CLINICAL鐮狀細胞病：觸手可及的治愈，正義仍由阿比拉扎克·穆罕默德和阿塔納西亞·阿加皮烏翻譯2025年6月鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠鐮狀細胞病（SCD）是一種單基因遺傳性血液疾病，其特征是紅細胞中存在異常血紅蛋白。氧氣通過血紅蛋白在全身運輸，-珠蛋白基因中的一個錯義突變β導致形成缺陷的鐮刀狀形態。這會導致不溶性血紅蛋白多聚體形成和紅細胞膜損傷，最終導致鐮狀紅細胞。這些月牙形的紅細胞因易于聚集而阻礙血流，限制組織供氧，導致劇烈疼痛甚至器官損傷，稱為血管阻塞性事件或危象。這僅是疾病的特征；其他癥狀包括易感性增加、貧血，在嚴重情況下，還可能早逝。1鐮狀細胞trait，即擁有一個鐮狀細胞基因拷貝，在一些瘧疾常見的地區（如非洲）提供了一定的保護作用。許多非洲裔人士來到美國時攜帶著鐮狀細胞基因。SCD可能導致殘疾，而醫療保健需求在歷史上一直未得到滿足。3這種狀況很普遍，全球有800萬人受影響，其中107,182人目前居住在美國。2他們中大多數是非洲裔。這種普遍性被認為是因為它提供了對抗瘧疾的進化優勢。鐮狀細胞病（sCD）的治療格局在1995年至2025年間發生了顯著變化，表現為長期的停滯隨后是創新的爆發。在22年（1995-2017年）的期間內，僅推出了兩種藥物：尼普蘭（niprisan）和吡拉西坦（piracetam）。2018年至2022年間，隨著L-谷氨酰胺、voxelotor和crizanlizumab的批準，出現了一波新的發展勢頭，為患者擴展了治療選擇。自2023年以來，該領域進入了基因治療時代 ,卡塞爾維（Casgevy）和利夫吉尼亞（Lyfgenia）的里程碑式批準標志著這一變革。截至2025年，已有六種藥物獲批用于sCD，但在輝瑞撤出voxelotor后，總數有所減少（圖1）。版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠已推出抗病藥物數量已推出抗病藥物數量launches抗瘧藥物，1995–20256543210202520242023202220202014200920082007200620052004200320022000202520242023202220202014200920082007200620052004200320022000年2025年6月3日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠現有療法和新興科學進展當前SCD藥物研發現狀包括63個已知候選藥物（圖2） ,但截至目前僅有七種療法獲得了監管批準。近一半的管線仍處于臨床前開發階段，約四分之一在II期臨床試驗中。進展到III期臨床試驗的候選藥物則更少。III或監管提交。4正如后面將更詳細探討的那樣，這種緩慢的進展反映了相互交織的挑戰，包括科學復雜性、有限的市場激勵以及系統性的不平等，這些因素歷史上一直阻礙著SCD療法領域的創新。圖2。SCD藥物發展格局28##管道藥物666661臨床前第一階段第二階段III期已注冊啟動2025年6月4日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠傳統方法包括疼痛管理、輸血和羥基脲，主要集中于緩解癥狀和預防并發癥，而不是解決根本原因。羥基脲被廣泛認可為治療鐮狀細胞病（SCD）最廣泛使用的疾病調節療法，可減少鐮狀細胞危象和死亡率。1近年來，SCD的治療領域已從傳統療法擴展到包括作用機制新穎的靶向藥物。2019年獲批的Oxbryta（voxelot。Oxbryta通過抑制血紅蛋白S的聚合來治療慢性貧血，但在2024年自愿撤市，因為新出現的數據引發了對其獲益-風險特征的擔憂。5阿達木單抗是一種靶向P-選擇素的單克隆抗體，旨在減少血管阻塞性危象（VOCs）；然而，終止的STAND試驗后其長期療效導致了其在歐洲和英國的撤市。62023年基因療法Casgevy和Lyfgenia的獲批標志著一個歷史性的里程碑和充滿希望的范式轉變，提供了首個針asgevy由CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals開發，采用CRISPR/Cas9技術破壞BCL11A增強子，重新激活胎兒血紅蛋白（HbF）的產生。與此同時，BluebirdBio開發的Lyfgenia則使用慢病毒載體插入功能性-globinβ基因。兩種療法在臨床試驗中均顯著降低了揮發性有機化合物（VOCs）和住院治療，標志著從癥表1.目前已批準的SCD藥物?????????200820062025年6月5日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠雖然SCD療法的全球管道在不斷增長，但藥物研發仍然集中在地理上。如圖3所示，美國處于領先地位，有47種SCD藥物正在積極開發中，是英國（15種）的三倍多 ,其次是加拿大和法國（各10種）。其他國家包括意大利（8種）、黎巴嫩（7種），以及中國、德國、肯尼亞和西班牙（各6種）。盡管撒哈拉以南非洲承擔著最大的SCD負擔，肯尼亞是唯一一個進入前10名的非洲國家。這種疾病患病率與研發活動之間的對比引發了關于全球健康創新公平性的重大問題。促成因素可能包括研究基礎設施、資金、監管能力以及進入行業伙伴關系和全球合作的差異。圖3.活性SCD藥物的十個國家美國47英國15加拿大10法國10意大利8毒品國家毒品國家黎巴嫩7中國6德國6肯尼亞6西班牙605101520253035404550藥物數量2025年6月6日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠近年來，SCD藥物研發呈現出顯著的多元化態勢，涵蓋了從傳統小分子到尖端的基因和細胞治療等多種模式。每種方法在可及性、可擴展性和臨床影響方面都各具獨特的優勢和局限。如圖4所示，小分子占據了管線和已獲批SCD藥物的最大份額，其占比為對于41%的患者，并強調他們在治療格局中的核心作用。這種持續依賴反映了該治療方式的優點，例如口服給藥、成本效益以及廣泛的醫療環境適用性。羥基脲、Endari和Oxbryta等廣泛應用的治療方法體現了這些優勢，特別是在資源匱乏的環境中，便捷性至關重要。8圖4.SCD藥物的前十大藥物類型小分子其他小分子其他24%41%生物>核酸>核酸酸性，矢量類型>非病毒生物學>蛋白質生物>蛋白質>抗體>單克隆抗體，其他6%生物>細胞>細胞類型干細胞>造血干細胞生物>基因治療細胞起源>生物>基因治療2025年6月7日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠生物治療藥物在研發管線中占比較小，但機制上很重要。這些包括單克隆抗體（5%）、蛋白質（3%）和細胞生物制劑（3%）。一個典型的例子是crizanliz種靶向P-選擇素的單克隆抗體，用于減少鐮狀細胞粘附和血管阻塞。盡管crizanlizumab的長期作用仍在評估中 ,但生物治療藥物已幫助驗證炎癥和血管粘附是具有前景的治療靶點。9它們在管道中的低患病率可能反映了制造復雜性以及更高的成本，盡管它們的機制特異性使它們在靶向干預方面具有吸引力。基因和細胞療法代表了SCD治療中的一個大膽前沿。基因療法（9%）以及自體細胞療法（7%）和造血干細胞療法（6%）共同構成了管道中近四分之一。Casgevy和Lyfgenia的最新批準反映了該領域的轉變，轉向可能具有治愈作用的單次治療。然而，它們在現實世界中的影響將很大程度上取決于基礎設施的成熟程度和公平獲取 ,特別是在疾病負擔最高的地區。創新平臺的涌現，如分子膠解器和非病毒載體（2%），標志著持續努力以簡化和擴大對SCD療法的獲取。2024年，臨床前研究引入了一種有前景的口服小分子藥物，該藥物可降解WIZ轉錄因子，已知其是胎兒血紅蛋白的已知抑制因子。像dWIZ-1和dWIZ-2這樣的化合物作為分子膠增加胎兒血紅蛋白的產生，有可能減少紅細胞鐮狀變形。這種方法提供了一個引人入勝的、全球可及的治療策略，該策略可能補充甚至繞過更資源密集的治療方 種生物亞型、天然產物、重新配方以及機制不明確或多種機制的研發藥物。這一龐大的比例可能反映了人們對新型、多靶點或首例化合物日益增長的關注，而這些化合物尚未與既定分類相符。這可能反映了正在發展的藥物研發管線，其中創新性或組合性方法越來越多地被探索，以應對鐮狀細胞病的復雜性和多面性。2025年6月8日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠表2.上市活躍SCD藥物的前10家公司332222222AB科學1諾華和諾和諾德目前引領著SCD領域，每個公司都有三個處于臨床前或已獲批狀態的候選藥物（表2）。兩家公司都通過戰略投資、合作以及對罕見病的關注，展現了在SCD領域的持續承諾。諾華在開發狀態上具有優勢，已有兩個候選藥物上市。其研發管線還包括ITU-512，一種目前處于II期臨床試驗的胎兒血紅蛋白誘導劑。諾和諾德通過擴大其罕見病產品組合取得了顯著進展——最著名的是通過收購FormaTherapeutics，將etavopivat納入其研發管線。12埃塔沃皮瓦特，目前處于III期，被認為是一個關鍵的晚期玩家。諾和諾德公司也在與EpiDestiny合作推進EPI-01，目前處于II期臨床試驗階段，并通過與IMMventionTherapeutix的許可協議獲得了臨床前BACH1項目IMM-004的獨家全球權利。緊隨其后的是賽諾菲，其BTK抑制劑利沙魯替尼目前處于預上市階段。賽諾菲還在與ScribeTherapeutics合作探索基因治療選項，擁有一個臨床前項目。與此同時，ABScience正通過處于臨床前開發的Masitinib為該領域做出貢獻。最近美國專利授權通知的發布，授予其保護權直至2040年，這標志著該公司對SCD創新的長期投資。2025年6月9日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠挑戰：構建一個公平的未來盡管取得了重大的科學進展，但鐮狀細胞病藥物開發仍然面臨重大障礙，這些障礙限制了創新和患者獲取。這些挑戰包括科學復雜性、經濟障礙、監管瓶頸以及根深蒂固的系統性不平等。如果不采取有意識的努力來解決這些問題，進展將保持不均衡——這將進一步邊緣化受鐮狀細胞病影響最嚴重的群體。雖然鐮狀細胞病（SCD）的遺傳病因已被充分理解，但其臨床復雜性仍是一項重大挑戰。該疾病涉及一系列相互關聯的過程，包括血管阻塞性疾病、溶血、炎癥、慢性疼痛和器官損傷——這使得任何單一療法都難以有效應對所有方面。13這種復雜性使治療方法的發展變得復雜，并不成比例地影響那些本就面臨獲得持續、高質量護理障礙的群體。那些未能考慮鐮狀細胞病多方面性質的治療方法可能效果有限，并可能加劇現有的健康差距。SCD的進展需要反映這種生物學復雜性的解決方案，包括投資于多機制療法。科學創新是實現所有患者受益的未來關鍵。從商業角度來看，開發先進的SCD療法，特別是基因和細胞療法，受到高研發成本和弱市場激勵的制約。盡管全球疾病負擔很重，但患者群體通常被認為商業上不可行，在高收入國家相對較小，并且在低收入和中等收入國家集中低收入國家（LMICs），其醫療基礎設施和購買力有限。即使在富裕國家，對最近獲批的基因療法（如Lyfgenia和Casgevy——分別為每位患者3.1百萬美元和2.2百萬美元 )的獲取，對大多數人來說仍然遙不可及。14雖然像美國食品藥品監督管理局（FDA）的快速通道和罕見病認定這樣的監管激勵旨在促進創新，但它們也可能導致藥價高昂，因為公司試圖收回重大的研發投資。這些定價動態阻礙了報銷，并延遲了國家衛生系統采用基因治療。如果沒有有針對性的政策來擴大可負擔性和基礎設施 ,基因治療的治愈承諾將仍然對大多數患有鐮狀細胞病（SCD）的人來說是無法企及的。系統性種族主義和結構性健康不平等繼續塑造著SCD危機，從長期資金不足的研究到歧視性的護理實踐。盡管SCD主要影響黑人，但它僅獲得像囊性纖維化這樣的遺傳疾病（主要影響白人群體）分配資金的一小部分。SCD的每例病人研究資金仍然遠低于其他罕見病的資金，暴表3突出了美國SCD人群的種族分布情況，近半數（48.5%）認同為黑人或非裔美國人。其他群體，包括白人（6.9%）、西班牙裔或拉丁裔（3.6%）和亞洲人（1.1%）的患者，占比較小。這種不成比例的負擔突顯了為何解決SCD不僅是醫療問題，更是種族平等必須面對的議題。2025年6月10日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠表3。美國按種族/民族劃分的患者數量(%)（不包括未知）白超越資金差距，護理經歷揭示了系統性偏見。患有鐮狀細胞病的黑人患者經常面臨延誤和不足的治療。一項研究發現，他們比普通人群在急診科等待的時間長25%。16其他人則表明他們不太可能獲得適當的疼痛緩解，這種結果部分是由關于疼痛耐受和藥物尋求行為的持續種族刻板印象所驅動的。17這種忽視現象并非偶然，而是制度性的，根植于長期的不道德醫學實驗歷史，例如塔斯基吉梅毒研究，并由持續的護理差異所維持。幾代的結構性種族主義在SCD患者及其家屬中培養了深厚的信任危機。這種不信任并非毫無根據；它根植于親身體驗。18彌補公平差距需要的不只是科學突破。它要求建立以信任、問責和結構公正為基礎的醫療體系進行轉型。鐮狀細胞病臨床試驗在招募、保留和公平代表方面面臨持續性和系統性的障礙。許多患者，尤其是來自低收入背景的患者，必須管理頻繁的就診、漫長的旅行時間和復雜的研究方案，同時應對一種慢性、疼痛的疾病。這些負擔顯著降低了參與度，并限制了為有效藥物開發所需產生穩健數據的能力健康醫療數據的社會決定因素加強了這些結構性障礙的深度。在已知交通數據的美國患者中，僅3.6%報告擁有良好交通條件，而9.2%報告交通條件中等，8.2%報告交通條件較差——這意味著超過17%的人面臨可能妨礙試驗參與的后勤挑戰。財務限制加劇了這一負擔；在已知收入數據的患者中，2.8%的收入低于20,000美元，4.2%的收入在20,000至39,000美元之間，5.1%的收入在40,000至74,000美元之間，這些收入水平不足以彌補交通、工資損失或育兒等間接成本。這些結構性因素直接導致了試驗的招試驗結果數據進一步揭示了這些系統性缺陷。Trialtrove數據的分析顯示，773項SCD試驗中有206項（26.6% )在完成前終止。圖5顯示，僅因入組不足而終止的試驗有46項，占所有中止試驗的22%以上，使其成為試驗終止最常見的原因。這不是一個邊緣問題；入組不足反映了一種反復出現的失敗。2025年6月11日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠患者參與和場地可行性。其他常見終止原因，如計劃但從未啟動（34項試驗）和商業決策——其他（35），指向額外的運營和結構性限制。21一起，這些挑戰揭示了它仍然有多困難將研究意圖轉化為現實中的患者參與。高流失率會擾亂治療開發，削弱臨床證據基礎，最終延誤那些最需要創新的患者獲得創新的機會。圖5.終止的SCD試驗結果已終止，報名人數不足46已終止，報名人數不足終止，商業決策-35其他已終止，計劃但從未34啟動已終止，未知終止，其他已終止，未知終止，其他試驗結果試驗結果終止，安全/不良效果終止，商業決策-管道重新排序管道重新排序終止，缺乏療效已終止，缺乏資金終止，缺乏療效已終止，缺乏資金7終止，商業決策-2藥物策略轉變05101520253035404550終止試驗數量臨床試驗中的代表性不足也與研究人員之間的多樣性缺乏密切相關。盡管鐮狀細胞病（SCD）對患者中非裔人群的影響不成比例，但在SCD試驗中，只有11.5%的研究人員認同自己是黑人或非裔美國人，而認同自己是白人的研究人員占43.1%，如表4所示。這種人口統計學上的脫節參與者和主導研究的人員之間可能因文化誤解而限制社區參與，并阻礙歷史上邊緣化群體入學。這種不平衡突顯了研究團隊與其服務社區之間需要更多的文化和實踐上的契合。2025年6月12日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠表4.按種族/民族分類的調查者（%）(排除未知)白在臨床研究中實現公平性需要有意投資于研究人員的多元化以及設計文化響應性試驗。一個引人注目的例子是已完成的I/II期羥基脲試驗（SHiPHU），該試驗在弗吉尼亞州實施患者導航模型以改善鐮狀細胞病（SCD）患者的護理。該研究證明了導航員增加了專科護理的獲取機會，并改善了患有SCD的成年人的羥基脲啟動和依從性。I期解決了結構性障礙，而II期針對患者猶豫和依從性挑戰。該試驗驗證了一個可擴展的、基于社區的模式——為其他服務不足的州提供可復制的策略以縮小公平差距。通過利用與文化相契合的導航員進行護理協調和教育，該研究說明了包容性、以社區為基礎的方法如何建立信任、減少參與障礙并改善結果。這些發現強調了不僅在臨床試驗設計，而且在誰是護理的領導者和提供者方面進行結構性變革的必要性，以消除SCD研究中的持續不平等。21同樣地，由國家心肺血液研究所（NHLBI）領導的治愈鐮狀細胞病倡議（CureSCi）優先考慮患者參與試驗。通過社區外展計劃，CureSCi從患有SCD的個體那里收集第一手見解，以指導研究設計和信息傳遞——直接解決諸如醫療不信任的參與障礙。22這些美國系統性障礙在全球舞臺上得到了呼應和放大。盡管在低收入和中收入國家，特別是撒哈拉以南非洲和南亞，SCD的負擔極其沉重，但臨床試驗活動仍然集中在高收入地區。圖6表明，在所有已報告的正在進行的或計劃的SCD試驗中，有101項位于北美洲。與此形成鮮明對比的是，盡管該大洲估計占全球所有SCD病例的85%，但非洲報告的試驗只有26項。23同樣，盡管在這些地區流行率高，但在西亞和中東地區報道的試驗僅有19次。24北美僅有的試驗就幾乎是整個非洲大陸的四倍。2025年6月13日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠圖6.正在進行和計劃的SCD試驗的試驗區域北美洲北美洲亞洲42亞洲歐洲35歐洲非洲非洲試驗區域試驗區域西亞/中東西亞/中東5加勒比海/中美洲4加勒比海/中美洲澳洲/大洋洲2澳洲/大洋洲02040020這種失衡，考慮到撒哈拉以南非洲的SCD公共健康危機的規模，尤其令人擔憂。在剛果共和國、加蓬、尼日利亞、加納和多哥等國家的患病率高達20%至30%，在烏干達部分地區甚至高達45%。在這些地區，大多數患有嚴重SCD的兒童在5歲之前死亡，通常死于感染或貧血等可預防的原因。25盡管疾病負擔最高在其他地區，但在高收入的西方地區的臨床研究集中，揭示了治療創新與全球公共衛生需求之間的根本錯位。即使在像美國這樣的高收入國家，地理差異仍然存在。美國患者位置數據顯示，在已知數值的人群中，只有1%居住在農村地區，而郊區為10.6%，城市中心為8%。20雖然農村地區的代表性總體較低，但試驗在都市地區的不成比例的集中可能會進一步限制農村患者的就診機會——這是一個可能的問題在基礎設施有限的中低收入國家中更為明顯。在國內外背景下，這些地理和社會數據揭示了臨床研究開展方式以及其服務對象方面存在的一個關鍵不平等。集中設計在西方、城市和高收入環境中的試驗可能會忽視地區遺傳變異、環境暴露、醫療保健獲取和社會文化規范等關鍵因素，而這些因素會塑造研究結果。如果不能在服務不足的地區進行有意識的、上游的投資，包括改善交通獲取、提供財務支持、增加勞動力多樣性和改善研究基礎設施 ,那么臨床試驗可能會加劇而不是克服他們旨在解決的問在代表性不足的群體和高負擔地區擴大試驗性訪問不僅僅是公平問題——對于開發針對SCD的科學嚴謹、公平且具有全球相關性的治療方法至關重要。2025年6月14日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠即使面臨持續的挑戰，SCD治療領域也正經歷一場重大的轉變。幾十年來，治療效果進展緩慢，但最近的突破，特別是在基因治療方面，為世界各地的患者開辟了新的可能性。卡茲維的批準體現了學術研究、產業創新和監管支持如何團結起來實現變革性的成果。類似地，最近發現的一個基因變異體FTL1，它能增加胎兒血紅蛋白，而胎兒血紅蛋白是與改善鐮狀細胞病患者存活率相關的因素，這是約翰霍普金斯醫學院的科學家與非洲、歐洲和美國的科研人員合作完成的。這些例子表明，跨邊境和跨學科的合作伙伴關系可以加速從發現到治療的道路。26向前看，與患者倡導組織、社區居民和代表性不足的群體進行持續合作對于確保創新符合實際需求至關重要。在包容性研究方面的投資，特別是在負擔高但歷史上服務不足的地區，對于實現真正的公平至關重要。然而，即使是最有前景的治療方法，如果它們仍然難以企及，也將無法充分發揮其潛力。基因療法的成本高昂，ce。27他們的努力，以及那些將社會責任與科學卓越同等看待的其他人的努力，為我們提供了一個更公正的未來之景。前方的道路既充滿希望，也肩負責任。終結SCD痛苦的工具已映入眼簾，但要確保這些工具能普及到所有需要的人，需要集體的意志。SCD治療的前景不僅光明——只要我們承諾將公平作為創新的基石，它就在可及之處。2025年6月15日版□所有?□2025PharmaIntelligenceUKLimited，一家Citeline公司（禁止未□授□復印。）鐮狀細胞病：治愈在望，正義仍遠參考文獻6.諾華（2023）歐洲委員會（EC）通過決定支持歐洲藥品管理局（CHMP）建議撤銷Adakveo?（瑞他利珠單）（ 13.美國國家科學、工程與醫學院(2020)應對鐮狀細胞病：行動計劃戰略計劃與藍圖華盛頓特區：美國國家科學院出版社。獲取方式：https: 14.杰克遜，M.（2023）Vertex/CRISPRNab首次獲得基因編輯FDA批準，蓋過藍鳥