摘要IBD治療領域存在未滿足的需求。美國及歐洲5國適用于生物制劑治療的中重度患者人群總計~230萬人（CD/UC分別~100/~130萬人），患者人群體量對標AD/特應性皮炎（~280萬人）及PsO/銀屑病（~240萬人）；IBD具有復發-緩解交替特點，患者常出現黏膜損傷、腸腔狹窄、瘺管、肛周病變等并發癥，最終仍有相當比例患者需接受手術干預，疾病負擔沉重；現有IBD治療藥物存在未滿足需求，起效慢、緩解深度有限，且對部分人群無效，部分患者存在抗藥性或副作用耐受性差等問題；IBD治療目標由“臨床緩解”逐步提升至“內鏡/組織學愈合”，進一步要求治療方案實現更深層次的炎癥控制。全球IBD藥物市場規模超200億美元。根據Evaluate

Pharma，2022年全球IBD市場空間規模~230億美元，預計2028年將達到~280億美元；一線生物制劑中TNFi及Ustekinumab已專利到期，Risankizumab

IBD適應癥銷售快速增長，Guselkumab

UC/CD適應癥獲批有望貢獻銷售增量，Vedolizumab

2024年UC/CD適應癥合計貢獻~60億美元，預計將于2030年前專利到期。MNC藥企密集布局新靶點、新機制。TL1A是IBD治療領域最熱門的在研靶點之一，聚焦炎癥+纖維化雙通路，Merck、Roche、Sanofi及Abbvie等巨頭通過收購或合作方式布局，其中Tulisokibart、Afimkibart及Duvakitug等管線已經/即將啟動Ph3注冊研究；TYK2兼顧Th1和Th17通路，第一代產品Deucravacitinib在PsO取得成功，但折戟IBD適應癥，第二代TYK2如Zasocitinib、D-2570等在PsO適應癥臨床數據更優，目前正在推進IBD適應癥臨床研究，有望填補“高效、安全、可長期使用”的口服藥物生態位空缺；基于IL-23、TL1A的多靶點/聯用方案也是重要的探索方向，近一年達成多個BD合作，其中Sanofi以1.25億美元首付款+17.2億美元里程碑付款對價獲得Earendil

Labs兩款臨床前雙抗，Abbvie以1.5億美元首付款+15.6億美元里程碑付款對價獲得明濟生物臨床前TL1A抗體并計劃與Risankizumab、Lutikizumab等聯用。投資建議：關注國內IBD治療新靶點、雙抗等潛在出海機會。風險提示：市場競爭加劇的風險，產品臨床失敗或有效性低于預期的風險，產品商業化不達預期的風險，技術升級迭代風險。2歐美IBD后線患者人群對標PsO和AD01

現有IBD治療藥物存在未滿足需求02MNC藥企密集布局下一代IBD治療藥物03目錄投資建議及風險提示04流行病學：歐美CD/UC中重度患者人群對標特應性皮炎及銀屑病炎癥性腸病（inflammatory

bowel

disease，IBD）是一組慢性、復發性、免疫介導的胃腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩病（Crohn′s

disease，CD）和潰瘍性結腸炎（Ulcerative

Colitis，UC）。常見癥狀包括腹瀉、便血，長期炎癥可能累及全身器官。UC病變部位一般僅限于結腸和直腸；CD可影響整個消化道，從口腔到肛門，最常見于末端回腸和結腸。IBD的流行病學模型可劃分為四個階段，疾病出現（零星出現病例報告）、發病加速（幾十年中發病率穩定增加的臨界點，患病率仍然很低）、患病惡化（發病率在此階段保持穩定，患病率快速上升）和患病平衡（穩定的發病率和患病人口老齡化導致的高死亡率，患病人數的增長速度開始減緩）。目前，工業化開始較早的歐美發達國家處于患病惡化階段，新興工業化國家處于發病加速階段。圖：US+EU5主要自免疾病后線療法適用患者人群及滲透率（單位：百萬人）資料來源：Sanofi演示材料整理

注：EU5=英國/法國/德國/意大利/西班牙US+EU5：根據Sanofi數據，美國及歐洲5國IBD患者人群總計~410萬人（CD/UC分別~180/~230萬人），其中適用于后線療法的中重度患者人群總計~230萬人（CD/UC分別~100/~130萬人），患者人群體量對標AD/特應性皮炎（~280萬人）及PsO/銀屑病（~240萬人）；中國：根據北京協和醫院的一項研究，2021年中國IBD患者~16.8萬人（含新確診及往期確診2021年仍受到IBD影響的患者），其中新增病例~2.5萬例，死亡病例~5600例，中國IBD發病率低于高社會人口指數地區，但近年來發病率及患病率逐年上升；預計到2035年，中國IBD新發病例將增至~4.2萬例，死亡病例將達到

~6600例。4疾病負擔：IBD難治愈、易復發，高比例患者需進行外科手術干預UC：最常發生于青壯年期，發病高峰年齡為20~49歲，男女性別差異不明顯（男∶女約為1.0~1.3：1），UC主要累及結腸黏膜，常見臨床表現為持續或反復發作的腹瀉（急性發作期>6次/天）、黏液膿血便伴腹痛（~90%的患者出現不同程度的直腸出血）、里急后重和

不同程度的腸外表現，包括皮膚病變（如口腔潰瘍、結節性紅斑和壞疽性膿皮病）、關節炎（如外周關節炎、脊柱關節炎等）、眼部

炎癥（如虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎等）等，并發癥包括中毒性巨結腸（因嚴重炎癥和結腸壁損傷而導致的結腸異常擴張）、腸穿孔、下消化道大出血、腸黏膜上皮瘤變以及癌變。CD：最常發生于青年期，發病高峰年齡為18~35歲，男性略多于女性（男∶女約為1.5：1），CD可累及胃腸道任何位置，常見于末端回腸及右結腸，臨床表現呈多樣化，包括消化道表現、全身性表現、腸外表現和并發癥。消化道表現主要有腹瀉和腹痛，可有血便；全身性表現主要有體重減輕、發熱、食欲不振、疲勞、貧血等，青少年患者可見生長發育遲緩；腸外表現與UC相似；并發癥常見的有瘺管、腹腔膿腫、腸腔狹窄和腸梗阻、肛周病變（肛周膿腫、肛周瘺管、皮贅、肛裂等），較少見的有消化道大出血、腸穿孔，病程長者可發生癌變。較高比例患者最終需要進行外科手術干預。隨著生物制劑的普及，UC的手術率有所下降，但在病程的前兩年仍有約5%~10%的患者因急性嚴重并發癥（如大出血、穿孔）或藥物難以控制而需要進行結腸切除術，長期看10年內累計手術率可達20%~30%；CD患者手術

率較UC更高，CD患者在診斷后1/5/10年內至少需要進行一次腸段切除術的比例為24%/36%/47%，用于治療狹窄、穿孔或難治性瘺管。IBD具有典型的復發緩解交替模式。據統計，在接受誘導治療后的第一年內，UC患者的復發率約為20%~30%，隨著疾病持續時間延長，

復發率逐漸累積，67%的UC患者在診斷后10年內至少會出現一次嚴重復發（需住院治療）；CD的復發率也較高，約10%~30%的CD患者在診斷后第一年內會出現臨床復發，CD患者手術后腸道復發率更高，無預防性治療的情況下，術后5年內約50~70%可能出現新發狹窄或瘺管，需要再次手術或調整藥物治療。5診斷標準：基于患者自述和內鏡檢查的量表系統?

CD的臨床評價一般采用CDAI（克羅恩病疾病活動指數）和SES-CD（簡化克羅恩病內鏡下評分）評分，CDAI根據患者的稀便、腹痛、全身狀況等八個變量，

總分<150分為緩解，≥150分為活動期，其中150~220分為輕度活動，221~450分為中度活動，>450分為重度活動；SES-CD在內鏡下將腸道分為5段，根據潰瘍面積、潰瘍累及腸段的百分比、病變累及腸段的百分比及是否存在狹窄等項目進行評分，每項0~3分，總分為5個腸段的分數總和，≤3分為緩解，4~10分為輕度活動，11~19分為中度活動，≥20分為重度活動。臨床緩解（Clinical

remission）：CDAI<150分；臨床響應（Clinical

response）：CDAI較基線下降≥100分。?

UC的臨床評價一般采用Mayo評分，其最初完整版本fMS（full

Mayo

Score）包括2項患者自評項目（排便次數/SF、便血/RB）、內鏡下黏膜狀態（內鏡發現/ES）及醫師總體評價（Physician’s

Global

Assessment/PGA）共4項，每項0~3分，總分最高12分；目前常用的改良評分mMS（modified

Mayo

Score）不包括PGA項，無創版本pMS（partial

MayoScore）不包括內鏡評分（真實世界中不是每次患者隨訪都進行內鏡檢查），共3項，每項0~3分，總分最高9分，0~3分為輕度，4~6分為中度，7~9分為重度。臨床緩解（Clinical

remission）：mMS

≤2分，同時SF≤1分且不高于基線，RB=0，ES

≤2分且無易脆（friability）；臨床響應（Clinical

response）：mMS較基線下降

≥2分或≥30%。表：Mayo評分項目及對應疾病狀態項目排便次數（stool

frequency）便血（rectal

bleeding）內鏡發現（endoscopic

score）醫師總體評價（PGA）0分 正常 未見出血 正常或無活動性病變 正常1分比正常增加1~2次/d不到一半時間內出現便中混血輕度病變（紅斑、血管紋理減少、輕度易脆）強度病情2分比正常增加3~4次/d大部分時間內出現便中混血中度病變（明顯紅斑、血管紋理缺乏、易脆、糜爛）中度病情3分比正常增加5次/d或以上一直存在出血重度病變（自發性出血、潰瘍形成）重度病情資料來源：《中國潰瘍性結腸炎診治指南（2023版）》整理6治療目標：從“臨床響應/緩解”

到“內鏡/組織學愈合”?

在IBD藥物治療發展的早期階段，治療藥物以傳統藥物為主，臨床緩解被定義為唯一的研究終點；但臨床發現，即使是已經實現臨床癥狀緩解的患者，仍存在不同程度的黏膜損傷，未能愈合的黏膜會導致后續腸腔狹窄、瘺管、膿腫等不良預后的發生。國際炎癥性腸病組織（the

international

organization

for

thestudy

of

IBD，IOIBD）于2025年提出“炎癥性腸病治療目標選擇”（selecting

therapeutic

targets

in

inflammatory

bowel

disease，STRIDE）共識，并于2021年更新STRIDE

II共識，進一步將IBD治療目標細化，分為短期、中期及長期目標，并將CRP正常和FC水平降至可接受的范圍作為中期治療目標，更新了內鏡黏膜愈合的定義。短期：STRIDE

II共識將“臨床響應”作為IBD治療的短期目標，分別對應CD患者PRO2中的腹痛評分及大便次數下降≥50%，UC患者PRO2（患者報告結局2）中直腸出血評分及大便次數下降≥50%；中期：包括“臨床緩解”和“CRP和FC恢復正常”，分別對應CD患者PRO2中腹痛評分≤1和大便次數≤3，UC患者PRO2中直腸出血評分=0和大便次數評分=0，此外CRP（C?反應蛋白）低于正常值上限，FC（糞鈣衛蛋白）介于100~200

μg/g之間；長期：包括“內鏡黏膜愈合”和“無殘疾且健康相關的生活質量/QoL恢復正常”，分別對應CD患者SES?CD評分<3或潰瘍消失，UC患者Mayo內鏡評分=0；此外，由于CD以透壁性炎癥為特征，常進展為纖維化和穿透性病變，STRIDE

II共識亦提出將透壁愈合（定義為腸壁厚度正常化、彩色多普勒信號≤1、回聲分層正常以及無炎性脂肪）作為CD內鏡緩解的輔助目標來代表更深層次的愈合；對于UC，STRIDEII共識亦提出將組織學緩解作為UC內鏡緩解的輔助手段來代表更深層次的愈合。表：STRIDE

Ⅱ基于IBD疾病進程的治療目標推薦治療目標 CD UC短期 臨床響應 PRO2（腹痛評分及大便次數）下降≥50% PRO2（直腸出血評分及大便次數）下降≥50%中期臨床緩解PRO2（腹痛評分≤1和大便次數≤3）或HBI＜5PRO2（直腸出血評分=0和大便次數=0）或部分Mayo評分（＜3或單項評分無＞1）CRP和FC恢復正常 CRP低于正常值上限，FC介于100～250μg/g之間長期 內鏡黏膜愈合 SES?CD＜3或潰瘍消失（如SES?CD潰瘍亞評分=0） Mayo內鏡評分=0，或UCEIS≤1資料來源：《炎癥性腸病的治療目標》整理注：CRP為C?反應蛋白，FC為糞鈣衛蛋白，PRO2為患者報告結局2，HBI為Harvey

Bradshaw指數，UCEIS為UC內鏡下嚴重指數7治療路徑：中重度UC輕至中度UC：推薦一線口服5-ASA（5-氨基水楊酸，如美沙拉嗪）進行誘導及維持治療；如效果不加可以增加口服糖皮質激素（不推薦維持治療）；中至重度UC：對于誘導期口服5-ASA療效不佳，同時口服/注射糖皮質激素抵抗或依賴的患者，推薦使用生物制劑進行治療；1L：對于biologics

na?ve患者，AGA

2024指南從療效角度高度推薦

Infliximab、Vedolizumab、Ozanimod、Etrasimod

、Risankizumab

及

Guselkumab

，

較為推薦Golimumab、Ustekinumab及Mirikizumab；2L+：對于biologics特別是TNFi經治人群，指南

從

療

效

角

度

高

度

推

薦

Tofacitinib

、Upadacitinib（JAK1抑制劑在美國僅獲批用于至少1種TNFi無效或不耐受的患者，但在歐洲可用于1L患者，僅對于高齡且心臟病/腫瘤高風險人群需謹慎用藥）及Ustekinumab，較為推薦Risankizumab、Guselkumab

及Mirikizumab。圖：中重度UC的標準治療方案資料來源：Lancet

，doi：10.1016/s0140-6736(23)00966-2整理8治療路徑：中重度CDCD的治療策略可分為“升階梯”及“降階梯”治療，前者采用糖皮質激素、免疫抑制劑（硫嘌呤類藥物、甲氨蝶呤等）、生物制劑逐步上階梯的策略；后者首選生物制劑誘導及維持緩解，或生物制劑誘導緩解后使用免疫抑制劑維持緩解的策略。輕至中度CD：推薦使用局部或系統性糖皮質激素（如潑尼松）進行誘導緩解，CD患者一般不推薦使用5-ASA進行治療；對于伴有高危因素或傳統藥物治療失敗的輕至中度CD患者，可考慮使用生物制劑進行誘導緩解治療；中至重度CD：推薦使用生物制劑進行誘導緩解治療；1L：對于biologics

na?ve患者，AGA

2021推薦首選TNFi，若存在潛在感染風險或合并癥，Vedolizumab或Ustekinumab可考慮初始使用；2L+：對于biologics特別是TNFi經治人群，AGA

2021推薦TNFi經治失敗患者首選切換機制不同的生物制劑，優先選擇Ustekinumab和Vedolizumab。9歐美IBD后線患者人群對標PsO和AD01

現有IBD治療藥物存在未滿足需求02MNC藥企密集布局下一代IBD治療藥物03目錄投資建議及風險提示04Integrins：Vedolizumab見效略慢，但長期療效穩定，安全性良好（1）整合素（Integrin）是一類細胞黏附分子（cellular

adhesion

molecule，CAM），由α亞基與β亞基組成異源二聚體跨膜受體，包括α4β1（配體VCAM-1，介導T細胞與血管內皮細胞黏附）、α4β7（配體MAdCAM-1，介導淋巴細胞特異性向腸道黏膜遷移/黏膜歸巢）、αEβ7（配體E-Cadherin，介導T細胞在腸上皮的駐留）等，通過靶向內皮細胞表面對應的配體，在免疫細胞向炎癥部位的遷移過程中起關鍵作用。Natalizumab（Tysabri）：由Biogen開發的第1代靶向α4整合素（同時抑制α4β1及α4β7）的人源化IgG4抗體，2004年獲批MS（多發性硬化癥），2008年獲批用于TNF-α抑制劑治療失敗的2線CD患者。CD：ENACT-1研究中，對于CDAI=~300并且既往接受過TNF-α抑制劑治療的患者，誘導期第0/4/8周300

mg

IV給藥，第10周臨床緩解達到37%

vs

30%

pbo（p=0.12），臨床響應達到56%

vs

49%（p=0.05）；在ENACT-2研究中，對ENACT-1誘導成功的患者進行300

mg

Q4W維持給藥，第36周持續緩解達到44%

vs

26%

pbo，持續響應達到61%

vs

28%

pbo；整體誘導治療效果有限且起效較慢，但在TNF-α抑制劑失敗2L人群有一定的維持治療價值。安全性方面，由于α4β1不具有腸道選擇性，也會影響中樞神經系統的免疫細胞遷移，因此患者JC病毒（一種多瘤病毒科病毒）再激活并引起PML（Progressive

MultifocalLeukoencephalopathy，進行性多灶性白質腦病）的風險較高，AGA

2021版指南明確反對Natalizumab用于CD治療。?

Vedolizumab（Entyvio）：由Takeda開發的第2代靶向α4β7的人源化IgG1抗體，腸道選擇性阻斷α4β7與MAdCAM-1（Mucosal

Addressin

Cell

AdhesionMolecule-1，黏膜趨向性細胞黏附分子-1，僅表達于腸道）結合，特異性阻止T細胞向腸道黏膜遷移，從而控制腸道炎癥，2014年獲批UC/CD適應癥。UC：GEMINI-1研究中，在fMS/pMS=

~8.6/~6.1且~50%既往接受過TNF-α抑制劑治療的UC患者中，誘導期第0/2周300

mg

IV給藥，第6周臨床緩解（fMS≤2且無單項評分>1）達到17%

vs

5%

pbo，臨床響應（fMS較基線下降至少3分或30%）達到47%

vs

26%

pbo；維持期采用300

mg

Q4/8W

IV給藥，第52周Q4/8W組臨床緩解達到45%/42%

vs

16%

pbo，臨床響應達到52%/57%

vs

24%；與Adalimumab頭對頭研究中，在fMS=~8.7且~25%既往接受過TNF-α抑制劑治療的UC患者中，第0/2/6周接受Vedolizumab

300

mg

IV隨后Q8W給藥或Adalimumab第1/2周分別160/80mg

SC隨后40mg

Q2W給藥，第52周臨床緩解31%

vs

23%；Vedolizumab在初治及TNF-α失敗人群中均有較好的療效，由于其機理不直接靶向炎癥細胞，因此見效略慢，至第6周開始有所應答，長期維持治療緩解率及激素停用率均較好，Vedolizumab選擇性靶向腸道，對腸外表現（關節炎、皮膚病變等）效果有限；由于機制不直接免疫抑制，Vedolizumab適合感染高風險或老年患者使用。11Integrins：Vedolizumab見效略慢，但長期療效穩定，安全性良好（2）CD：GEMINI-2研究中，對于CDAI=~325且~50%既往接受過TNF-α抑制劑治療的CD患者中，誘導期第0/2周300

mg

IV給藥，第6周臨床緩解達到15%

vs

7%pbo（p=0.02），臨床響應（CDAI-100

response）達到31%

vs

26%

pbo（p=0.23）；維持期采用300

mg

Q4/8W

IV給藥，第52周Q4/8W組臨床緩解達到36%/39%

vs

22%

pbo，臨床響應達到46%/44%vs30%；與UC相比，CD適應癥起效更慢，誘導期緩解/應答率較低（統計學不顯著），但第10~14周開始緩解率顯著上升，維持期療效較為穩定。安全性方面，Vedolizumab具有高腸道選擇性，無系統性免疫抑制及PML風險，感染風險與安慰劑相當，遠低于TNF-α抑制劑，長期用藥的耐受性較好。12S1PR：口服較為便利，與炎癥通路機制互補1?磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）是一種內源性溶血磷脂分子，廣泛存在于血液和淋巴液中，其中在血液中濃度遠高于淋巴液，從而形成濃度梯度（S1P

gradient），通過結合1?磷酸鞘氨醇受體（sphingosine?1-phosphate

receptor，S1PR）1~5調節多種生理學功能，其中S1PR1主要在T細胞、B

細胞及內皮細胞表達，通過S1P梯度介導淋巴細胞淋巴結遷移進入外周循環，是S1P類藥物主要靶點；S1PR2/3主要在心臟、腦及內皮細胞表達，參與細胞收

縮、心血管功能調節（心臟相關副反應）及趨化抑制；S1PR4主要在T細胞及樹突狀細胞表達，參與調控T細胞亞群分化（如

Th17/調節性T細胞）及樹突狀

細胞的成熟和趨化；S1PR5主要在中樞神經系統中的少突膠質細胞和自然殺傷（NK）細胞表達，維持中樞神經系統髓鞘形成及促進NK細胞向外周組織遷移。Ozanimod（Zeposia）：由Receptos（2015年BMS以72億美元對價收購）開發的口服高選擇性S1PR1/5調節劑，誘導受體內吞及降解，從而阻斷T淋巴細胞對S1P梯度的響應，減少外周血及炎癥部位的T細胞數量，2020年獲批治療RMS，2021年獲批治療中重度UC適應癥。UC：True

North研究中，在fMS/pMS=~8.9/~6.6且~30%既往接受過TNF-α抑制劑治療的中重度UC患者中，誘導期接受Ozanimod

1

mg

PO

QD，第10周臨床緩解達到18%

vs

6%（其中biologics

na?ve人群23%

vs

7%，2L經治17%

vs

8%，3L+經治4%

vs

3%），臨床響應48%

vs

26%，內鏡緩解27%

vs

12%；維持期第52周臨床緩解達到37%

vs

19%，臨床響應60%

vs

41%，內鏡緩解46%

vs

26%。CD：YELLOWSTONE研究，誘導期第12周療效Ozanimod較安慰劑未展現出統計學顯著性。安全性方面，整體AE發生率與安慰劑組相當，SAE發生率略高于安慰劑組（4.0%

vs

3.2%），起始治療階段可能發生短暫性心動過緩，感染風險低于TNF-α及JAK抑制劑。?

Etrasimod（Velsipity）：由Arena

Pharmaceuticals（2021年Pfizer以67億美元對價收購）開發的口服S1PR1/4/5調節劑，2023年獲批治療中重度UC適應癥。UC：ELEVATE

UC

12及ELEVATE

UC

52研究中，在fMS=8.8~9.0且對至少一種常規、JAK

抑制劑或生物制劑治療失敗或不耐受的UC患者中（20%~25%既往接受TNF-α抑制劑），誘導期Etrasimod

2

mg

PO

QD，第12周臨床緩解分別達到25%

vs

15%

pbo及27%

vs

7%

pbo，臨床響應分別達到62%

vs

41%pbo及62%

vs

34%

pbo，內鏡緩解31%

vs

19%

pbo及35%

vs

14%

pbo；ELEVATE

UC

52研究中，維持期（安慰劑組無誘導治療）給藥第52周臨床緩解達到32%

vs

7%；Etrasimod見效較快，在ELEVATE

UC

52及12研究中，分別于第2/4周較安慰劑組顯示出統計學顯著的臨床緩解。安全性方面，12/52周AE發生率與安慰劑組相當或略高，無首劑心率監測需求，Etrasimod受試者在第2周淋巴細胞計數降低至基線的~50%水平，并維持至研究結束。13IL-23：IL-23/Th17是IBD核心發病機制之一（1）?

IL-23（p19+p40亞基）和IL-12（p35+p40亞基）是由樹突狀細胞及巨噬細胞等APC（抗原呈遞細胞）釋放的促炎細胞因子，主要對宿主防御（host

defence）和傷口愈合（wound

healing）相關的內源性和外源性信號反應。在CD中，腸道黏膜中IL-17（Th17通路）及IFNγ+TNF-α（Th1通路）均會上升；但在UC中，IL-23/Th17是主要的驅動通路（對CD也很重要），維持慢性炎癥、促進中性粒細胞浸潤及破壞腸道上皮細胞屏障。IL-23：間接促進na?ve

CD4+T細胞（表面無IL-23R，在TGFβ/IL-6/IL-1β等細胞因子作用下表達RORγt）分化為Th17細胞，IL-23能夠與IL-23受體（IL-12Rβ1+IL-23R，主要在Th17、ILC3、γδT、部分記憶性T細胞表達）結合并激活JAK1/2（IL-23R）+TYK2（IL-12Rβ1），并促進下游STAT3磷酸化，p-STAT3二聚化并轉入細胞核，激活轉錄因子RORγt（Retinoic

acid

receptor-related

orphan

receptor

gamma

t）并上調IL-17A（維持腸道上皮屏障完整、刺激分泌抗菌肽、招募中性粒細胞清除病原體；同時也能夠激活腸道巨噬細胞并促進IL-6、TNF-α等促炎因子分泌，增加腸上皮通透性）、IL-17F、IL-22、IL-23R、CCR6等；IL-12：促進na?ve

CD4+T細胞分化為產生IFNγ的Th1細胞（IFNγ進一步激活巨噬細胞，形成Th1炎癥回路），IL-12能夠與IL-12受體（IL-12Rβ1+IL-12Rβ2）結合并激活TYK2（IL-12Rβ1）+JAK2（IL-12Rβ2），并促進下游STAT4磷酸化，p-STAT4二聚化并轉入細胞核，上調IFNγ（激活巨噬細胞，增強細胞毒反應）、T-bet（T-box

expressed

in

T

cells，Th1轉錄因子）、IL-12Rβ2（正反饋，增強IL-12敏感性）。?

Ustekinumab（Stelara）：由Jassen/JNJ開發的靶向IL-12/23共用p40亞基的人源化抗體，先后獲批PsO（2009）、PsA（2013）、CD（2016）、UC（2019）等適應癥。UC：UNIFI研究，在傳統療法、TNF-α抑制劑及Vedolizumab未充分響應或不耐受的中重度UC患者中，誘導期單劑Ustekinumab

6

mg/kg

IV給藥，第8周臨床緩解16%

vs

5%

pbo，內鏡改善27%

vs

14%

pbo，臨床響應62%

vs

31%

pbo；UNIFI

LTE研究，對此前誘導響應患者進行維持期90

mg

Q8/12W

SC給藥，第52周臨床緩解44%/38%

vs

24%

pbo，內鏡改善51%/44%

vs

29%

pbo；常見不良反應主要集中在上呼吸道感染、頭痛及注射反應等，長期抗藥抗體發生率低。長期隨訪至第200周，~55%的受試者維持癥狀緩解（SF=0/1分，RB=0分），其中biologics

na?ve患者~67%、biologics

failure患者~42%；基于fMS的臨床緩解率~58%；第1~4年SAE發生率12%/9%/8%/5%，停藥率6%/4%/3%/2%。14IL-23：IL-23/Th17是IBD核心發病機制之一（2）?

Ustekinumab（Stelara）CD：UNITI-1研究中，在1~2線TNF-α抑制劑復發或不耐受（其中>50%患者接受過至少2種TNF-α抑制劑治療）的中重度CD患者中，單劑Ustekinumab

6mg/kg

IV誘導，第6周臨床緩解（CDAI<150）達到19%

vs

9%

pbo，臨床響應（CDAI下降≥100）34%

vs

22%；UNITI-2研究中，對于TNF-α未經治人群，單劑Ustekinumab

6

mg/kg

IV誘導，第6周臨床緩解35%

vs

18%

pbo，臨床響應56%

vs

29%；IM-UNITI研究對UNITI-1/2

誘導反應者進行維持期90

mgQ8/12W

SC給藥，第52周臨床緩解53%/49%

vs36%

pbo，臨床響應59%/58%

vs44%

pbo；SEAVUE研究中，在生物制劑未經治中重度CD人群中與Adalimumab進行了頭對頭研究，患者接受Ustekinumab

6

mg/kg

IV隨后90

mg

SC

Q8W或第0/2周Adalimumab

160/80

mg隨后40mg

SC

Q2W，誘導期第16周臨床緩解57%

vs

60%

ADA，維持期第52周臨床緩解65%

vs

61%

ADA，臨床響應72%

vs

66%

ADA。在CD適應癥中Ustekinumab在誘導期及維持期有效性數據與Adalimumab基本相當，除首次誘導治療需靜脈注射外，維持期皮下注射間隔8周，依從性優于Q2W的Adalimumab；安全性方面，SAE發生率13%vs

16%

ADA，副反應導致的停藥率6%

vs

11%，感染發生率34%vs41%等安全性指標上，Ustekinumab均優于Adalimumab。?

Risankizumab（Skyrizi）：由Abbvie和BI合作開發的IL-23p19人源化IgG1抗體，先后獲批PsO（2019）、PsA（2021）、CD（2022）、UC（2024）等適應癥。UC

：

誘導期INSPIRE研究，

mMS=

~7.1

（

ES=

~2.7

）

的使用過至少一種傳統療法（

其中~50%

響應不足）

的中重度UC

患者中，

誘導期第0/4/8

周Risankuzumab

1200

mg

IV，第12周臨床緩解20%

vs

6%

pbo，臨床響應64%

vs

36%

pbo；維持期180/360

mg

SC

Q8W，第52周臨床緩解40%/38%

vs25%

pbo，臨床響應68%/62%

vs

52%

pbo，內鏡改善51%/48%

vs

32%

pbo。CD：誘導期ADVANCE及MOTIVATE研究，在對至少一種已獲批的傳統療法或生物制劑無應答或不耐受的中重度CD患者中（中位數病程8~12年，約半數Adalimumab或Vedolizumab經治），第0/4/8周Risankuzumab

600/1200

mg

IV，第12周臨床緩解達到45%/42%

vs

25%

pbo及42%/40%

vs

20%

pbo；維持期FORTIFY研究采用180/360

mg

Q8W

SC給藥，第52周臨床緩解率67%/62%

vs

48%

pbo；與Ustekinumab頭對頭的SEQUENCE研究，使用至少一種TNF-α抑制劑后復發的中重度CD患者中，24周臨床緩解59%

vs

40%

UST，內鏡響應（SES-CD較基線改善≥50%）45%

vs

26%；48周臨床緩解61%

vs

41%UST，內鏡緩解（SES-CD≤4，較基線改善至少2分，且沒有分項>1分）32%

vs

16%，內鏡響應45%

vs

22%，Risankuzumab在24/48周臨床緩解的主要終點非劣于Ustekinumab，且展示出更高的緩解率，同時內鏡響應率展現出優效。15IL-23：IL-23/Th17是IBD核心發病機制之一（3）?

Guselkumab（Tremfya）：由Jassen/JNJ開發的靶向IL-23p19亞基的全人源IgG1λ抗體，同時其Fc片段可靶向CD64（FcγRI，存在于部分表達IL-23的髓系抗原呈遞細胞表面），先后獲批PsO（2017）、PsA（2020）、CD（2024.09）、UC（2025.03）等適應癥。UC：QUASAR研究，mMS=

~6.9（ES=

3分患者占比68%）的使用過至少一種傳統療法或生物制劑的中重度UC患者中，誘導期第0/4/8周Guselkumab

200mg

IV，第12周臨床緩解23%

vs

8%

pbo，臨床響應62%

vs

28%

pbo，內鏡改善27%

vs

11%

pbo；維持期治療接受GUS

200

mg

SC

Q4W、100

mg

SCQ8W或安慰劑，第52周臨床緩解50%/45%

vs

19%

pbo，臨床響應75%/78%

vs

43%

pbo，內鏡改善52%/50%

vs

19%

pbo。CD：GALAXY-2/-3研究，在對至少一種已獲批的傳統療法或生物制劑無應答或不耐受的中重度CD患者中（中位數病程~7年，約45%~50%生物制劑經治），第0/4/8周接受Guselkumab

200

mg

IV（也可400

mg

SC進行誘導）或安慰劑，第12周臨床緩解達到47%/47%

vs

22%/15%

pbo，內鏡響應37%/36

vs11%/14%

pbo，第4周開始GUS組臨床緩解顯著優于安慰劑組；維持期GUS

100

mg

SC

Q8W、200

mg

SC

Q4W，或Ustekinumab

90

mg

SC

Q8W，52周臨床緩解65%/70%

vs

63%

UST，內鏡緩解33%/37%

vs

25%，內鏡響應48%/53%

vs

37%。?

Mirikizumab（Omvoh）：由Eli

Lilly開發的靶向IL-23p19亞基的人源化IgG4抗體，先后獲批UC（2023.10）及CD（2025.01）等適應癥。UC：LUCENT-1/-2研究，使用過至少一種傳統療法（其中~40%生物制劑或JAK1抑制劑響應不足）的中重度UC患者中，誘導期接受Mirikizumab

300

mg

IVQ4W或安慰劑，第12周臨床緩解24%

vs

13%

pbo，臨床響應64%

vs

42%

pbo，內鏡緩解36%

vs

21%；維持期200

mg

SC

Q4W，第52周臨床緩解50%

vs25%

pbo，內鏡緩解59%vs

29%

pbo。第4周開始Mirikizumab組癥狀緩解較安慰劑組展現出顯著性優效。CD：VIVID-1研究，在傳統療法或生物療法復發或不響應的中重度CD患者中（中位數病程7~8年，約半數生物制劑響應不足），誘導期患者接受Mirikizumab900

mg

IV

Q4W，Ustekinumab首劑6

kg/mg

IV，或安慰劑，第12周臨床緩解達到45%

vs

20%

pbo（UST組未披露12w數據），臨床響應（基于稀便及腹痛兩項的患者自我評估）38%

vs

9%

pbo；維持期患者接受Mirikizumab

300

mg

SC

Q4W，Ustekinumab

90

mg

SC

Q8W，或安慰劑，第52周臨床緩解率54%vs

48%

UST

vs

20%

pbo，內鏡響應（SES-CD評分較基線減少≥50%）48%

vs

46%

UST

vs

9%

pbo，臨床及內鏡聯合終點達成率34%

vs

28%

UST。在52周達到相對UST臨床緩解的非劣終點，但未達到預設內鏡響應的優效終點。16JAK：JAK-STAT通路是IBD發病機制中的關鍵調控中樞（1）?

Tofacitinib（Xeljanz）：由Pfizer開發的口服pan-JAK抑制劑，主要靶向JAK3（IC50=1nM），對JAK1/2也有一定的抑制能力（IC50=112/20nM），先后獲批RA（2012）、PsA（2017）、UC（2018）、pJIA（2020）及AS（2021）等適應癥。UC：OCTAVE

Induction-1/-2研究，fMS/pMS=

~9.0/~6.4分且使用過至少一種傳統療法（其中50%~60%使用過生物制劑）的中重度UC患者中，誘導期接受Tofacitinib

10

mg

PO

BID或安慰劑，第8周臨床緩解19%/17%

vs

8%/4%

pbo，臨床響應60%/55%

vs

33%/29%

pbo，內鏡緩解7%/7%

vs

2%/2%

pbo；OCTAVE

Sustain研究，維持期接受Tofacitinib

5/10

mg

PO

BID或安慰劑，第52周臨床緩解34%/41%

vs

11%

pbo，臨床響應52%/62%

vs

20%

pbo。安全性方面，整體AE及SAE發生率與安慰劑組相當，但TOF組整體感染及帶狀皰疹感染、心血管事件、非黑色素皮膚瘤等發生率較安慰劑組更高（FDA

boxedwarning）。?

Upadacitinib（Rinvoq）：由Abbvie開發的口服高選擇性JAK1抑制劑（對JAK1~3及TYK2的IC50=43/120/2300/4700nM），先后獲批RA（2019）、PsA（2021）、AS（2021）、AD（2021）、UC（2022）、CD（2023）及GCA（2025）等適應癥。UC：U-ACHIEVE/U-ACCOMPLISH研究，mMS=~7.0分且~50%生物制劑不充分響應的中重度UC患者中，誘導期接受Upadacitinib

45

mg

PO

QD或安慰劑，第8周臨床緩解26%/33%vs

5%/4%pbo，臨床響應73%/63%

vs

27%/26%

pbo，第2周基于partialadapted

MS（僅包含RB/便血及SF/排便次數2個分項）的臨床響應60%/63%

vs

27%/26%；U-ACHIEVE

maintenance研究，應答者維持期接受Upadacitinib

15/30

mg

PO

QD或安慰劑，第52周臨床緩解42%/52%

vs12%

pbo，內鏡緩解24%/26%

vs

6%

pbo，內鏡改善49%/62%

vs

14%

pbo。CD：U-EXCEL和U-EXCEED研究（受試者病程分別為5~6年及9~10年，U-EXCEED受試者每日稀便及SES-CD評分略高于U-EXCEL隊列），誘導期接受Upadacitinib

45

mg

PO

QD或安慰劑，第12周臨床緩解50%/39%

vs

29%/21%

pbo，內鏡響應46%/35%

vs

13%/4%

pbo；U-ENDURE

Maintenance研究，應答者在維持期接受Upadacitinib

15/30

mg

PO

QD或安慰劑，第52周臨床緩解37%/48%

vs

15%

pbo，內鏡響應28%/40%

vs

7%

pbo。17JAK：JAK-STAT通路是IBD發病機制中的關鍵調控中樞（2）?

Filgotinib（Jyseleca）：由Galapagos開發的口服高選擇性JAK1抑制劑，早期與Abbvie合作開發，2015年后與Gilead開展全面合作，2019年Gilead在美國提交Filgotinib

RA適應癥上市申請，但最終由于200

mg劑量安全性擔憂未獲得FDA批準，2020年Gilead調整與Galapagos合作協議，Galapagos獲得EU全部商業化權利，Gilead僅保留ex-EU區域權益。目前Filgotinib已獲批RA（2020

EU/JP）及UC（2021

EU，2022JP）等適應癥。UC：SELECTION研究，A隊列生物制劑初治患者（fMS=~8.6，病程6~7年）及B隊列生物制劑失敗患者（fMS=~9.3，病程9~10年），誘導期接受Filgotinib100/200

mg

PO

QD或安慰劑，第10周臨床緩解19%/26%

vs

15%

pbo及10%/12%

vs

4%

pbo，內鏡改善6%/12%

vs

4%

pbo及2%/3%

vs

2%

pbo；SELECTION-maintenance研究，A/B誘導階段應答者維持期接受Filgotinib

100

mg

PO

QD或安慰劑，第58周臨床緩解24%

vs

14%

pbo及37%

vs

11%

pbo，內鏡緩解13%

vs

8%及16%

vs

6%。18小結1：已上市UC/CD藥物誘導期臨床緩解率普遍較低資料來源：各公司公告整理

注：淺色為安慰劑組數據，深色為安慰劑調整后藥物組數據21%24%5%7%8%17%20%13%35%21%25%12%17%30%7%18%25%25%21%29%24%12%10%12%11%14%11%15%13%29%11%12%20%15%6%9%5%5%6%13%8%4%4%15%6%7%圖：已上市及在研UC/CD治療藥物誘導期臨床緩解數據對比（最優劑量組）UCCD19小結2：IBD治療藥物市場規模超200億美元，UST及VDZ占比較高?

根據Evaluate

Pharma，2022年全球IBD市場空間規模~230億美元，預計2028年將達到~280億美元；考慮到IBD治療藥物獲批適應癥較多，且大部分企業不會按照適應癥進一步拆分銷售額，我們根據現有信息對IBD市場格局進行粗略的估算：IL-23：2024年Ustekinumab實現銷售104億美元，根據JNJ管理層在2025Q1業績會披露，其IBD適應癥貢獻~75%，對應~78億美元（Ustekinumab已于2024年專利到期，2025Q1實現銷售16.3億美元，同比-34%）；Risankizumab

2027年銷售指引200億美元（PsO/IBD=125/75，其中IBD占比~38%），2024年實現銷售117億美元，按照比例估算IBD適應癥貢獻~44億美元；Guselkumab于2024年9月獲批UC適應癥，假設UC適應癥貢獻Q4銷售的~10%，對應~1億美元收入；Mirikizumab目前僅獲批IBD適應癥，2024年實現銷售~1.3億美元。050001000015000200002500020192024圖：主要IBD治療藥物全球銷售額及適應癥獲批時間點（單位：百萬美元）Adalimumab Infliximab01000200030004000500060007000201920222024NatalizumabVedolizumab020004000600080001000012000140002019 2020 2021 2022 2023資料來源：各公司財報整理

注：各適應癥均為FDA批準時間點20242020Ustekinumab2021Risankizumab2022Guselkumab2023Mirikizumab01000200040005000600070002019202020212022202320242020Ozanimod2021Tofacitinib2023UpadacitinibRAPsAAD/UC/AS/nr-axSpACDUC5M18RMS3M20UC5M21RMS11M04CD1M08UC/CDIV5M14UCSC9M23CDSC4M24CD

2M07UC

9M12CD

9M98UC

9M05PsO

9M09PsA9M13CD9M16UC

10M19PsACDUC6M24UC9M24

3000CD

3M25PsOPsO

7M17PsA7M20CD1M25UC10M2320小結2：IBD治療藥物市場規模超200億美元，UST及VDZ占比較高（續）Integrin：Vedolizumab目前僅獲批IBD適應癥，2024年實現銷售~60億美元（Vedolizumab核心成分專利預計2029年左右到期）。JAK：Upadacitinib

2027年銷售指引110億美元（RA/Derm/IBD=48/25/37，其中IBD占比~34%），2024年實現銷售~60億美元，按照比例估算IBD適應癥貢獻~20億美元。其他靶點：TNF-α（Adalimumab

2020年US市場銷售~161億美元，其中UC適應癥貢獻~20億美元，考慮到CD市場大于UC，則IBD收入占比預計可以達到~30%）及S1PR抑制劑等合計貢獻30~40億美元。21歐美IBD后線患者人群對標PsO和AD01

現有IBD治療藥物存在未滿足需求02MNC藥企密集布局下一代IBD治療藥物03目錄投資建議及風險提示04TL1A：炎癥與纖維化機制雙管齊下（1）?

TL1A（TNF-like

ligand

1A，腫瘤壞死因子樣配體1A）是TNF超家族的一員，主要由活化的抗原呈遞細胞（樹突狀細胞、巨噬細胞等）、T細胞及內皮細胞表達，作用于其受體DR3（Death

Receptor

3，在Th1、Th17、Treg及ILC3等T細胞高度表達），顯著增強Th1（IFNγ/TNF，促炎、激活巨噬細胞、增強上皮損傷）、Th17（IL-17A/IL-22，增加黏膜通透性、招募中性粒細胞、腸黏膜持續炎癥）、ILC（IL-22/GM-CSF，破壞上皮屏障并加重腸道炎癥），抑制Treg，促進纖維化和腸道狹窄（激活成纖維細胞、腸道平滑肌細胞）及促進血管生成與免疫細胞募集（誘導ICAM-1等表達）。圖：TL1A通過其DR3受體在腸道炎癥級聯反應和纖維化過程中發揮關鍵作用資料來源：Xencor演示材料整理23TL1A：炎癥與纖維化機制雙管齊下（2）?

Tulisokibart（

PRA023/MK-7240）：

最初由Prometheus

Biosciences開發的靶向TL1A的全人源IgG1抗體，2023年4月，Merck以108億美元對價收購Prometheus并獲得其核心管線Tulisokibart。UC：Ph2

ARTEMIS-UC研究，至少使用過一種傳統療法或靶向療法的中重度UC患者（mMS=

~7.0分，病程6~7年），誘導期接受Tulisokibart首次1000

mgIV隨后第2/6/10周

500

mg

IV，或安慰劑，第12周臨床緩解26%

vs

1%

pbo，臨床響應66%

vs

22%

pbo，內鏡改善37%

vs

6%；ARTEMIS-UC

OLE研究，此前應答患者在維持期接受Tulisokibart

100/250

mg

IVQ4W，第50周臨床緩解32%/48%，臨床響應59%/68%，內鏡響應36%/48%。Ph3

ATLAS-UC（NCT06052059）研究于2024年6月啟動，由2個獨立子研究組成，其中研究1計劃入組720名受試者，主要終點為誘導期（3個劑量組

vs

pbo，共5劑次IV給藥）第12周及維持期（共7劑次SC給藥）第52周臨床緩解率；研究2計劃入組300名受試者，僅誘導治療，主要終點為12周臨床緩解率。CD：Ph2a

APOLLO-CD研究（單臂開放標簽），中重度CD患者中（病程~10年，其中~70%生物制劑經治），誘導期接受Tulisokibart首次1000

mg

IV隨后第2/6/10周

500

mg

IV，第12周臨床緩解49%，臨床響應67%，內鏡響應26%；應答患者在維持期接受Tulisokibart

100/250

mg

IV

Q4W，第50周臨床響應58%/67%，內鏡及臨床響應或臨床改善16%/22%。Ph3

ARES-CD（NCT06430801）研究于2024年6月啟動，臨床方案與ATLAS-UC類似。?

Afimkibart（PF-06480605/RVT-3101