藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫藥物化學(xué)藥物代謝反應(yīng)一、Ⅰ相代謝反應(yīng)

（一）氧化反應(yīng)

（二）還原反應(yīng)

（三）脫鹵素反應(yīng)

（四）水解反應(yīng)二、Ⅱ相代謝反應(yīng)（一）葡糖醛酸的結(jié)合（二）硫酸酯化結(jié)合（三）與氨基酸的結(jié)合（四）谷胱甘肽結(jié)合（五）乙酰化結(jié)合（六）甲基化結(jié)合三、藥物代謝與藥物活性（一）由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物

（二）由無活性藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物

（三）由活性藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物

（四）由無毒性或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化成毒性代謝物講授內(nèi)容藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化（一）氧化反應(yīng)（一）含芳環(huán)藥物的代謝

含芳環(huán)藥物的氧化代謝，主要是在CYP-450酶系催化下進(jìn)行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成環(huán)氧化合物。由于環(huán)氧化合物比較活潑，在質(zhì)子的催化下會(huì)發(fā)生重排生成酚，或被環(huán)氧化物酶水解生成二羥基化合物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫生成的環(huán)氧化合物還會(huì)在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚，促進(jìn)代謝產(chǎn)物的排泄。環(huán)氧化合物若和體內(nèi)生物大分子如DNA、RNA中的親核基團(tuán)反應(yīng)，生成共價(jià)鍵的結(jié)合物，則使生物大分子失去活性，產(chǎn)生毒性。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫（一）含芳環(huán)藥物的代謝藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫（一）含芳環(huán)藥物的代謝含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對(duì)位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。如苯妥英和保泰松在體內(nèi)經(jīng)代謝后生成羥基化合物。保泰松在體內(nèi)氧化代謝后生成的代謝產(chǎn)物羥基保泰松，抗炎作用比保泰松強(qiáng)而毒性副作用比保泰松低。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫（一）含芳環(huán)藥物的代謝藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫含強(qiáng)吸電子取代基的芳環(huán)藥物，如可樂定和丙磺舒，則不發(fā)生芳環(huán)的氧化代謝。（一）含芳環(huán)藥物的代謝藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫

如果藥物分子中含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如苯妥英和保泰松。若二個(gè)芳環(huán)上取代基不同時(shí)，一般的是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。（一）含芳環(huán)藥物的代謝藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫（二）含烯烴和炔烴藥物的代謝由于烯烴化合物的鍵比芳香烴的活性高，因此烯烴化合物也會(huì)被代謝生成環(huán)氧化合物。這些環(huán)氧化合物比較穩(wěn)定，常常可以被分離出及確定結(jié)構(gòu)。例如抗癲癇藥物卡馬西平，在體內(nèi)代謝生成10，11-環(huán)氧化合物，這一環(huán)氧化合物是卡馬西平產(chǎn)生抗癲癇作用的活性成分，是代謝活化產(chǎn)物。該環(huán)氧化合物會(huì)經(jīng)進(jìn)一步代謝，被環(huán)氧化物酶立體選擇性地水解產(chǎn)生10S，11S-二羥基化合物，經(jīng)由尿排出體外。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫（二）含烯烴和炔烴藥物的代謝烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。例如黃曲霉素B1經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會(huì)進(jìn)一步與DNA作用生成共價(jià)鍵化合物，是該化合物致癌的分子機(jī)理。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫（二）含烯烴和炔烴藥物的代謝炔烴反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。若酶和氧連接在炔鍵的碳原子是端基碳原子，則隨后反生氫原子的遷移，形成烯酮中間體，該烯酮可能被水解成羧酸，也可能和蛋白質(zhì)進(jìn)行親核性烷基化反應(yīng)。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫這種反應(yīng)使酶被不可逆的抑制，如甾體藥物炔雌醇會(huì)發(fā)生這類酶去活化作用。（二）含烯烴和炔烴藥物的代謝若酶和氧連接在非端基炔鍵碳原子上，則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯N原子發(fā)生N-烷基化反應(yīng)。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)飽和碳原子的氧化一、含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化長(zhǎng)碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基，稱為ω-氧化；藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫氧化還會(huì)發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱ω-1氧化。例如抗癲癇藥丙戊酸鈉，經(jīng)ω-氧化生成ω-羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng)ω-1氧化生成2-丙基-4-羥基戊酸鈉。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化烷烴化合物除了ω-1和ω-氧化外，還會(huì)在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物。如異戊巴比妥的氧化，其氧化是在有支鏈的碳原子上。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時(shí)，一般是環(huán)己基的C-3及C-4上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構(gòu)體。如降血糖藥醋酸己脲代謝生成環(huán)己基4-羥基化產(chǎn)物。二、和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時(shí)，如羰基的α碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在CYP-450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。處于羰基α位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮，經(jīng)代謝后生成替馬西泮。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛的氧化代謝，生成羥基化合物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化氧化羥基化反應(yīng)是在酶的催化下進(jìn)行的，因而有立體選擇性。如β-受體阻滯劑的抗高血壓藥物美托洛爾，在氧化代謝時(shí)，生成兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體（3-7a，1'R）和（3-7b，1'S），其中（1'R）異構(gòu)體比（1'S）異構(gòu)體多。因此，這種立體選擇性還會(huì)受到結(jié)構(gòu)中另一個(gè)手性中心影響。美托洛爾代謝物1'R和1'S異構(gòu)體的比例取決于2位另一取代基的立體化學(xué)。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化2R-美托洛爾代謝產(chǎn)物的比為（1’R，2R）/（1’S，2R）=9.4而2S-美托洛爾得到代謝產(chǎn)物比為（1’R，2S）/（1’S，2S）=26藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)含氮化合物的氧化含氮化合物的氧化含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位：藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)；另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)N-脫烷基化和氧化脫氨是胺類化合物氧化代謝過程的兩個(gè)不同方面，本質(zhì)上都是碳-氮鍵的斷裂。條件是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子（即α-氫原子），該α-氫原子被氧化成羥基。生成的α-羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會(huì)發(fā)生自動(dòng)裂解。其過程中，在CYP-450酶的作用下，氮原子和α-碳原子上發(fā)生電子轉(zhuǎn)移所致。叔胺和仲胺氧化代謝后產(chǎn)生兩種以上產(chǎn)物，而伯胺代謝后，只有一種產(chǎn)物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)如β-受體阻滯劑普萘洛爾的代謝，有兩條不同途徑：藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)苯丙胺由于是伯胺，故代謝后只有一個(gè)脫氨產(chǎn)物：藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)氯胺酮為甲基仲胺，代謝后先生成脫甲基產(chǎn)物。后者由于氨基的α-碳原子為叔碳原子，不能進(jìn)行氧化羥基化，得不到進(jìn)一步氧化脫氨基化合物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)胺類化合物氧化N-脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含α-氫原子的基團(tuán)。取代基的體積越小，越容易脫去。對(duì)于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快。N-脫烷基后代謝產(chǎn)物極性加大，親水性增加，因此擴(kuò)散通過細(xì)胞膜的速度降低，和受體的作用減少，藥物的生物活性下降。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)例如利多卡因的代謝，脫第一個(gè)乙基比脫第二個(gè)乙基容易。利多卡因進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物由于難以擴(kuò)散通過血腦屏障，而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)胺類藥物代謝脫N-烷基化后，通常會(huì)產(chǎn)生活性更強(qiáng)的藥物。例如三環(huán)類抗抑郁藥物丙咪嗪經(jīng)脫N-甲基代謝生成地昔帕明也具有抗抑郁活性。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)或產(chǎn)生毒副作用例如上述的利多卡因的代謝以及N-異丙甲氧明經(jīng)脫N-烷基后生成甲氧明，會(huì)引起血壓升高，臨床上用于升高血壓。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、N-氧化反應(yīng)一般來說，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物。主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)，而伯胺和仲胺類藥物的這種代謝通常比較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無α-氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。胺類的N-氧化反應(yīng)是可逆反應(yīng)，在CYP-450酶系和其他還原酶的作用下，氧化生成的N-氧化物又能脫氧還原成胺。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、N-氧化反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、N-氧化反應(yīng)叔胺經(jīng)N-氧化后生成化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的N-氧化物，而不再進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng)。如抗高血壓藥胍乙啶，在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、N-氧化反應(yīng)抗組胺藥賽庚啶在犬體內(nèi)代謝時(shí)，主要產(chǎn)生α-N-氧化物，而沒有β-N-氧化物生成，這是由于體內(nèi)酶所發(fā)揮的立體選擇性的結(jié)果。體外用過氧化氫氧化賽庚啶，則可以得到α-和β-兩種N-氧化物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、N-氧化反應(yīng)伯胺和仲胺類化合物也可氧化代謝生成N-氧化物，但生成的N-氧化物不穩(wěn)定，會(huì)進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng)，生成一系列含氮氧化物。只要伯胺和仲胺有氨基α-氫原子存在，主要還是以α-氧化烴基化代謝為主。如苯丙胺的氧化生成N-羥基胺、亞胺、肟，最終重排生成硝基化合物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、N-氧化反應(yīng)芳香伯胺由于無α-氫原子的存在，可以氧化生成N-羥基胺。如抗麻風(fēng)病藥氨苯砜的氧化：芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羥基胺會(huì)在體內(nèi)第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中結(jié)合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團(tuán)，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白質(zhì)、DNA及RNA反應(yīng)生成烷基化的共價(jià)鍵，產(chǎn)生毒副作用。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)含氧化合物的氧化含氧化合物的氧化含氧化物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行O-脫烷基化反應(yīng)。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫其O-脫烷基化反應(yīng)的機(jī)制和N-脫烷基化的機(jī)制一樣，首先在氧原子的α-碳原子上進(jìn)行氧化羥基化反應(yīng)，然后C-O鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物（醇或酚），以及羰基化合物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫含氧化合物的氧化藥物分子中醚的基團(tuán)大部分是芳香醚，如可待因、維拉帕米、多巴胺、非那西汀等。例如鎮(zhèn)咳藥可待因經(jīng)氧化代謝O-脫甲基后生成嗎啡，非甾體抗炎藥吲哚美辛經(jīng)氧化代謝后生成O-脫甲基化合物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫含氧化合物的氧化有些藥物分子中含有一個(gè)以上醚基，在這種情況下，通常只有一個(gè)醚鍵發(fā)生O-脫烷基化反應(yīng)，有時(shí)是選擇性的脫一個(gè)甲氧基，或優(yōu)先脫除某一個(gè)甲氧基。代謝的結(jié)果和立體效應(yīng)、電子效應(yīng)及環(huán)上的取代基有關(guān)。如甲氧芐啶結(jié)構(gòu)中有三個(gè)甲氧基，在體內(nèi)代謝時(shí)較多地生成3-O-脫甲基化代謝產(chǎn)物，也會(huì)產(chǎn)生少量的4-O-脫甲基化代謝產(chǎn)物。次甲二氧苯醚類化合物經(jīng)代謝后O-脫烷基化得二酚化合物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)含硫化合物的氧化主要內(nèi)容1、S-脫烷基藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫2、氧化脫硫3、S-的氧化1、S-脫烷基藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP-450酶系的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲巰嘌呤經(jīng)氧化代謝脫6-甲基得巰嘌呤。2、氧化脫硫藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫氧化脫硫反應(yīng)主要是指對(duì)碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=O）和磷-氧雙鍵（P=O）。硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經(jīng)單加氧酶氧化后生成S-單氧化物，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為S-雙氧化物。這些S-氧化物不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見于硫代酰胺和硫脲的代謝。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥。含磷-硫雙鍵的藥物氧化脫硫原理和含碳-硫雙鍵的藥物一樣。2、氧化脫硫3、S-氧化反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫S-烷基代謝外，還會(huì)在黃素單加氧酶或CYP-450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會(huì)被進(jìn)一步氧化生成砜。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫如抗精神失常藥硫利達(dá)嗪，經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索達(dá)嗪，抗精神失常活性比硫利達(dá)嗪高一倍。3、S-氧化反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫3、S-氧化反應(yīng)其他如驅(qū)蟲藥阿苯達(dá)唑經(jīng)氧化代謝，生成亞砜化合物，其生物活性均比氧化代謝前提高。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫3、S-氧化反應(yīng)亞砜藥物免疫抑制劑奧昔舒侖經(jīng)代謝生成相應(yīng)的砜化合物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)醇和醛的氧化醇和醛的氧化藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸。仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接排出體外。乙醇的氧化是其體內(nèi)代謝的主要途徑。乙醇在體內(nèi)經(jīng)氧化生成乙醛和乙酸，乙酸是乙醇體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物，并以此形式排出體外。醇和醛的氧化藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫但當(dāng)體內(nèi)代謝生成的乙醛大量積聚時(shí)，會(huì)和體內(nèi)蛋白質(zhì)等生物大分子反應(yīng)生成加成物，而減弱酶及蛋白質(zhì)的功能，引起細(xì)胞毒性；此外還會(huì)引起肝臟毒性及細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化。大量接觸甲醇會(huì)通過皮膚及呼吸道進(jìn)入體內(nèi)。甲醇的代謝速度比乙醇慢，使其在體內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)。甲醇進(jìn)入體內(nèi)后，被代謝生成甲酸，幾乎檢測(cè)不到血中甲醛的存在。甲酸的大量聚集，因肝臟內(nèi)的酶系統(tǒng)難以使其很快分解成二氧化碳，而導(dǎo)致酸中毒及視神經(jīng)損傷，使眼睛失明。醇和醛的氧化藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫催化伯醇氧化生成醛的醇脫氫酶是雙功能酶，既能催化伯醇氧化生成醛，也會(huì)催化醛還原生成醇。該反應(yīng)的平衡和pH有關(guān)，在較高pH（約pH10）條件下有利于醇的氧化；在較低pH（約pH7）條件下有利于醛的還原。在生理pH的條件應(yīng)有利于醛的還原。但是由醛氧化生成羧酸是一個(gè)降低能量的過程，因此，在體內(nèi)的醛幾乎全部氧化生成羧酸，僅有很少一部分醛被還原生成醇。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)（二）還原反應(yīng)羰基的還原羰基的還原藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán)，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不對(duì)稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個(gè)手性羥基，主要是S-構(gòu)型，即使有其他手性中心存在亦是如此。如降血糖藥醋酸己脲經(jīng)代謝后以生成S-（-）-代謝物為主：羰基的還原藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫鎮(zhèn)痛藥美沙酮的6位為S經(jīng)代謝后生成3S，6S-α-（-）-美沙酮。羰基的還原藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫對(duì)于具有手性的酮類藥物，還原酶不僅具有立體專一性的還原能力，而且在立體異構(gòu)體之間還原時(shí)還有立體選擇性作用。如抗凝血藥華法林有一手性中心，還原反應(yīng)主要是R-（+）-異構(gòu)體，而S-（-）-異構(gòu)體的還原需在較高濃度時(shí)才能進(jìn)行。這種酶代謝的立體專一性，在不同種屬之間亦有差異。例如阿片樣鎮(zhèn)痛藥拮抗劑納曲酮，在雞體內(nèi)代謝生成6α-醇，在人體和兔體內(nèi)代謝生成6β-醇。羰基的還原藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫α，β-不飽和酮在體內(nèi)代謝還原后得到飽和醇，即發(fā)生碳-碳雙鍵的還原和羰基還原。如計(jì)劃生育用藥炔諾酮和炔諾孕酮，在婦女體內(nèi)經(jīng)代謝還原后分別生成5β-H-3β，17-β-二醇（3-14a）和5β-H-3α，17-β-二醇（3-14b）。△4-雙鍵還原得到5β-構(gòu)型，而3-酮羰基分別得到3β和3α羥基的異構(gòu)體。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)（二）還原反應(yīng)硝基的還原硝基的還原藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYP-450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個(gè)多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會(huì)抑制還原反應(yīng)。還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。硝基苯長(zhǎng)期使用會(huì)引起正鐵血紅蛋白癥，也是由還原得到的N-羥基苯胺所致。硝基的還原藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫抗驚厥藥氯硝西泮經(jīng)還原后生成相應(yīng)的胺。在某些情況中，硝基的還原代謝無法觀察到，因?yàn)樯傻倪€原產(chǎn)物不穩(wěn)定極易被氧化回到原有的硝基化合物。如抗血吸蟲病藥尼立達(dá)唑經(jīng)還原生成羥胺化合物，但在空氣中極易氧化成為尼立達(dá)唑。硝基的還原藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫硝基呋喃類的抗菌藥物呋喃西林在還原中得到5-羥氨基衍生物和5-氨基衍生物，后者不穩(wěn)定，會(huì)引起呋喃環(huán)開環(huán)，生成開環(huán)產(chǎn)物而失效。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)（二）還原反應(yīng)偶氮基的還原偶氮基的還原藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進(jìn)行。氧的存在通常也會(huì)抑制還原反應(yīng)的進(jìn)行。還原中，偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成二個(gè)氨基。例如，抗?jié)兯幗Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶在腸中被腸道細(xì)菌還原生成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸。后兩者均有抗菌作用。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)（三）脫鹵素反應(yīng)氧化脫鹵素反應(yīng)氧化脫鹵素反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴常見的代謝途徑。CYP-450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。這一反應(yīng)需要被代謝的分子中至少有一個(gè)鹵素和一個(gè)α-氫原子。偕三鹵代烴，如氯仿，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強(qiáng)的酰氯或羰酰氯中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。氧化脫鹵素反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫抗生素氯霉素中的二氯乙酰基側(cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對(duì)CYP-450酶等中的脫輔基蛋白反生酰化。這是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)（三）脫鹵素反應(yīng)還原脫鹵素反應(yīng)還原脫鹵素反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫還原脫鹵素反應(yīng)主要是在多鹵素取代的烴中，經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移還原得到自由基負(fù)離子，然后脫去一個(gè)鹵素，生成自由基。該自由基可以從體內(nèi)得到一個(gè)質(zhì)子生成還原產(chǎn)物；或接受一個(gè)電子形成碳負(fù)離子，可以轉(zhuǎn)變?yōu)榭ㄙe或烯烴；或和氧分子反應(yīng)生成過氧自由基。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫一、Ⅰ相代謝反應(yīng)（四）水解反應(yīng)水解反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇和胺。水解反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫氯化琥珀膽堿在體內(nèi)被膽堿酯酶水解生成琥珀酸和氯化膽堿：阿司匹林可在體內(nèi)所有的組織中水解生成水楊酸和乙酸：水解反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性，有些水解脂肪羧酸酯，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因在體外用人肝臟酶催化水解時(shí)，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而在體內(nèi)正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。水解反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫酯基的水解代謝也受到立體位阻的影響，立體位阻的存在使水解速度降低，有時(shí)，還不能發(fā)生水解。如阿托品，用于人體后，發(fā)現(xiàn)有50%的藥物以未水解的原型從尿中排出。水解反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫酰胺和酯相比，酰胺比酯更穩(wěn)定而難以水解。抗心律失常藥普魯卡因胺和局部麻醉藥普魯卡因相比較，普魯卡因在體內(nèi)很快被水解，而普魯卡因胺水解速度較慢，約有60%的藥物以原形從尿中排出。水解反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫體內(nèi)酯酶和酰胺酶的水解也有立體專一性。如局部麻醉藥丙胺卡因，在體內(nèi)只有R-（-）-異構(gòu)體被水解，生成鄰甲苯胺，而鄰甲苯胺在體內(nèi)會(huì)轉(zhuǎn)變成N-氧化物，引起高鐵血紅蛋白癥的毒副作用。這是所有含苯胺類藥物共有的毒副作用。丙胺卡因的S-（+）-異構(gòu)體在體內(nèi)不發(fā)生水解，而不產(chǎn)生這樣的副作用。水解反應(yīng)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫這種酶的立體專一性，還會(huì)因器官不同而具有選擇性。如鎮(zhèn)靜藥奧沙西泮的前藥，在肝臟主要水解R-（-）-異構(gòu)體，而在腦中正好相反，水解S-（+）-異構(gòu)體。利用酯和酰胺在體內(nèi)可進(jìn)行水解代謝的性質(zhì)，可將含具有刺激作用的羧基、不穩(wěn)定的酚羥基或醇羥基設(shè)計(jì)成酯的前藥，在體內(nèi)經(jīng)水解，釋放出具有治療活性的藥物。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、Ⅱ相代謝反應(yīng)（一）葡糖醛酸的結(jié)合葡糖醛酸的結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫和葡糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基和多個(gè)羥基，無生物活性，易溶于水排出體外。葡糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-二磷酸-α-D-葡糖醛酸（UDPGA）作為輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡糖醛酸和藥物或代謝物結(jié)合。葡糖醛酸的結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫葡糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)共有四種類型：O-，N-，S-和C-的葡糖醛酸苷化。例如：O-葡糖醛酸苷化反應(yīng)和O-硫酸酯化反應(yīng)通常是競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，前者在高劑量下反應(yīng)，后者在較低劑量下反應(yīng)，其原因是糖苷化反應(yīng)具有低親和力和高反應(yīng)容量，而硫酸酯化是高親和力和低反應(yīng)容量。葡糖醛酸的結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫對(duì)于可結(jié)合羥基時(shí)，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。如嗎啡有3-酚羥基和6-仲醇羥基，分別和葡糖醛酸反應(yīng)，生成的3-O-糖苷物時(shí)弱的阿片樣拮抗劑；生成6-O-糖苷物則是較強(qiáng)的阿片樣激動(dòng)劑。葡糖醛酸的結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫參與N-葡糖醛酸苷化反應(yīng)的胺，有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反應(yīng)性小，結(jié)合反應(yīng)也比較少。脂肪胺中堿性較強(qiáng)的伯胺和仲胺結(jié)合能力強(qiáng)，較易進(jìn)行。此外，對(duì)于吡啶氮及具有1~2個(gè)甲基的叔胺也能和葡糖醛酸進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，生成極性較強(qiáng)的季銨化合物。磺酰胺類抗菌藥物磺胺地索辛經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后生成水溶性較高的代謝物，不會(huì)出現(xiàn)在腎臟中結(jié)晶的危險(xiǎn)。葡糖醛酸的結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫C-葡糖醛酸苷化反應(yīng)通常是在含有1,3-二羰基結(jié)構(gòu)的活性碳原子上，如保泰松及抗痛風(fēng)藥磺吡酮。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、Ⅱ相代謝反應(yīng)（二）硫酸酯化結(jié)合硫酸酯化結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫藥物及代謝物可通過硫酸酯結(jié)合反應(yīng)而代謝，但不如葡糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍，硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。硫酸酯化結(jié)合過程是在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。硫酸酯化結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫參與硫酸酯化結(jié)合過程的基團(tuán)主要有羥基、氨基和羥胺基。在硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)中，只有酚羥基化合物和胺類化合物能生成穩(wěn)定的硫酸化結(jié)合產(chǎn)物。酚羥基在形成硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)時(shí)，具有較高的親和力，反應(yīng)較為迅速。如支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇，結(jié)構(gòu)中有三個(gè)羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。硫酸酯化結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫酚羥基的硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)和葡糖醛酸苷化反應(yīng)是競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)。但對(duì)于新生兒和3~9歲的兒童由于體內(nèi)葡糖醛酸苷化機(jī)制尚未健全，對(duì)酚羥基藥物代謝多以通過硫酸酯結(jié)合代謝途徑，而對(duì)成人則主要進(jìn)行酚羥基的葡糖醛酸苷化結(jié)合代謝。如解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚即是如此。硫酸酯化結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物，在形成磺酸酯后，由于N-O鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性和致癌性。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西汀，在體內(nèi)會(huì)引起肝、腎毒性。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、Ⅱ相代謝反應(yīng)（三）與氨基酸的結(jié)合與氨基酸的結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)是許多本身或代謝物含羧酸類藥物在體內(nèi)的主要結(jié)合反應(yīng)。參與結(jié)合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、苯乙酸、雜環(huán)羧酸。參加反應(yīng)的氨基酸，主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)最為常見。結(jié)合反應(yīng)是在輔酶A的作用下進(jìn)行的，首先羧酸和輔酶A上的巰基形成酰化物，該酰化物再在氨基酸N-酰化轉(zhuǎn)移酶的催化下，將酰基轉(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨基酸結(jié)合物。與氨基酸的結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫例如抗組胺藥溴苯那敏經(jīng)生物轉(zhuǎn)化的第Ⅰ相反應(yīng)代謝后形成羧酸化合物，然后和甘氨酸反應(yīng)，形成甘氨酸的結(jié)合物。與氨基酸的結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫苯甲酸類藥物體內(nèi)的結(jié)合代謝反應(yīng)主要是與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)。如苯甲酸和水楊酸在體內(nèi)參與結(jié)合反應(yīng)后生成馬尿酸和水楊酰甘氨酸。其他羧酸反應(yīng)性較差一些。與氨基酸的結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫在有些情況下，羧酸和輔酶A形成酰化物后，才具有藥理活性或成為藥物發(fā)揮活性的形式。也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反應(yīng)。如芳基丙酸類非甾體抗炎藥物布洛芬，其S-（+）-異構(gòu)體有效，R-（-）-異構(gòu)體無活性。在體內(nèi)輔酶A立體選擇性地R-（-）-異構(gòu)體結(jié)合形成酰化輔酶A，不和S-（+）-異構(gòu)體結(jié)合。形成的酰化輔酶A在體內(nèi)酶的催化下發(fā)生差向異構(gòu)化，生成R-和S-酰化輔酶A。S-酰化物很快水解得到S-（+）-布洛芬。通過這種方式手性藥物實(shí)現(xiàn)了在體內(nèi)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。故在臨床上布洛芬可以使用消旋體。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、Ⅱ相代謝反應(yīng)（四）谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫谷胱甘肽（GSH）是含有硫醇基團(tuán)的三肽化合物。硫醇基具有較好親核作用，在體內(nèi)起到清除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質(zhì)的作用。此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對(duì)藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用。谷胱甘肽結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)主要有親核取代反應(yīng)（SN2）、Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。谷胱甘肽結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫谷胱甘肽結(jié)合物的形成不是以此作為代謝的最終形式，而通常是進(jìn)行進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化最后谷胱甘肽結(jié)合物經(jīng)降解生成巰基尿酸衍生物的形式被排出體外。谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)解毒的反應(yīng)。當(dāng)多鹵代烴如氯仿在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣時(shí)會(huì)對(duì)體內(nèi)生物大分子進(jìn)行酰化產(chǎn)生毒性。谷胱甘肽通過和酰鹵代謝物反應(yīng)后生成酰化谷胱甘肽，解除了這些代謝物對(duì)人體的毒害。藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫二、Ⅱ相代謝反應(yīng)（五）乙酰化結(jié)合乙酰化結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫乙酰化反應(yīng)是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團(tuán)藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。乙酰化反應(yīng)是以乙酰輔酶A作為輔酶，在酰基轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行的。乙酰化結(jié)合藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫乙酰化反應(yīng)是將體內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反應(yīng)一般是體內(nèi)外來物的去活化反應(yīng)。首先乙酰輔酶A對(duì)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進(jìn)行乙酰化，然后再將乙酰基轉(zhuǎn)移到被酰化代謝物的氨基上，形成乙酰化物。對(duì)堿性較強(qiáng)的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反應(yīng)