細胞自噬與腫瘤研究進展演講人：日期:目錄01020304基本概念與分類分子調控機制自噬與腫瘤的雙向作用腫瘤相關信號通路0506靶向治療策略研究前沿與挑戰01基本概念與分類細胞自噬定義及生物學特征細胞自噬定義細胞自噬是一種細胞內的降解過程，通過溶酶體降解細胞內受損、老化或多余的蛋白質和細胞器，維持細胞穩態。01生物學特征細胞自噬具有高度保守性、選擇性、可誘導性和對細胞穩態的維持至關重要等特征。02自噬在生理與病理中的作用01生理作用細胞自噬在維持細胞代謝平衡、調控細胞生長和分化、參與免疫應答等方面發揮重要作用。02病理作用細胞自噬與多種疾病的發生和發展密切相關，如神經退行性疾病、心血管疾病、感染性疾病和腫瘤等。腫瘤相關自噬類型劃分腫瘤促進性自噬通過降解受損或多余的細胞器和蛋白質，抑制腫瘤細胞的生長和增殖。治療相關性自噬腫瘤抑制性自噬在腫瘤細胞中，自噬可能為腫瘤細胞提供營養和能量，促進腫瘤的生長和侵襲。在腫瘤治療過程中，自噬可能被激活以增強腫瘤細胞的抗藥性，也可能被抑制以增強治療效果。02分子調控機制ULK1（Unc-51樣自噬激活激酶1）復合物是自噬誘導的關鍵激酶，通過磷酸化作用激活自噬相關蛋白，啟動自噬過程。mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）信號通路是ULK1復合物的上游調控通路，通過感受細胞內營養和能量狀態，調節ULK1復合物的活性，從而控制自噬的發生。自噬核心復合物（ULK1/mTOR）關鍵調控基因（ATG家族、Beclin-1）ATG家族蛋白是自噬過程中最為關鍵的蛋白家族，包括ATG1-ATG10等多個成員，它們各自發揮不同的作用，共同參與自噬體的形成和降解過程。01Beclin-1是ATG家族中的一個重要成員，與多種自噬相關蛋白相互作用，調控自噬體的形成和降解，同時還參與調控細胞凋亡和腫瘤抑制等過程。02自噬體的形成自噬體是由雙層膜包裹的細胞質和細胞器組成的結構，其形成過程包括膜的起始、延伸和閉合等多個步驟，涉及多種自噬相關蛋白的協同作用。自噬體形成動態過程01自噬體與溶酶體的融合自噬體形成后，通過與溶酶體融合，形成自噬溶酶體，進而對包裹的細胞質和細胞器進行降解和回收利用。這一過程受到多種因素的調控，如自噬體表面蛋白的修飾、溶酶體酶的活性等。0203自噬與腫瘤的雙向作用自噬通過降解細胞內受損的蛋白質和細胞器，維持細胞穩態，防止這些有害物質積累導致腫瘤發生。腫瘤早期抑制作用機制清除突變蛋白和受損細胞器自噬在腫瘤早期可抑制細胞增殖，限制腫瘤生長，同時通過限制營養物質供應來抑制腫瘤細胞存活。抑制細胞增殖和存活自噬可以激活免疫細胞，促進其對腫瘤細胞的識別和清除，從而發揮抗腫瘤免疫作用。激活免疫監視功能腫瘤進展期促存活效應應對代謝壓力在腫瘤進展過程中，自噬為腫瘤細胞提供能量和代謝中間產物，幫助其應對缺氧、營養不足等惡劣環境。抵抗治療手段促進細胞侵襲和轉移自噬可幫助腫瘤細胞抵抗化療、放療等治療手段，通過清除受損細胞器和蛋白質，降低治療敏感性，促進腫瘤耐藥。自噬在腫瘤細胞侵襲和轉移過程中發揮重要作用，通過降解細胞外基質和促進細胞遷移，協助腫瘤細胞擴散。123自噬異常與耐藥性關聯自噬缺陷的腫瘤細胞對化療藥物和靶向治療更為敏感，因為缺乏自噬的保護作用，這些細胞更容易受到藥物損傷。自噬缺陷導致藥物敏感性增加在某些情況下，自噬過度激活可能導致腫瘤細胞對治療產生抵抗，通過過度降解細胞內成分來逃避藥物作用。自噬過度導致治療抵抗針對自噬的調節劑可能成為新的治療策略，通過調節自噬水平來逆轉腫瘤耐藥，提高治療效果。自噬調節劑作為潛在治療靶點04腫瘤相關信號通路PI3K/AKT/mTOR通路調控PI3K/AKT信號通路PI3K/AKT/mTOR通路與細胞自噬mTOR信號通路激活PI3K/AKT信號通路可促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移，抑制細胞凋亡。mTOR是PI3K/AKT信號通路的關鍵下游分子，其激活可促進蛋白質合成和細胞生長，與腫瘤發生發展密切相關。PI3K/AKT/mTOR通路的激活可抑制細胞自噬，導致腫瘤細胞逃避凋亡和清除。Beclin-1與抑癌基因互作抑癌基因PTENBeclin-1是細胞自噬的重要基因，其表達水平與細胞自噬活性密切相關，具有抑癌作用。抑癌基因p53Beclin-1基因PTEN可通過抑制PI3K/AKT信號通路，上調Beclin-1表達，促進細胞自噬和抑制腫瘤發生。p53可直接與Beclin-1相互作用，增強Beclin-1誘導的細胞自噬，從而發揮抑癌作用。AMPK是細胞內的能量感受器，當細胞能量不足時，AMPK被激活，通過調節代謝和細胞自噬來維持能量平衡。AMPK能量感應機制AMPK信號通路AMPK的激活可促進細胞自噬，通過降解細胞內受損或多余的蛋白質和細胞器，為細胞提供能量和物質。AMPK與細胞自噬AMPK的活性在多種腫瘤細胞中受到抑制，導致細胞自噬水平降低，腫瘤發生發展風險增加。AMPK與腫瘤05靶向治療策略通過阻斷自噬體與溶酶體的融合，抑制自噬流的形成，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。自噬抑制劑臨床應用氯喹（Chloroquine）氯喹的衍生物，具有類似的自噬抑制作用，但毒性較低，常用于長期治療。羥氯喹（Hydroxychloroquine）通過抑制V-ATPase的活性，阻止溶酶體酸化，從而阻斷自噬過程。巴弗洛霉素A1（BafilomycinA1）自噬誘導劑協同療法雷帕霉素（Rapamycin）通過抑制mTOR信號通路，誘導自噬產生，與化療藥物協同作用，增強抗腫瘤效果。01通過抑制肌醇單磷酸酶活性，影響PI3K/Akt/mTOR信號通路，誘導自噬產生。02饑餓療法通過限制營養物質的攝入，誘導腫瘤細胞發生自噬，增強化療藥物的敏感性。03碳酸鋰（Lithium）腫瘤微環境調控技術通過調節TAMs的表型和功能，減少腫瘤血管生成和免疫抑制，從而改善腫瘤微環境。靶向腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）通過阻斷免疫檢查點信號通路，激活T細胞免疫應答，增強抗腫瘤免疫效應。免疫檢查點抑制劑（Immunecheckpointinhibitors）通過調節腫瘤血管的生成和功能，改善腫瘤組織的血液供應和氧合狀態，提高治療藥物的遞送效率。腫瘤血管正?；煼?6研究前沿與挑戰單細胞測序技術突破高通量單細胞測序利用高通量測序技術，對單個細胞進行全基因組、轉錄組和表觀組測序，解析細胞異質性。01單細胞多組學分析整合單細胞基因組、轉錄組和表觀組數據，全面解析細胞狀態和功能。02空間單細胞測序結合成像技術，實現組織原位單細胞測序，揭示細胞在組織微環境中的功能。03動態示蹤成像新方法高時空分辨率成像采用新型熒光探針和成像技術，實現活細胞內高時空分辨率的動態示蹤。實時定量成像多模態融合成像通過定量分析和計算，實時獲取細胞內分子動態變化信息。結合多種成像技術，如熒光共振能量轉移、光激活定位顯微鏡等，提供多維度、多層次的細胞動態信息。123臨床轉化路徑優化早期診