效。

療效和安全性

免疫治療在局部晚期RCC中的療效因患者和治療方案而異。

*免疫檢查點(diǎn)抑制劑：總體反應(yīng)率（ORR）范圍為20-40%,無進(jìn)展生

存期（PFS）中位數(shù)為10-15個(gè)月。

*過繼性細(xì)胞治療：0RR范圍為30-50歸持久應(yīng)答率超過50%o

*腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療：0RR范圍為25-30%,中位PFS為10個(gè)

月。

雖然免疫治療顯示出療效，但它也可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（irAE）。

最常見的irAE包括疲勞、皮疹、腹瀉和肌肉疼痛。嚴(yán)重irAE發(fā)生

率較低，但可能危及生命。

未來方向

免疫治療在局部晚期RCC中的前景廣闊。研究重點(diǎn)包括：

*優(yōu)化免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合和時(shí)機(jī)。

*開發(fā)新型免疫治療療法，如雙特異性抗體和腫瘤疫苗。

*克服免疫治療的耐藥性。

*改善irAE管理°

結(jié)論

免疫治療已成為局部晚期RCC患者極有前景的治療選擇。早期研究

結(jié)果令人鼓舞，表明免疫治療可以顯著改善療效和延長(zhǎng)患者生存期。

正在進(jìn)行的研究有望進(jìn)一步推進(jìn)免疫治療在局部晚期RCC中的應(yīng)用,

為患者提供更好的治療選擇。

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

免疫相關(guān)不良事件的管理

主題名稱：免疫相關(guān)腎臟毒性

關(guān)鍵要點(diǎn)：

-免疫治療可能導(dǎo)致急性腎小管損傷、間質(zhì)

性腎炎或腎小球膏炎。

-及時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能，在出現(xiàn)腎毒性跡象時(shí)調(diào)

整治療方案。

-考慮使用腎保護(hù)劑，如ACEI或ARBV

主題名稱：免疫相關(guān)內(nèi)分泌不良事件

關(guān)鍵要點(diǎn)：

-免疫治療可觸發(fā)垂體-原垂體-腎上腺軸抑

制，導(dǎo)致激素水平失衡。

-監(jiān)測(cè)激素水平，并根據(jù)需要進(jìn)行補(bǔ)充治

療。

-使用激