精神分裂癥維持治療中國專家共識2025精神分裂癥是一種重性精神疾病，其病因與發裂癥的臨床癥狀復雜，具有易復發特點。該病神分裂癥及相關精神病性障礙的加權終生患病率達0.7%[1]。神分裂癥慢性化、高致殘性、預后不良的重要因死亡率升高152%,而抗精神病藥的合理規范使用能起到顯著的保護作用[2]。越來越多的循證證據支持精神分裂癥急性期后繼續使用抗精神病藥維持治療可有效降低復發風險、減少再持續改善精神癥狀，并促進功能恢復和生活質量的提高[3,4,5,6]。然而，目前我國對精神分裂癥維持治療相關集合了我國精神科領域相關專家意見，同時結會、心理三大因素對精神分裂癥的維持治療提出本共識已在國際實踐指南注冊與透明化平臺完成注冊(注冊號：PREPARE-2024CN148)。來自國內外的5名精神科醫生組成指導委員會(含1名方法學專家),負責指導共識形成的全過程，并提名了參與匿形成專家推薦意見[7,8]。除此之外，本共識使用澳大利亞喬安娜科從業年限26.3年，均為副高及以上職稱。3輪問卷回收率均為100%。首先，工作組以“schizophreniaORpsychosisORpsychotic”“antipsychoticORanti-psychotic”“long-termORmaintenanceORmaintainORORdiscontinueORcessationORsto研究結局)原則組合后，在Pubmed、Embase、知網與萬方等國內外多個數據庫進行系統文獻檢索與篩選，檢索時間截至2023年7月。在循證證據基礎上，指導委員會結合臨床需求初步提段的五大臨床問題，并在2023年中國精神分裂癥高峰論壇專家研討會上進行討論，形成第一輪調研問卷，共包含15項、33個子條目。根據第一輪反饋結果，有18個子條目達成共識，而12個子條目未達成共識，另有3個子條目為開放性問題。指導委員會成員經過討論及進一步查閱文獻后，刪去了1個子條目，增加了4個子條目，修改了5個子條目的表述，形成第二輪調研問卷，共包含7項、10個子條目。根據第二輪反饋結果，有6個子條目達成共識，而3個子條目未達成共識，1個子條目為開放性問題。針對第2輪專家組對于開放問題的回答情況，設計并形成了第三輪問卷，共包含1項、1個條目，并最終達成共識。共形成了21項推薦意見。圖1為專家共識意見形成流程圖。在形成專家共識正文的過程中，二、精神分裂癥維持治療相關臨床問題的專家建議專家建議1:精神分裂癥患者急性期治療后需要接受抗精神病藥維持治療(專家共識度100%)專家建議2:選擇急性期治療有效藥物進行維持治療(專家共識度100%)專家建議3:通常使用第2代抗精神病藥維持治療(專家共識度97%)樣本薈萃分析發現，急性期后停藥組(或安慰劑組)患者的復發率顯著高于維持治療組(證據級別：1a)[3,4,5]。其中，2020年Cochrane圖書館薈萃分析顯示，上述結果在不同隨訪時段、不同治療群體(如首次發作/復發)、不同藥物種類及劑型、不同研究類型中均一致(證據級別：但目前證據不足，尚不能得出統一結論[10]。因此，有充足的循證對于抗精神病藥的選擇，幾項大樣本薈萃分析結果顯示，目前常用的30余種口服及針劑藥物相對于安慰劑均可顯著種藥物具有顯著優勢，藥物間差異主要體現在不良反應(證據級別：1a)[5,11,12]。選擇急性期治療有效藥物進行維持治療是最為普遍的維持治療選藥策略。一項2022年的大樣本薈萃分析發現，與停藥由于第1代抗精神病藥較易產生錐體外系不良反應，導致患者難以耐受，臨床上更傾向于使用第2代抗精神病藥進行維持治療。一項2018年的薈萃分析發現，第1代抗精神病藥更易導致遲發性運動障礙，且不能歸因于更高的藥物劑量(證據級別：1a)[14]。然而，第2代抗精神病藥更易導致體重增加等代謝相關不良反應[15],進而增加患者罹患心藥物不良反應，結合患者自身疾病風險和偏好，進行個體專家建議4:維持治療遵循抗精神病藥單一治療原則(專家共識度80%)專家建議5:如果患者療效欠佳，可以考慮兩種抗精神病藥聯合治療(專家共識度89%)精神分裂癥維持治療優先考慮單一抗精神病藥在臨床實踐中較為常見，考慮到其獲益與風險的達成共識。較多專家提出，出現“難以耐受的不佳”兩種特殊情形時，可以考慮聯合使用兩種抗精神病藥。但在第2輪調研中，專家僅就“單藥療效不佳”條目達成共良反應”,相較于在降低原藥物劑量的基礎上合并用藥，更多專家推薦直接換用另一種抗精神病藥。此外，有較高比例的專家反對聯用3種及以上抗精神病藥，認為該決策在增加不良反應的同觀察性研究，但在復發風險和不良反應等主要結局指標上結果并不一致[17,18,19]。因此，目前抗精神病藥聯合維持治療的療效和安antipsychotics,LAIs)有利于提高患者服藥依從性，降低復發率及再住院率(專家共識度94%)相較于口服抗精神病藥(oralantipsychoti住院方面優勢更為顯著(證據級別：1a)[20]。此外，在促進臨床LAIs也展示出不亞于OAPs的臨床效益。在實際臨床情境中，LAIs可能因更佳的治療依從性和連續性而帶來更多益處[21]。通常，治療依從性差或患者個體偏好為啟用LAIs的指征，但近些年亦有有研究對于早期啟用LAIs的臨床獲益結果尚不一致[22,23],仍需2.精神分裂癥維持治療的藥物劑量專家建議7:抗精神病藥維持治療劑量通常不低于最低目標劑量，但臨床實踐中也存在個體差異(專家共識度研究表明，精神分裂癥急性期后減量維持治療受性更差[24,25]。抗精神病藥劑量國際共識研究(InternationalConsensusStudyofAntipsychoticDosing,ICSAD)方式形成了常見抗精神病藥急性期治療劑量推薦[26]。Hojlund作為維持治療的標準劑量，比較了維持期標準劑量治療、較低劑量治療 (0.5~1.0LL)和極低劑量治療(<0.5LL)3種用藥方案下的結局差異，但兩種低劑量方案間無顯著差異，提示抗精神病藥維多地低于急性期治療的標準劑量范圍下限(證據級別：1a)。ICSAD中常見抗精神病藥的LL如下[26]:氯丙嗪300mg/d,奮乃靜12mg/d,氟哌啶醇5mg/d,利培酮4mg/d,奧氮平10mg/d,阿立哌唑15mg/d,喹硫平400mg/d,氨磺必利400mg/d,氯氮平200mg/d。ICSAD-2對部分藥物進行了推薦劑量的更新，其中氟哌啶醇4.5mg/d,利培酮3mg/d,阿立哌唑10mg/d,喹硫平300mg/d[28]。抗精神病藥的劑量-再復發風險曲線一般呈J型或U型曲線。有研究發現，對于首次發作和復發1~2次的患者，多數常見藥物的維持劑量處于0.9~1.1WHO定義日劑量(defineddailydose,DDDs)范圍時預防效果最佳(利培酮的最佳維持劑量為0.6~0.9DDDs,與ICSAD推薦的LL基本一致);而對于復發3次及以上患者，1.4~1.6DDDs劑量范圍預防效果最佳[29,30]。需要指出的是，最佳維持劑量因人而異，臨床實踐中存在部分患者以更低劑量維持治療也能獲得滿意療效[31,32],此3.精神分裂癥維持治療時間專家建議8:首次發作精神分裂癥達到臨床痊愈后，至少需要維持治療3年(專家共識度77%)專家建議9:首次復發(第2次發作)患者維持治療時間至少5年(專家共識度77%)專家建議10:多次發作(復發2次及以上)患者建議終身服藥(專家共識度91%)現有研究表明，精神分裂癥患者存在一定的異質性，16%~30%患者停藥后可不出現疾病復發[33,34]。然而，由于目前尚無可靠方法判斷哪些患者適合嘗試停藥，美國精神病學協會指南、英國國家醫療衛生與社會服務優選研究所精神障礙系列指南等均推薦患第一輪調研中，專家組對于首次發作患者的不同維持治療時長(半年、1年、2年、3年或5年)均未達成共識；第二輪調研中，該問題修改為開放式，要求專家填寫首次發作精神分裂癥患者果為偏態分布，中位數為3年；第三輪調研中，所有專家對首次發作精神分裂癥至少需要維持治療3年進行匿名投票，并達成共識。缺乏可靠的高析或系統綜述對不同維持治療時長進行直接比較。在停藥相關中，不同研究設置的終點差異很大，也難以橫復發風險[6,34,35,36,37]。總體上，絕大部分研究以首次發作精神病/首次發作精神分裂癥為研究對象，且將急性期后病情穩定且維發現，停藥組患者的長期不良結局更高(39%比21%),提示維持治療至少2年(平均3年)的遠期療效優于1年(平均2年)[34](證EthnicityinSchizophreniaandOtherPsychoses)隊列的10年隨訪研究提示，12.5%的患者僅有1次發作，23.2%患者癥狀持續未緩解，而64.3%患者會經歷復發[38]。多項薈萃分析、系統綜述及RCT研究專家建議11:可以選用某些第2代抗精神病藥(如氨磺必利、阿立哌唑等)治療精神分裂癥的陰性癥狀(專家共識度91%)專家建議12:可以聯合重復經顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation,rTMS)治療精神分裂癥的陰性癥狀(專家共識有明顯陰性癥狀的患者，可以選用某些第2代抗精神病藥。其中，氨磺必利和阿立哌唑獲得了較多專家的推薦。一項物，發現僅氨磺必利、阿立哌唑、佐替平和帕用不亞于奧氮平(證據級別：1a)[42]。另一項RCT研究則比較了自急性期始分別使用氨磺必利、阿立哌唑、奧氮平治療1年的療效，發現3種藥物對陰性癥狀均有較小的改善作用[與基線比較PANSS陰性量表得分變化分別為(-4.8±1.1)、(-2.3±1.4)、(-4.0±1.0)分],但彼此之間無優劣之分(證據級別：1c)[43]。一些新型抗精神病藥，如機制[44,45,46],有望較好地改善精神分裂癥的陰性癥狀，但仍盡管有部分指南推薦對優化抗精神病藥治療后陰性癥狀沒有明顯改善的患者聯合抗抑郁藥進行治療[47],但仍缺乏足夠循證證據支持這一方案的有效性。本次調研中，專家們亦未對述顯示，僅米氮平和美金剛作為增效藥物時能患者的陰性癥狀，而N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受體共激動劑則與安慰劑無明顯差異(證據級別：美金剛作為NMDA受體拮抗劑，具有其獨特的藥理學機制：在正常生理狀態下，藥物不影響谷氨酸傳遞，僅在突觸間谷氨酸濃度病理性增高時，在物理干預方面，專家們就嘗試聯合rTMS治療陰性癥狀達成共識。有系統綜述發現，靶點位于左側背外側前額葉皮質的20HzrTMS和10HzrTMS均能顯著改善陰性癥狀(20Hz:標準均值差=-0.45,95%CI:-0.79~-0.12;10Hz:標準均值差=-0.43,95%CI:-0.68~-0.18)(證據級別：1a)[50]。但相關研究樣本量均較小，技術參數異質性較療程至少3周的靶向背外側前額葉皮質的高頻率、高強度rTMS干預可能專家建議13:可以聯合認知矯正技術(cognitiveremediation,CR)治療精神分裂癥的認知缺陷癥狀(專家共識度83%)專家建議14:可以嘗試聯合rTMS治療精神分裂癥的認知缺陷癥狀(專家共識度74%)有多種涉及不同神經遞質系統的促認知藥物正在研發中。CR是一種基于行為訓練的干預措施，其形式和內容多樣[52]。已有較多證據顯示CR可有效改善精神分裂癥認知缺陷(證據級別：1a)[53,54]。此外，rTMS技術也被探索性地用于治療精神分裂癥認知障礙，但現有研究證據對于rTMS改善認知功能的結果之間存在不一致性，這可能與具體受詢專家對此亦持相對保守的態度，僅獲得74%專家推薦(26%中立，63%同意，11%強烈同意)。一項系統綜述顯示，rTMS對于精神分裂癥相關認知障礙可能有微小的改善作用(標準均值差=0.25,95%CI:0.01~0.49),但納入研究的樣本量較小，對結果的解讀仍需謹慎[55]。有研究發現，rTMS改善工作記憶、執行功能和語言功能的效果相對優于其他認知領域[51]。然而，也有研究顯示rTMS干預后精神分裂癥患者在不同工作記憶認知范式中的表現并不優于對照組[56]。因此，仍需更多研究和實踐檢驗rTMS專家建議15:如果精神分裂癥患者存在明顯抑郁癥狀，而抑郁繼發于幻治療方案(專家共識度94%)專家建議16:如果精神分裂癥的抑郁癥狀為中度-重度抑郁，建議聯合抗抑郁藥治療和(或)心理治療(專家共識度97%)專家建議17:如果精神分裂癥患者伴有重度抑郁，且存在消極言行，建議住院治療，聯合抗抑郁藥和(或)改良電休克療法(modifiedelectroconvulsivetherapy,MECT)治療為主(專家共識度89%)抑郁障礙是精神分裂癥的常見共病，與患者不風險相關；約1/5精神分裂癥患者存在顯著抑郁癥狀[57]。抑郁癥狀可能來自于精神分裂癥癥狀，也可能由抗精情況下，可以考慮調整藥物治療方案[58]。對于同時符合抑郁障礙診斷標準的精神分裂癥患者，聯合使用抗抑狀方面有微弱優勢(證據級別：1a)[59],并可降低其全因死亡率 (證據級別：2c)[60]。認知行為療法等心理治療方法對于改善精神分裂癥患者抑郁癥狀也有潛在幫助(證據級別：1a)[61]。近年來，MECT也常被用于精神分裂癥伴發重度抑郁的治療[59,62](證據級別：1b)。專家建議18:如果精神分裂癥患者存在明顯強迫癥狀，則首先審視強迫癥狀與精神病性癥狀及抗精神病藥關系，調整抗精神病藥治療方案(專家共識度97%)專家建議19:聯合SSRI類抗抑郁藥治療精神分裂癥的強迫癥狀(專家共識度97%)精神分裂癥患者共病強迫障礙的情況并不罕見。有系統綜述顯示，約10.5%尚未接受藥物治療的首次發作精神分裂癥患者同時患有強迫障礙；約34.0%的首次發作精神分裂癥患者出現了不滿足強迫障礙診斷標準的強迫癥狀[63]。氯氮平、利培酮和奧氮平等部分第2代抗精神病藥與強迫癥狀的出現和加重有關。因此，我們建議，應案[64]。強迫癥狀的臨床處理較為困難，如果調整或優化目前治療方案并不能顯著改善精神分裂癥患者的強迫癥狀，可以考慮聯合選擇性5-HT再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)治療，35名專家中，30名(85.7%)專家推薦舍曲林，24名(68.6%)專家推薦氟伏沙明。三環類抗抑郁藥氯米帕明5.心理治療及社會干預治療專家建議20:抗精神病藥維持治療基礎上聯合心理治療(如認知行為療法