Th17細胞及其受體CCR6：慢性鼻竇炎伴鼻息肉發病機制與治療新靶點的深度剖析一、引言1.1研究背景與意義慢性鼻竇炎伴鼻息肉（ChronicRhinosinusitiswithNasalPolyps，CRSwNP）是一種常見的鼻腔鼻竇慢性炎癥性疾病，主要癥狀包括鼻塞、流涕、嗅覺減退或喪失、面部疼痛或壓迫感等。這些癥狀不僅嚴重影響患者的呼吸功能，還會對其睡眠質量、日常生活、工作和學習造成諸多困擾，極大地降低了患者的生活質量。據相關流行病學研究顯示，全球范圍內CRSwNP的患病率呈現上升趨勢，給社會醫療資源帶來了沉重負擔。例如，在中國約有3800萬CRSwNP患者，其中約50%的患者經過規范化藥物和手術治療后仍無法取得滿意療效，癥狀持續或息肉復發。目前，CRSwNP的發病機制尚未完全明確，一般認為是由多種因素共同作用引起，包括感染、過敏、免疫失衡、鼻腔鼻竇解剖結構異常等。傳統治療方法主要包括藥物治療和手術治療，但對于部分難治性患者，這些治療手段效果欠佳，且存在較高的復發率。因此，深入探究CRSwNP的發病機制，尋找新的治療靶點，對于改善患者的治療效果和預后具有重要的臨床意義。Th17細胞作為一類新型輔助性T細胞亞群，在機體的免疫調節和炎癥反應中發揮著關鍵作用。Th17細胞主要分泌白細胞介素-17（IL-17）等細胞因子，這些細胞因子能夠招募中性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞到炎癥部位，促進炎癥反應的發生和發展。近年來的研究發現，Th17細胞及其相關細胞因子在多種慢性炎癥性疾病中表達異常，與疾病的發生、發展密切相關。CCR6是Th17細胞表面特異性表達的趨化因子受體，其配體為CCL20。CCR6-CCL20軸在Th17細胞的遷移、活化和聚集過程中起著重要的介導作用。在炎癥狀態下，組織細胞分泌CCL20，與Th17細胞表面的CCR6結合，引導Th17細胞向炎癥部位遷移，從而參與炎癥反應的調控。越來越多的研究表明，Th17細胞及其受體CCR6在CRSwNP的發病過程中可能扮演著重要角色。通過檢測發現，CRSwNP患者鼻黏膜組織中Th17細胞數量明顯增多，其分泌的IL-17等細胞因子水平也顯著升高，同時CCR6的表達也上調。這提示Th17細胞及其受體CCR6可能通過調節炎癥反應，參與了CRSwNP的發生和發展。深入探討Th17細胞及其受體CCR6在CRSwNP中的作用機制，有助于揭示CRSwNP的發病機制，為臨床治療提供新的理論依據和治療靶點。例如，如果能夠研發出針對Th17細胞或CCR6的特異性抑制劑，就有可能通過阻斷Th17細胞的活化和遷移，減輕鼻黏膜的炎癥反應，從而為CRSwNP患者提供更有效的治療方法，改善患者的生活質量，減輕社會醫療負擔。1.2國內外研究現狀近年來，Th17細胞及其受體CCR6在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）中的作用受到了國內外學者的廣泛關注，相關研究取得了一定進展。在國外，有研究通過對CRSwNP患者鼻黏膜組織進行免疫組化分析，發現Th17細胞數量顯著高于健康對照組，且Th17細胞的增多與鼻息肉的大小、炎癥程度呈正相關。在一項針對歐洲患者的多中心研究中，對不同類型慢性鼻竇炎患者的鼻黏膜樣本進行分析，結果顯示CRSwNP患者鼻黏膜中Th17細胞的比例明顯高于慢性鼻竇炎不伴鼻息肉患者，同時檢測到Th17細胞分泌的IL-17、IL-21等細胞因子水平也顯著升高，這些細胞因子能夠激活鼻黏膜中的成纖維細胞、上皮細胞等，促使它們分泌多種炎癥介質和趨化因子，進一步加重炎癥反應和組織損傷。對于CCR6的研究，國外學者發現CRSwNP患者鼻黏膜組織中CCR6的表達明顯上調。通過體外實驗表明，CCL20與CCR6結合后，可激活Th17細胞內的相關信號通路，如MAPK信號通路和NF-κB信號通路，促進Th17細胞的增殖、活化和遷移。并且在動物實驗中，阻斷CCR6-CCL20軸能夠減少Th17細胞在炎癥部位的聚集，減輕鼻腔炎癥反應，提示CCR6在CRSwNP發病機制中具有重要作用。國內研究也取得了一系列成果。有學者采用流式細胞術檢測CRSwNP患者外周血中Th17細胞的比例，發現其明顯高于健康人群，且與患者的病情嚴重程度相關。還有研究利用RT-PCR技術檢測鼻息肉組織中Th17細胞相關轉錄因子和細胞因子的mRNA表達水平，證實了Th17細胞在CRSwNP患者鼻息肉組織中的異常活化。例如，在對100例CRSwNP患者和50例健康對照者的研究中，發現CRSwNP患者鼻息肉組織中Th17細胞特異性轉錄因子RORγt的mRNA表達水平顯著升高，同時IL-17A、IL-17F等細胞因子的mRNA表達也明顯上調，表明Th17細胞在CRSwNP的發病過程中被激活，可能通過分泌多種細胞因子參與疾病的發生發展。在CCR6方面，國內研究人員通過蛋白免疫印跡法檢測發現，CRSwNP患者鼻息肉組織中CCR6蛋白的表達量顯著高于正常鼻黏膜組織，且與Th17細胞的浸潤程度密切相關。此外，通過對CRSwNP患者的臨床數據分析，發現CCR6的高表達與患者術后鼻息肉的復發率相關，高表達CCR6的患者術后復發風險更高。然而，當前研究仍存在一些不足之處。一方面，雖然已明確Th17細胞及其受體CCR6在CRSwNP中表達異常并參與炎癥反應，但它們與其他免疫細胞、炎癥介質之間的相互作用機制尚未完全闡明。例如，Th17細胞與調節性T細胞（Treg）在CRSwNP中的平衡關系及其對疾病發展的影響，以及CCR6-CCL20軸與其他趨化因子信號通路之間的交互作用等方面，還需要進一步深入研究。另一方面，目前針對Th17細胞及其受體CCR6的治療研究多處于基礎實驗階段，在臨床應用中的安全性和有效性還需要更多的臨床試驗驗證。例如，研發針對CCR6的拮抗劑或靶向Th17細胞的免疫治療方法，雖然在理論上具有治療潛力，但在實際應用中可能會面臨免疫抑制相關的不良反應、藥物耐受性等問題。本研究將在前人研究的基礎上，進一步深入探討Th17細胞及其受體CCR6在CRSwNP中的作用機制，通過檢測患者鼻黏膜組織和外周血中Th17細胞及CCR6的表達情況，分析它們與疾病嚴重程度、臨床癥狀及預后的關系，并通過細胞實驗和動物實驗研究Th17細胞及其受體CCR6在炎癥反應中的具體調控機制，為CRSwNP的臨床治療提供更堅實的理論依據和新的治療靶點。二、慢性鼻竇炎伴鼻息肉概述2.1疾病定義與診斷標準慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）是發生于鼻竇黏膜的慢性炎癥性疾病，屬于慢性鼻竇炎的重要分型之一。鼻息肉是鼻腔和（或）鼻竇黏膜的高度水腫和增生，形成的荔枝肉樣新生物，通常柔軟、無痛，呈半透明狀。在CRSwNP中，鼻息肉的出現與鼻竇黏膜的慢性炎癥相互影響，共同導致了疾病的發生和發展。臨床上，診斷CRSwNP主要依據患者的癥狀、鼻內鏡檢查和影像學檢查結果。癥狀方面，患者常表現出雙側進行性鼻塞，這是由于鼻息肉逐漸增大堵塞鼻腔，導致通氣受阻，嚴重影響患者的呼吸功能。同時，患者還伴有清涕或黏性鼻漏，這是因為鼻竇黏膜炎癥刺激，導致分泌物增多。嗅覺減退或喪失也是常見癥狀之一，鼻息肉堵塞嗅裂區域，阻礙了氣味分子與嗅上皮的接觸，使得患者的嗅覺功能受到損害。部分患者還會出現頭面部疼痛腫脹感，這是由于鼻竇內壓力升高、炎癥刺激神經末梢所引起。這些癥狀持續時間通常超過12周，且對患者的生活質量造成明顯影響。鼻內鏡檢查是診斷CRSwNP的重要手段。通過鼻內鏡，醫生可以直接觀察鼻腔內部結構，清晰地看到來源于雙側中鼻甲、中鼻道黏膜的鼻息肉，這些息肉表面光滑、半透明，呈灰白色或淡紅色，觸之柔軟。同時，還能觀察到嗅裂區域的鼻中隔黏膜以及上鼻道和后篩黏膜是否存在鼻息肉。此外，鼻內鏡檢查還可發現中鼻道、嗅裂是否有黏膿涕積聚，以及鼻腔黏膜的充血、腫脹等炎癥表現。例如，在一項針對100例疑似CRSwNP患者的鼻內鏡檢查研究中，發現90%的患者存在中鼻道鼻息肉，80%的患者嗅裂有黏膿涕，這充分說明了鼻內鏡檢查在診斷中的重要性。影像學檢查中，鼻竇CT掃描是常用的方法，雖不作為診斷的必備條件，但能提供重要信息。CT檢查可以清晰地顯示鼻竇炎累及的范圍，如哪些鼻竇出現炎癥病變，以及鼻腔鼻竇黏膜病變程度，包括黏膜增厚的程度、是否有囊腫形成等。還能準確呈現鼻中隔偏曲及其他鼻竇有關結構的解剖變異，這些解剖異常可能與CRSwNP的發生、發展密切相關。此外，根據某些CT特征還可間接判斷鼻竇炎黏膜的炎癥類型。例如，CT圖像上顯示鼻竇內軟組織密度影，呈均勻或不均勻分布，增強掃描后可見不同程度強化，結合患者癥狀和鼻內鏡檢查結果，有助于明確診斷。但鼻竇MRI檢查一般不用于CRSwNP的診斷，因其對骨質結構顯示不如CT清晰，且費用較高、檢查時間長。2.2流行病學特征慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的發病率在全球范圍內呈現出明顯的地域差異。在歐美地區，據相關流行病學調查顯示，CRSwNP的患病率約為1%-4%。例如，在一項對美國人群的大規模研究中，通過對大量樣本的分析發現，CRSwNP的患病率達到了2.7%，且在不同地區之間略有差異，東部地區的患病率相對較高。在歐洲，英國的一項研究表明，其CRSwNP患病率約為1.5%，而意大利部分地區的患病率則高達3.5%。這種地域差異可能與環境因素、遺傳背景以及生活方式等多種因素有關。歐美地區的工業化程度較高，環境污染相對嚴重，空氣中的過敏原、污染物等可能刺激鼻腔鼻竇黏膜，增加CRSwNP的發病風險。同時，不同種族之間的遺傳易感性也可能導致發病率的差異。在亞洲地區，CRSwNP的患病率也不容小覷。在中國，一項多中心的流行病學調查結果顯示，CRSwNP的患病率約為2%-3%。如對北京、上海、廣州等多個城市的調查發現，CRSwNP在城市人群中的患病率約為2.5%，且隨著城市化進程的加快，有上升的趨勢。日本的研究表明，其CRSwNP患病率約為1.2%-2.8%。亞洲地區人口密集，空氣污染、室內裝修污染等問題較為突出，這些因素可能與CRSwNP的發病密切相關。此外，亞洲地區的飲食習慣、生活方式等也可能對疾病的發生產生影響。例如，一些研究認為，長期食用辛辣、油膩食物可能會刺激鼻腔鼻竇黏膜，增加炎癥反應的發生幾率。在年齡分布方面，CRSwNP可發生于任何年齡段，但以成年人更為多見。有研究表明，20-60歲年齡段的人群是CRSwNP的高發人群。在20-40歲的中青年群體中，由于工作壓力大、生活節奏快，長期處于緊張、疲勞狀態，自身免疫力下降，容易受到細菌、病毒等病原體的侵襲，從而引發鼻腔鼻竇的慢性炎癥，增加鼻息肉的發生風險。而40-60歲的人群，隨著年齡的增長，身體機能逐漸衰退，鼻腔鼻竇黏膜的防御功能減弱，同時可能合并有其他慢性疾病，如高血壓、糖尿病等，這些因素都可能導致CRSwNP的發病率升高。一項針對1000例CRSwNP患者的年齡分析研究顯示，20-60歲年齡段的患者占總患者數的70%以上，其中40-50歲年齡段的患者比例最高，達到了35%。在性別方面，多數研究表明男性CRSwNP的發病率略高于女性。例如，在一項對500例CRSwNP患者的性別分析中，男性患者為280例，占比56%，女性患者為220例，占比44%。這可能與男性的生活習慣、工作環境等因素有關。男性在日常生活中吸煙、飲酒的比例相對較高，而吸煙和飲酒會對鼻腔鼻竇黏膜造成損傷，降低黏膜的抵抗力，增加炎癥發生的風險。此外，男性從事戶外工作、接觸粉塵、化學物質等污染物的機會較多，這些因素都可能刺激鼻腔鼻竇，誘發CRSwNP。近年來，隨著環境變化、生活方式改變以及人口老齡化等因素的影響，CRSwNP的發病率呈上升趨勢。一方面，工業化和城市化的快速發展導致環境污染日益嚴重，空氣中的過敏原、污染物、化學物質等增多，這些物質長期刺激鼻腔鼻竇黏膜，引發炎癥反應，進而促進鼻息肉的形成。另一方面，人們生活方式的改變，如長期使用空調、過度清潔室內環境等，使得人體與自然環境的接觸減少，免疫系統得不到充分鍛煉，導致免疫力下降，也增加了CRSwNP的發病幾率。此外，人口老齡化使得老年人的比例增加，而老年人身體機能衰退，鼻腔鼻竇黏膜的修復能力減弱，更容易患上CRSwNP。2.3現有治療方法及局限性目前，慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的治療方法主要包括藥物治療和手術治療，旨在減輕炎癥、緩解癥狀、改善鼻腔鼻竇通氣引流，但這些治療方法在實際應用中存在一定的局限性。藥物治療是CRSwNP的基礎治療手段之一。鼻用糖皮質激素是治療CRSwNP的一線藥物，如布地奈德鼻噴霧劑、糠酸莫米松鼻噴霧劑等。它們能夠通過抑制炎癥細胞的活化和炎癥介質的釋放，減輕鼻黏膜的炎癥反應，緩解鼻塞、流涕等癥狀。然而，長期使用鼻用糖皮質激素可能會導致一些不良反應，如鼻出血、鼻黏膜干燥、鼻中隔穿孔等。對于部分患者，鼻用糖皮質激素的療效可能并不理想，尤其是對于中重度CRSwNP患者，單純使用鼻用糖皮質激素難以完全控制病情。在伴有急性感染時，抗生素也是常用的治療藥物。根據細菌培養和藥物敏感試驗結果選擇敏感的抗菌藥物進行治療，療程一般不超過2周。但由于CRSwNP的發病機制復雜，并非單純的細菌感染，抗生素只能針對感染因素發揮作用，對于其他病因導致的炎癥效果有限。此外，長期或不合理使用抗生素還可能引發細菌耐藥性問題，增加后續治療的難度。抗過敏藥物對于伴有過敏性鼻炎和（或）哮喘的CRSwNP患者具有一定的治療作用。例如，抗組胺藥物如氯雷他定、西替利嗪等可以減輕過敏反應，緩解鼻癢、打噴嚏等癥狀；白三烯調節劑如孟魯司特鈉能夠抑制白三烯的炎癥介質作用，減輕氣道炎癥。然而，抗過敏藥物只能針對過敏因素進行治療，對于非過敏因素引起的CRSwNP患者效果不佳。而且，部分患者對抗過敏藥物的反應性存在差異，有些患者使用后癥狀改善不明顯。黏液溶解促排劑如桉檸蒎腸溶軟膠囊等，可以稀化鼻腔和鼻竇分泌物，促進纖毛運動，幫助排出分泌物，改善鼻腔鼻竇的通氣引流。但這類藥物通常需要與其他藥物聯合使用，單獨使用時對CRSwNP的治療作用相對有限。手術治療是CRSwNP的重要治療手段，主要適用于規范藥物治療無效的患者。目前常用的手術方式是鼻內鏡鼻竇手術，通過在鼻內鏡下切除鼻息肉，開放鼻竇，改善鼻竇的通氣和引流。手術能夠直接去除病變組織，迅速緩解鼻塞等癥狀，對于改善患者的生活質量有顯著效果。然而，手術治療也存在一些局限性。首先，手術并不能完全解決CRSwNP的炎癥問題，術后仍可能存在炎癥復發的風險。研究表明，約有20%-40%的患者術后會出現鼻息肉復發。其次，手術可能會對鼻腔鼻竇的正常解剖結構和生理功能造成一定的損傷，導致一些并發癥的發生，如出血、感染、眼眶損傷、腦脊液鼻漏等。此外，對于一些病情復雜、病變范圍廣泛的患者，手術難度較大，難以徹底清除病變組織，從而影響治療效果。藥物治療和手術治療都難以從根本上糾正CRSwNP患者的免疫失衡狀態。CRSwNP的發病與免疫調節異常密切相關，Th17細胞及其受體CCR6等在免疫失衡中發揮重要作用。但現有的治療方法無法精準地針對這些免疫異常靶點進行治療，導致炎癥難以得到徹底控制，疾病容易復發。三、Th17細胞與慢性鼻竇炎伴鼻息肉3.1Th17細胞的生物學特性Th17細胞是一類新型的輔助性T細胞亞群，在免疫系統中發揮著獨特而重要的作用。它主要由初始CD4+T細胞分化而來，這一過程受到多種細胞因子的精細調控。在眾多細胞因子中，轉化生長因子-β（TGF-β）和白細胞介素-6（IL-6）起著關鍵的誘導作用。當機體受到病原體感染或處于炎癥狀態時，抗原提呈細胞會被激活，進而分泌TGF-β和IL-6等細胞因子。這些細胞因子與初始CD4+T細胞表面的相應受體結合，激活細胞內的信號通路，促使初始CD4+T細胞向Th17細胞分化。例如，在感染肺炎鏈球菌的小鼠模型中，肺部的抗原提呈細胞會大量分泌TGF-β和IL-6，誘導初始CD4+T細胞分化為Th17細胞，以增強機體對病原體的免疫防御。白細胞介素-23（IL-23）對Th17細胞的存活、增殖和功能維持也至關重要。IL-23主要由樹突狀細胞、巨噬細胞等免疫細胞分泌，它與Th17細胞表面的IL-23受體結合，激活下游的信號通路，促進Th17細胞的存活和增殖。在缺乏IL-23的情況下，Th17細胞的數量會顯著減少，功能也會受到抑制。研究表明，在炎癥性腸病患者中，腸道黏膜中的IL-23表達升高，與Th17細胞的活化和增殖密切相關，進一步加重了腸道炎癥。維甲酸相關孤兒受體γt（RORγt）是Th17細胞特異性的轉錄因子，在Th17細胞的分化和功能發揮中起關鍵作用。RORγt能夠調控Th17細胞相關基因的表達，促進Th17細胞的分化和成熟。當RORγt基因缺失時，Th17細胞的分化會受到嚴重阻礙，機體對某些病原體的免疫防御能力也會下降。在一項針對RORγt基因敲除小鼠的研究中發現，這些小鼠體內幾乎無法產生Th17細胞，對白色念珠菌等真菌的感染抵抗力明顯降低。Th17細胞的標志性細胞因子是白細胞介素-17（IL-17），包括IL-17A、IL-17F等。IL-17具有強大的促炎活性，能夠通過多種途徑引發和加重炎癥反應。它可以誘導上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞等合成并分泌多種細胞因子，如IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等，這些細胞因子進一步招募和活化中性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞，導致炎癥部位的炎癥細胞浸潤增加，炎癥反應加劇。IL-17還能促進細胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達，增強炎癥細胞與血管內皮細胞的黏附，使炎癥細胞更容易遷移到炎癥部位。在類風濕關節炎患者中，關節滑膜組織中Th17細胞分泌的IL-17水平升高，通過上述機制導致關節炎癥和組織損傷加重。除了IL-17，Th17細胞還能分泌白細胞介素-21（IL-21）、白細胞介素-22（IL-22）等細胞因子。IL-21可以促進Th17細胞的增殖和分化，增強Th17細胞的免疫功能，同時還能調節其他免疫細胞的活性。IL-22主要作用于上皮細胞，促進上皮細胞產生抗菌肽等物質，增強上皮組織的防御功能，但在某些情況下，也可能參與炎癥反應和組織損傷。在皮膚炎癥模型中，Th17細胞分泌的IL-22能夠刺激角質形成細胞產生抗菌肽，抵御病原體感染，但同時也會導致皮膚炎癥加重。在正常生理狀態下，Th17細胞在機體的免疫防御中發揮著重要作用。它能夠有效抵御細胞外細菌和真菌的感染，維護機體的健康。例如，在皮膚、呼吸道、胃腸道等黏膜組織中，Th17細胞可以通過分泌IL-17等細胞因子，招募中性粒細胞等炎癥細胞，清除入侵的病原體，保護黏膜組織的完整性。當機體受到金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等病原體感染時，Th17細胞會迅速活化，分泌細胞因子，啟動免疫防御機制，有效控制感染的擴散。Th17細胞還參與維持腸道黏膜的穩態，促進腸道上皮細胞的修復和再生，調節腸道菌群平衡。在腸道中，Th17細胞分泌的IL-22可以促進腸道上皮細胞產生抗菌肽，抑制有害菌的生長，同時促進上皮細胞的增殖和修復，維持腸道黏膜的屏障功能。3.2Th17細胞在慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者體內的分布與數量變化為深入探究Th17細胞在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）發病機制中的作用，眾多研究針對Th17細胞在患者體內的分布與數量變化展開了細致研究。研究表明，Th17細胞在CRSwNP患者的外周血、鼻息肉組織以及鼻黏膜等多個部位均有分布，且其數量呈現出明顯的變化。在CRSwNP患者的外周血中，Th17細胞的數量顯著高于健康對照組。有研究采用流式細胞術對50例CRSwNP患者和30例健康人的外周血進行檢測，結果顯示，CRSwNP患者外周血中Th17細胞的比例為（4.56±1.23）%，而健康對照組僅為（1.58±0.56）%，差異具有統計學意義（P<0.05）。這表明在CRSwNP患者的全身免疫系統中，Th17細胞處于異常活化狀態，可能參與了疾病的發生發展過程。在鼻息肉組織中，Th17細胞的浸潤現象較為明顯。通過免疫組化技術對鼻息肉組織切片進行分析，能夠清晰地觀察到Th17細胞在鼻息肉組織中的分布情況。在一項針對40例CRSwNP患者鼻息肉組織的研究中，發現Th17細胞主要分布在鼻息肉組織的上皮下、腺體周圍以及血管周圍等區域。進一步的定量分析表明，CRSwNP患者鼻息肉組織中Th17細胞的數量顯著高于正常鼻黏膜組織，每高倍視野下Th17細胞的數量在CRSwNP患者鼻息肉組織中為（25.6±5.8）個，而在正常鼻黏膜組織中僅為（5.2±1.5）個，差異具有高度統計學意義（P<0.01）。這說明Th17細胞在鼻息肉組織局部聚集，可能通過分泌細胞因子等方式，直接參與鼻息肉組織的炎癥反應和組織重塑過程。鼻黏膜作為鼻腔的重要組成部分，也是CRSwNP炎癥反應的主要部位之一。研究發現，CRSwNP患者鼻黏膜中Th17細胞的數量同樣明顯增加。有研究運用免疫熒光技術檢測了35例CRSwNP患者和20例健康對照者的鼻黏膜組織，結果顯示，CRSwNP患者鼻黏膜中Th17細胞的陽性表達率為（35.6±7.2）%，而健康對照者僅為（10.5±3.1）%，差異具有統計學意義（P<0.05）。這表明Th17細胞在CRSwNP患者鼻黏膜局部的免疫調節中發揮著重要作用，可能通過與其他免疫細胞相互作用，共同調節鼻黏膜的炎癥反應。Th17細胞在CRSwNP患者體內的分布具有廣泛性，在多個與疾病相關的部位均有數量增加的現象。這些分布和數量變化特點提示Th17細胞在CRSwNP的發病過程中可能通過多種途徑參與炎癥反應，如促進炎癥細胞的募集、活化，調節炎癥介質的釋放等，進而影響疾病的發生和發展。3.3Th17細胞相關細胞因子在疾病中的作用機制Th17細胞主要分泌白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-21（IL-21）、白細胞介素-22（IL-22）等細胞因子，這些細胞因子在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的發病過程中發揮著重要的作用機制，通過多種途徑促進炎癥反應、影響組織重塑，進而推動疾病的發展。IL-17是Th17細胞分泌的關鍵細胞因子，在CRSwNP的炎癥反應中扮演著核心角色。IL-17能夠誘導鼻黏膜上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞等多種細胞產生一系列促炎細胞因子，如IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等。IL-6作為一種多效性細胞因子，可進一步激活T細胞、B細胞等免疫細胞，增強免疫反應，同時還能促進急性期蛋白的合成，加重炎癥癥狀。IL-8是一種強有力的中性粒細胞趨化因子，它能夠吸引大量中性粒細胞遷移至炎癥部位，中性粒細胞在炎癥部位釋放多種蛋白酶和活性氧物質，直接損傷鼻黏膜組織，導致炎癥進一步加劇。G-CSF則可刺激骨髓中的粒細胞生成和釋放，增加循環中的粒細胞數量，進一步補充炎癥部位的炎癥細胞，維持炎癥反應的持續進行。研究表明，在CRSwNP患者的鼻黏膜組織中，IL-17與IL-6、IL-8等細胞因子的表達水平呈顯著正相關。在對50例CRSwNP患者鼻黏膜組織的研究中發現，IL-17水平高的患者，其鼻黏膜組織中IL-6和IL-8的表達也明顯升高，且炎癥細胞浸潤更為明顯，病情更為嚴重。IL-17還能促進細胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達。ICAM-1是一種重要的黏附分子，它主要表達于血管內皮細胞表面。當ICAM-1表達增加時，炎癥細胞與血管內皮細胞之間的黏附作用增強，使得炎癥細胞更容易從血管內遷移到鼻黏膜組織中，進一步加重炎癥反應。在體外實驗中，用IL-17刺激人臍靜脈內皮細胞，發現ICAM-1的表達顯著上調，同時單核細胞與內皮細胞的黏附能力明顯增強。這表明IL-17通過促進ICAM-1的表達，在CRSwNP的炎癥細胞募集過程中發揮著重要作用。除了促進炎癥細胞的募集和活化，IL-17還參與了CRSwNP的組織重塑過程。它可以刺激成纖維細胞增殖和合成細胞外基質，如膠原蛋白、纖連蛋白等。過多的細胞外基質沉積會導致鼻黏膜組織纖維化，使得鼻黏膜增厚、變硬，影響鼻腔的正常生理功能。IL-17還能抑制鼻黏膜上皮細胞的纖毛運動，降低鼻腔的自潔能力，導致分泌物潴留，進一步加重炎癥。在動物實驗中，給小鼠鼻腔內注射IL-17，發現小鼠鼻黏膜組織中的成纖維細胞數量增加，膠原蛋白合成增多，同時鼻黏膜上皮細胞的纖毛運動明顯減弱。IL-21是Th17細胞分泌的另一種重要細胞因子，它在CRSwNP中也發揮著重要作用。IL-21可以通過自分泌和旁分泌的方式，促進Th17細胞的增殖和分化，增強Th17細胞的免疫功能。IL-21還能調節其他免疫細胞的活性，如促進B細胞的增殖和分化，使其產生更多的抗體。在CRSwNP患者中，鼻黏膜組織和外周血中IL-21的水平均升高，且與疾病的嚴重程度相關。研究發現，IL-21可以協同IL-17等細胞因子，共同促進炎癥反應的發生和發展。在體外實驗中，將IL-21和IL-17共同作用于人鼻黏膜上皮細胞，發現細胞分泌的促炎細胞因子水平明顯高于單獨使用IL-17時的水平。IL-22主要作用于上皮細胞，在CRSwNP的發病機制中也具有獨特的作用。IL-22能夠促進上皮細胞產生抗菌肽等物質，增強上皮組織的防御功能，在一定程度上抵御病原體的入侵。然而，在CRSwNP患者中，IL-22的過度表達可能會導致上皮細胞的過度增殖和分化，破壞鼻黏膜上皮的正常結構和功能。IL-22還能激活上皮細胞內的信號通路，促進炎癥介質的釋放，參與炎癥反應。研究表明，在CRSwNP患者的鼻黏膜組織中，IL-22的表達與上皮細胞的增殖標記物Ki-67的表達呈正相關，提示IL-22可能促進了鼻黏膜上皮細胞的增殖。四、CCR6受體與慢性鼻竇炎伴鼻息肉4.1CCR6受體的結構與功能CCR6受體，全稱為C-C趨化因子受體6（C-Cchemokinereceptor6），在機體的免疫調節和炎癥反應過程中發揮著關鍵作用，尤其是在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的發病機制中，其作用不容忽視。從分子結構層面來看，CCR6屬于G蛋白偶聯受體超家族的A家族，其基因定位于人類染色體6q27。CCR6的蛋白結構具備G蛋白偶聯趨化因子受體所共有的氨基酸殘基和序列基序特征。在其酸性N末端區域存在兩個潛在的N連接糖基化位點，這對于蛋白質的折疊、穩定性以及與其他分子的相互作用可能具有重要影響。在細胞外的第一和第三個環上也各有一個糖基化位點，這些糖基化修飾能夠改變受體的表面性質，影響其與配體的結合親和力以及信號傳導效率。CCR6的一級結構中包含四個高度保守的半胱氨酸殘基，其中兩個形成二硫橋，這種特殊的結構對于維持CCR6的空間構象和功能完整性至關重要。盡管目前趨化因子受體CCR6的三維空間結構尚未完全明確，但通過對其他趨化因子受體如CXCR1和CXCR4高級結構的研究，可以推測CCR6可能具有類似的七次跨膜螺旋結構，這種結構特征使其能夠有效地將細胞外的信號傳遞到細胞內，激活下游的信號通路。CCR6的主要功能是介導免疫細胞的遷移和定位，在這一過程中，趨化因子CCL20（巨噬細胞炎性蛋白3α，MIP-3α）發揮著關鍵作用，它是CCR6目前已知的唯一高親和力配體。在生理狀態下，CCL20通常在皮膚、腸道、肺等屏障部位以較低水平存在。當機體遭遇病原體入侵或處于炎癥狀態時，局部組織細胞會大量分泌CCL20，導致CCL20濃度在炎癥部位顯著升高。此時，表達CCR6的免疫細胞，如Th17細胞、未成熟樹突狀細胞（iDC）、B細胞、調節性T細胞（Treg）、自然殺傷T細胞（NKT細胞）和中性粒細胞等，能夠感知到CCL20的濃度梯度變化。CCR6與CCL20特異性結合后，激活細胞內的一系列信號通路，如通過G蛋白介導的信號轉導，導致鈣離子流動增加，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）通路等。這些信號通路的激活最終促使免疫細胞沿著CCL20的濃度梯度向炎癥部位遷移，實現免疫細胞在體內的精準定位，從而參與免疫防御和炎癥反應。在免疫調節方面，CCR6參與免疫細胞的分化、發育、成熟和歸巢過程。例如，在Th17細胞的分化過程中，CCR6的表達對于Th17細胞向炎癥部位的募集和活化具有重要意義。Th17細胞在初始分化階段，受到多種細胞因子的刺激，逐漸表達CCR6。當CCR6與CCL20結合后，能夠進一步促進Th17細胞的增殖和活化，使其分泌更多的細胞因子，如IL-17等，從而增強免疫反應。CCR6還參與調節Treg細胞的功能，Treg細胞表面也表達CCR6，通過與CCL20的相互作用，Treg細胞可以遷移到炎癥部位，發揮免疫抑制作用，維持免疫平衡。在炎癥反應中，CCR6介導的免疫細胞遷移起到了關鍵作用。以慢性鼻竇炎伴鼻息肉為例，當鼻腔鼻竇黏膜受到病原體感染或其他因素刺激引發炎癥時，鼻黏膜上皮細胞、內皮細胞等會分泌CCL20。CCR6陽性的Th17細胞等免疫細胞在CCL20的趨化作用下，大量遷移至鼻黏膜炎癥部位。Th17細胞在炎癥部位分泌IL-17等促炎細胞因子，進一步招募中性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞，導致炎癥反應加劇，促進鼻息肉的形成和發展。4.2CCR6受體在慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者體內的表達特征CCR6受體在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者體內的表達呈現出顯著的異常特征，這與疾病的發生、發展密切相關。眾多研究通過多種實驗技術，對CRSwNP患者鼻黏膜、鼻息肉組織以及外周血等部位中CCR6受體的表達水平和分布情況進行了深入探究。在鼻黏膜組織方面，CRSwNP患者的鼻黏膜中CCR6受體的表達水平明顯高于健康人群。有研究采用免疫組化技術對50例CRSwNP患者和30例健康對照者的鼻黏膜組織進行檢測，結果顯示，CRSwNP患者鼻黏膜中CCR6陽性細胞的數量顯著增加，且陽性細胞主要分布在鼻黏膜上皮下、固有層以及腺體周圍等區域。在鼻黏膜上皮下，CCR6陽性細胞緊密排列，與上皮細胞相互作用，可能參與調節上皮細胞的功能和炎癥反應的啟動。固有層中的CCR6陽性細胞則與炎癥細胞浸潤密切相關，它們通過與趨化因子CCL20結合，引導炎癥細胞向鼻黏膜組織遷移，進一步加重炎癥反應。通過定量分析發現，CRSwNP患者鼻黏膜中CCR6受體的平均光密度值為（0.56±0.12），而健康對照組僅為（0.23±0.08），差異具有統計學意義（P<0.05）。這表明CCR6受體在CRSwNP患者鼻黏膜組織中的表達顯著上調，可能在鼻黏膜的炎癥反應中發揮重要作用。鼻息肉組織是CRSwNP的主要病變部位之一，其中CCR6受體的表達特征也備受關注。研究表明，CRSwNP患者鼻息肉組織中CCR6受體的表達水平明顯高于正常鼻黏膜組織。采用蛋白免疫印跡法對40例CRSwNP患者的鼻息肉組織和20例正常鼻黏膜組織進行檢測，發現鼻息肉組織中CCR6蛋白的表達量顯著增加。進一步的免疫熒光實驗顯示，CCR6在鼻息肉組織中的表達主要集中在炎癥細胞浸潤區域、血管周圍以及上皮細胞表面。在炎癥細胞浸潤區域，CCR6陽性的炎癥細胞大量聚集，它們通過與CCL20的相互作用，不斷募集更多的炎癥細胞，形成惡性循環，促進鼻息肉的生長和炎癥的持續發展。血管周圍的CCR6陽性細胞可能參與調節血管的通透性和新生血管的形成，為鼻息肉組織提供充足的營養供應，支持其生長和發展。而上皮細胞表面的CCR6表達增加，可能影響上皮細胞的增殖、分化和屏障功能，導致鼻黏膜的防御能力下降，加重炎癥反應。對鼻息肉組織中CCR6受體表達水平與鼻息肉大小、炎癥程度的相關性分析發現，CCR6受體表達水平與鼻息肉大小呈正相關（r=0.65，P<0.01），與炎癥程度評分也呈正相關（r=0.72，P<0.01）。這進一步說明CCR6受體在鼻息肉組織中的高表達與疾病的嚴重程度密切相關。在CRSwNP患者的外周血中，CCR6受體同樣呈現出異常表達。有研究利用流式細胞術檢測了35例CRSwNP患者和20例健康人的外周血單個核細胞中CCR6的表達情況，結果顯示，CRSwNP患者外周血單個核細胞中CCR6陽性細胞的比例為（12.56±3.21）%，顯著高于健康對照組的（5.32±1.56）%，差異具有統計學意義（P<0.05）。這表明在CRSwNP患者的全身免疫系統中，CCR6受體的表達上調，可能參與了系統性的免疫調節異常，與疾病的發生發展存在關聯。4.3CCR6受體介導的信號通路在疾病中的作用在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的發病過程中，CCR6受體介導的信號通路發揮著關鍵作用，其傳導過程復雜且精細，對炎癥細胞募集和炎癥反應產生著深遠影響。當鼻腔鼻竇黏膜受到病原體感染、過敏原刺激或其他炎癥因素影響時，鼻黏膜上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞等會大量分泌趨化因子CCL20。CCL20作為CCR6受體唯一已知的高親和力配體，能夠與表達于Th17細胞、未成熟樹突狀細胞、B細胞、調節性T細胞等免疫細胞表面的CCR6受體特異性結合。這種結合猶如一把鑰匙開啟了細胞內信號傳導的大門，引發一系列級聯反應。CCR6受體與CCL20結合后，首先激活G蛋白偶聯受體信號通路。G蛋白由α、β、γ三個亞基組成，在靜息狀態下，α亞基與GDP結合，處于失活狀態。當CCR6與CCL20結合后，受體發生構象變化，促使α亞基與GDP分離并結合GTP，從而激活α亞基。激活的α亞基進一步與β、γ亞基解離，分別激活下游不同的信號分子。其中，α亞基可以激活磷脂酶C（PLC），PLC水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）。IP3能夠促使內質網釋放鈣離子，使細胞內鈣離子濃度迅速升高。升高的鈣離子可以激活多種鈣離子依賴性蛋白激酶，如鈣調蛋白依賴性蛋白激酶（CaMK）等，這些激酶進一步磷酸化下游的轉錄因子，調節基因表達，促進細胞的活化和增殖。DAG則可以激活蛋白激酶C（PKC），PKC通過磷酸化一系列底物，參與調節細胞的遷移、黏附等過程。CCR6受體激活還能夠通過G蛋白介導激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路。MAPK信號通路主要包括細胞外信號調節激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK三條途徑。在CCR6-CCL20的刺激下，Ras蛋白被激活，進而依次激活Raf、MEK等激酶，最終激活ERK。ERK被激活后，可以進入細胞核，磷酸化多種轉錄因子，如Elk-1、c-Myc等，調節細胞的增殖、分化和存活相關基因的表達。JNK和p38MAPK也可以通過類似的級聯反應被激活，它們主要參與調節細胞的應激反應、炎癥反應和凋亡等過程。在CRSwNP患者的鼻黏膜組織中，研究發現CCR6激活后，ERK、JNK和p38MAPK的磷酸化水平顯著升高，且與炎癥程度呈正相關。這表明MAPK信號通路在CCR6介導的炎癥反應中發揮著重要作用。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）信號通路也是CCR6受體激活后的重要下游通路之一。CCR6與CCL20結合后，通過G蛋白或其他接頭蛋白激活PI3K。PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3可以招募含有PH結構域的蛋白，如蛋白激酶B（Akt）等，使其定位到細胞膜上并被激活。激活的Akt可以磷酸化多種底物，參與調節細胞的生長、存活、代謝和遷移等過程。在Th17細胞中，PI3K-Akt信號通路的激活可以促進Th17細胞的增殖和存活，增強其分泌細胞因子的能力。在CRSwNP的發病過程中，PI3K-Akt信號通路的異常激活可能導致Th17細胞的過度活化和增殖，加重炎癥反應。在炎癥細胞募集方面，CCR6受體介導的信號通路起著至關重要的作用。通過上述信號通路的激活，表達CCR6的免疫細胞，如Th17細胞，能夠感知CCL20的濃度梯度變化，從而向炎癥部位定向遷移。在遷移過程中，細胞內的細胞骨架發生重排，使得細胞能夠改變形狀并沿著趨化因子的濃度梯度移動。CCR6受體激活還能夠上調免疫細胞表面的黏附分子表達，如整合素等。整合素可以與血管內皮細胞表面的配體結合，增強免疫細胞與血管內皮細胞的黏附能力，促進免疫細胞穿越血管壁進入炎癥組織。研究表明，在CRSwNP患者的鼻黏膜組織中，CCR6陽性的Th17細胞通過與CCL20的相互作用，大量遷移至鼻黏膜炎癥部位，且遷移的Th17細胞數量與CCL20的表達水平呈正相關。這進一步說明了CCR6受體介導的信號通路在炎癥細胞募集中的關鍵作用。在炎癥反應方面，CCR6受體介導的信號通路通過多種途徑促進炎癥的發生和發展。Th17細胞遷移到炎癥部位后，在CCR6受體介導的信號通路的持續激活下，會大量分泌白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-21（IL-21）、白細胞介素-22（IL-22）等促炎細胞因子。這些細胞因子可以激活鼻黏膜上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞等，促使它們分泌更多的炎癥介質，如IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等，進一步加劇炎癥反應。CCR6受體介導的信號通路還可以調節免疫細胞的活化和功能，如促進未成熟樹突狀細胞的成熟和抗原提呈能力，增強B細胞的抗體分泌功能等，從而導致免疫反應失衡，加重炎癥狀態。五、Th17細胞與CCR6受體的相互關系及協同作用5.1Th17細胞與CCR6受體的表達關聯Th17細胞與CCR6受體在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者體內的表達密切相關，二者的表達變化相互影響，共同參與疾病的發生發展過程。眾多研究通過實驗檢測發現，在CRSwNP患者的鼻黏膜組織和外周血中，Th17細胞數量的增加與CCR6受體表達水平的上調呈現出顯著的正相關關系。在對60例CRSwNP患者的研究中，采用流式細胞術檢測外周血中Th17細胞的比例，同時運用免疫組化和蛋白免疫印跡法檢測CCR6受體在鼻黏膜組織中的表達水平。結果顯示，Th17細胞比例與CCR6受體蛋白表達量之間的相關系數r=0.78（P<0.01），表明二者存在高度正相關。這意味著隨著Th17細胞數量的增多，CCR6受體的表達也相應增強。從細胞分化和功能調節的角度來看，Th17細胞在分化過程中會逐漸表達CCR6受體。初始CD4+T細胞在轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-6（IL-6）等細胞因子的誘導下，向Th17細胞分化。在這一過程中，Th17細胞開始表達CCR6受體，使其能夠感知趨化因子CCL20的信號。當CCR6受體與CCL20結合后，進一步激活Th17細胞內的信號通路，促進Th17細胞的增殖、活化和遷移。在炎癥微環境中，鼻黏膜上皮細胞、內皮細胞等分泌的CCL20增多，與Th17細胞表面的CCR6受體結合，促使Th17細胞向炎癥部位遷移并活化，分泌白細胞介素-17（IL-17）等細胞因子，加重炎癥反應。CCR6受體的表達水平也會影響Th17細胞的功能和活性。高表達CCR6受體的Th17細胞對CCL20的趨化反應更為敏感，能夠更有效地遷移到炎癥部位。研究表明，通過基因沉默技術降低Th17細胞表面CCR6受體的表達，Th17細胞向CCL20趨化梯度的遷移能力明顯下降，同時其分泌IL-17等細胞因子的能力也受到抑制。這說明CCR6受體的表達對于Th17細胞發揮正常功能至關重要，二者在表達和功能上相互關聯、相互影響。在CRSwNP患者的鼻息肉組織中，Th17細胞與CCR6受體的高表達共同存在于炎癥細胞浸潤區域。通過免疫熒光雙標技術可以觀察到，Th17細胞與表達CCR6受體的細胞在鼻息肉組織中緊密相鄰，且二者的表達強度呈正相關。這進一步證實了Th17細胞與CCR6受體在CRSwNP發病過程中的表達關聯，提示它們可能通過協同作用，共同參與鼻息肉組織的炎癥反應和組織重塑過程。5.2二者協同參與炎癥反應的機制在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的發病過程中，Th17細胞及其受體CCR6通過多種機制協同參與炎癥反應，共同促進疾病的發生和發展。在炎癥細胞募集方面，二者發揮著關鍵的協同作用。當鼻腔鼻竇黏膜受到病原體感染、過敏原刺激或其他炎癥因素影響時，鼻黏膜上皮細胞、內皮細胞等會大量分泌趨化因子CCL20。CCL20作為CCR6的特異性配體，能夠與Th17細胞表面的CCR6受體緊密結合。這種結合激活了Th17細胞內的一系列信號通路，如G蛋白偶聯受體信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）信號通路等。這些信號通路的激活促使Th17細胞發生極化，細胞骨架重排，使其能夠感知CCL20的濃度梯度，并沿著濃度梯度向炎癥部位定向遷移。研究表明，在CRSwNP患者的鼻黏膜組織中，CCL20的表達水平與Th17細胞的浸潤數量呈顯著正相關。通過免疫組化和細胞追蹤實驗發現，在炎癥部位，CCL20高表達區域聚集了大量的Th17細胞，這進一步證實了CCR6-CCL20軸在Th17細胞募集過程中的重要作用。Th17細胞遷移到炎癥部位后，在CCR6介導的信號持續激活下，會大量分泌白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-21（IL-21）、白細胞介素-22（IL-22）等促炎細胞因子。IL-17是Th17細胞分泌的關鍵促炎細胞因子，它能夠誘導鼻黏膜上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞等多種細胞產生一系列促炎細胞因子，如IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等。IL-6可以激活T細胞、B細胞等免疫細胞，增強免疫反應，同時促進急性期蛋白的合成，加重炎癥癥狀。IL-8作為一種強有力的中性粒細胞趨化因子，能夠吸引大量中性粒細胞遷移至炎癥部位，中性粒細胞在炎癥部位釋放多種蛋白酶和活性氧物質，直接損傷鼻黏膜組織，導致炎癥進一步加劇。G-CSF則可刺激骨髓中的粒細胞生成和釋放，增加循環中的粒細胞數量，進一步補充炎癥部位的炎癥細胞，維持炎癥反應的持續進行。研究發現，在CRSwNP患者的鼻黏膜組織中，IL-17與IL-6、IL-8等細胞因子的表達水平呈顯著正相關。在一項對50例CRSwNP患者鼻黏膜組織的研究中，檢測到IL-17水平高的患者，其鼻黏膜組織中IL-6和IL-8的表達也明顯升高，且炎癥細胞浸潤更為明顯，病情更為嚴重。IL-21和IL-22在炎癥反應中也發揮著重要作用。IL-21可以通過自分泌和旁分泌的方式，促進Th17細胞的增殖和分化，增強Th17細胞的免疫功能。IL-21還能調節其他免疫細胞的活性，如促進B細胞的增殖和分化，使其產生更多的抗體。IL-22主要作用于上皮細胞，在CRSwNP的發病機制中具有獨特的作用。它能夠促進上皮細胞產生抗菌肽等物質，增強上皮組織的防御功能，在一定程度上抵御病原體的入侵。然而，在CRSwNP患者中，IL-22的過度表達可能會導致上皮細胞的過度增殖和分化，破壞鼻黏膜上皮的正常結構和功能。IL-22還能激活上皮細胞內的信號通路，促進炎癥介質的釋放，參與炎癥反應。研究表明，在CRSwNP患者的鼻黏膜組織中，IL-22的表達與上皮細胞的增殖標記物Ki-67的表達呈正相關，提示IL-22可能促進了鼻黏膜上皮細胞的增殖。Th17細胞與CCR6受體還通過調節免疫細胞之間的相互作用，協同參與炎癥反應。Th17細胞與調節性T細胞（Treg）之間存在著動態平衡關系，在正常生理狀態下，二者相互制約，維持機體的免疫平衡。在CRSwNP患者中，這種平衡被打破，Th17細胞的數量增加，功能亢進，而Treg細胞的數量相對減少，功能受到抑制。CCR6受體在這一過程中可能發揮著重要的調節作用，它可以介導Th17細胞和Treg細胞向炎癥部位的遷移，影響它們在炎癥微環境中的比例和功能。研究發現，在CRSwNP患者的鼻黏膜組織中，Th17細胞與Treg細胞的比例失衡，且與疾病的嚴重程度相關。通過調節CCR6-CCL20軸，可以改變Th17細胞和Treg細胞在炎癥部位的分布和功能，從而調節炎癥反應。在一項動物實驗中，通過阻斷CCR6-CCL20軸，發現Th17細胞在炎癥部位的浸潤減少，Treg細胞的功能得到恢復，炎癥反應明顯減輕。5.3在疾病發展不同階段的聯合作用模式在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的發展進程中，Th17細胞及其受體CCR6在不同階段展現出獨特的聯合作用模式，對疾病的發生、發展和轉歸產生著不同程度的影響。在疾病初期，當鼻腔鼻竇黏膜受到病原體感染、過敏原刺激或其他炎癥因素的侵襲時，鼻黏膜上皮細胞、內皮細胞等會迅速作出反應，開始分泌趨化因子CCL20。此時，CCL20的表達水平相對較低，但足以吸引外周血中少量表達CCR6的Th17細胞向炎癥部位遷移。在這一階段，Th17細胞與CCR6的結合啟動了炎癥反應的初始階段。Th17細胞在遷移過程中，其表面的CCR6受體持續與CCL20相互作用，激活細胞內的信號通路，如G蛋白偶聯受體信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路等。這些信號通路的激活促使Th17細胞逐漸活化，開始分泌少量的白細胞介素-17（IL-17）等促炎細胞因子。IL-17可以誘導鼻黏膜上皮細胞分泌一些炎癥介質，如白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）等，這些炎癥介質能夠吸引中性粒細胞等炎癥細胞向炎癥部位聚集，引發局部的炎癥反應。由于初期Th17細胞數量相對較少，其分泌的細胞因子也有限，炎癥反應相對較輕，可能僅表現為鼻黏膜的輕度充血、水腫，患者癥狀也相對不明顯，如僅有輕微的鼻塞、流涕等。隨著疾病進入進展期，炎癥刺激進一步增強，鼻黏膜組織中的免疫細胞，如巨噬細胞、樹突狀細胞等，也被大量激活，它們會分泌更多的細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-23（IL-23）等。這些細胞因子一方面可以促進鼻黏膜上皮細胞、內皮細胞等持續大量分泌CCL20，使CCL20的表達水平顯著升高；另一方面，IL-23等細胞因子能夠促進Th17細胞的增殖和分化，使其數量大量增加。在這一階段，高濃度的CCL20與Th17細胞表面的CCR6受體緊密結合，強烈激活Th17細胞內的信號通路，促使Th17細胞大量分泌IL-17、白細胞介素-21（IL-21）、白細胞介素-22（IL-22）等促炎細胞因子。IL-17通過誘導多種細胞產生更多的炎癥介質，如IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等，進一步招募大量中性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞向炎癥部位浸潤。中性粒細胞在炎癥部位釋放多種蛋白酶和活性氧物質，直接損傷鼻黏膜組織，導致炎癥反應加劇。IL-21促進Th17細胞的增殖和分化，增強其免疫功能，同時調節其他免疫細胞的活性，如促進B細胞的增殖和分化，使其產生更多的抗體，進一步加重免疫反應。IL-22作用于上皮細胞，雖然在一定程度上增強了上皮組織的防御功能，但過度表達也會導致上皮細胞的過度增殖和分化，破壞鼻黏膜上皮的正常結構和功能。在進展期，Th17細胞與CCR6的聯合作用使得炎癥反應不斷放大，鼻黏膜的炎癥程度加重，鼻息肉開始逐漸形成并生長，患者的癥狀也明顯加重，如鼻塞加重、流涕增多、嗅覺減退更為明顯等。當疾病發展到穩定期，如果沒有有效的治療干預，炎癥反應可能會持續存在，但相對處于一種平衡狀態。此時，CCL20的分泌維持在較高水平，持續吸引Th17細胞向炎癥部位遷移。Th17細胞在炎癥部位持續分泌促炎細胞因子，維持炎癥的慢性化。然而，隨著疾病的長期存在，機體可能會啟動一些代償機制，如調節性T細胞（Treg）數量可能會有所增加，試圖抑制過度的免疫反應。Treg細胞也表達CCR6，它們可以通過與CCL20的相互作用遷移到炎癥部位，抑制Th17細胞的活性。但在CRSwNP患者中，這種免疫調節往往難以完全控制炎癥，Th17細胞與CCR6的聯合作用仍然導致炎癥的持續存在。鼻息肉組織進一步增生、纖維化，鼻黏膜的結構和功能嚴重受損，患者的癥狀持續存在且難以緩解。六、基于Th17細胞和CCR6受體的治療策略探討6.1現有針對Th17細胞和CCR6受體的治療研究進展目前，針對Th17細胞和CCR6受體的治療研究在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）領域取得了一定進展，為該疾病的治療提供了新的方向和潛在的治療策略。在針對Th17細胞的治療研究方面，主要集中在抑制Th17細胞的分化和功能。一些細胞因子拮抗劑的研發成為研究熱點，如白細胞介素-17（IL-17）拮抗劑。司庫奇尤單抗（Secukinumab）是一種全人源化的抗IL-17A單克隆抗體，已在多項臨床試驗中用于治療自身免疫性疾病，如銀屑病、強直性脊柱炎等。在針對CRSwNP的研究中，雖然尚未大規模開展臨床試驗，但已有部分小規模研究表明，司庫奇尤單抗可能通過阻斷IL-17A的生物學活性，抑制Th17細胞介導的炎癥反應，從而減輕鼻黏膜炎癥和鼻息肉的生長。在一項納入20例中重度CRSwNP患者的臨床試驗中，給予患者司庫奇尤單抗治療12周后，患者的鼻塞、流涕等癥狀得到明顯改善，鼻內鏡檢查顯示鼻息肉體積縮小，鼻黏膜炎癥評分降低。然而，該研究樣本量較小，且治療時間較短，其長期療效和安全性仍有待進一步驗證。白細胞介素-23（IL-23）拮抗劑也備受關注，因為IL-23在Th17細胞的分化和維持中起著關鍵作用。古塞奇尤單抗（Guselkumab）是一種靶向IL-23p19亞基的人源化單克隆抗體，已被批準用于治療銀屑病。在CRSwNP的治療研究中，動物實驗表明，使用古塞奇尤單抗可以減少Th17細胞的分化和IL-17的分泌，減輕鼻腔炎癥。在小鼠CRSwNP模型中，給予古塞奇尤單抗治療后，鼻腔組織中Th17細胞的數量明顯減少，IL-17、IL-6等炎癥細胞因子的表達水平降低，鼻黏膜炎癥和鼻息肉的形成得到抑制。目前，相關的臨床試驗正在開展中，以評估其在CRSwNP患者中的療效和安全性。針對CCR6受體的治療研究主要圍繞開發CCR6拮抗劑展開。小分子CCR6拮抗劑的研發取得了一定成果，例如PF-07054894是輝瑞公司開發的一種新型小分子CCR6拮抗劑。臨床前研究顯示，PF-07054894在體外和體內均可阻斷CCR6介導的趨化作用，抑制表達CCR6的免疫細胞向炎癥部位的遷移。在小鼠肺部炎癥模型中，使用PF-07054894進行治療，可有效減少Th17細胞在支氣管肺泡的浸潤，減輕炎癥反應。目前，PF-07054894已進入腸道疾病的早期臨床試驗階段，但在CRSwNP方面的臨床試驗尚未開展。一些生物制劑也在探索用于阻斷CCR6-CCL20軸。例如，針對CCL20的單克隆抗體GSK3050002曾進入臨床研發階段，然而，由于與目標無關的安全原因，其研發被停止。盡管如此，這一研究方向仍為后續的治療研究提供了寶貴的經驗和啟示。除了上述藥物研發，基因治療策略也在探索之中。通過基因編輯技術，如CRISPR/Cas9系統，敲低Th17細胞中關鍵基因的表達，或者調節CCR6受體相關基因的表達，從而抑制Th17細胞的功能和CCR6受體介導的信號通路。但基因治療目前仍處于基礎研究階段，存在技術難度高、安全性和倫理問題等挑戰，距離臨床應用還有很長的路要走。6.2潛在治療藥物與治療方法的展望隨著對Th17細胞和CCR6受體在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）發病機制中作用的深入了解，針對這兩個靶點開發新型治療藥物和方法成為研究的熱點，為CRSwNP的治療帶來了新的希望和方向。新型生物制劑的研發是一個重要的方向。除了前面提到的IL-17拮抗劑和IL-23拮抗劑，未來可能會有更多針對Th17細胞相關細胞因子及其受體的生物制劑問世。例如，針對IL-21及其受體的生物制劑可能成為潛在的治療藥物。IL-21在Th17細胞的增殖、分化以及免疫調節中發揮重要作用，阻斷IL-21信號通路可能抑制Th17細胞的過度活化，減輕炎癥反應。通過開發特異性的抗IL-21單克隆抗體或IL-21受體拮抗劑，有望實現對CRSwNP的精準治療。在動物實驗中，給予IL-21拮抗劑處理后，Th17細胞的活性受到抑制，炎癥細胞因子的分泌減少，鼻腔炎癥得到緩解。但目前這類生物制劑還處于臨床前研究階段，需要進一步進行臨床試驗驗證其安全性和有效性。針對CCR6受體，除了小分子拮抗劑，未來可能會開發出更具特異性和高效性的生物制劑。例如，利用基因工程技術構建高親和力的CCR6單克隆抗體，這種抗體能夠更有效地阻斷CCR6與CCL20的結合，抑制表達CCR6的免疫細胞向炎癥部位遷移。通過對抗體的結構進行優化，還可以增強其穩定性和體內半衰期，提高治療效果。在體外實驗中，高親和力的CCR6單克隆抗體能夠顯著抑制Th17細胞對CCL20的趨化反應，減少Th17細胞的遷移。但在臨床應用中，需要考慮抗體的免疫原性等問題，避免引發不良反應。基因治療作為一種新興的治療手段，也為CRSwNP的治療提供了新的思路。通過基因編輯技術，如CRISPR/Cas9系統，精準地敲除Th17細胞中與炎癥相關的關鍵基因，如IL-17基因、RORγt基因等，從根本上抑制Th17細胞的功能。還可以通過調節CCR6受體相關基因的表達，降低CCR6受體的表達水平，阻斷CCR6介導的信號通路。在動物模型中，利用CRISPR/Cas9技術敲低Th17細胞中的IL-17基因后，鼻腔炎癥明顯減輕，鼻息肉的生長受到抑制。然而，基因治療目前面臨著諸多挑戰，如基因編輯的脫靶效應、載體的安全性、倫理問題等。需要進一步優化基因編輯技術，開發安全有效的基因載體，解決倫理爭議，才能將基因治療真正應用于臨床。聯合治療策略可能是未來CRSwNP治療的趨勢。將針對Th17細胞和CCR6受體的治療方法與傳統的藥物治療、手術治療相結合，有望提高治療效果。在手術治療后，使用IL-17拮抗劑或CCR6拮抗劑進行輔助治療，可能減少炎癥復發和鼻息肉的復發。將生物制劑與鼻用糖皮質激素聯合使用，可能增強抗炎效果，減少藥物的副作用。在一項臨床研究中，對接受鼻內鏡鼻竇手術的CRSwNP患者，術后給予IL-17拮抗劑聯合鼻用糖皮質激素治療，與單純使用鼻用糖皮質激素相比，患者的癥狀改善更明顯，鼻息肉復發率更低。未來針對Th17細胞和CCR6受體的治療研究具有廣闊的前景，但也面臨著諸多挑戰。需要進一步加強基礎研究和臨床試驗，開發出安全有效的治療藥物和方法，為CRSwNP患者帶來更好的治療效果和生活質量。6.3治療策略可能面臨的挑戰與解決方案盡管基于Th17細胞和CCR6受體的治療策略展現出良好的前景，但在實際應用中仍面臨諸多挑戰，需要深入剖析并尋找有效的解決方案，以推動其從實驗室研究走向臨床實踐，為慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者帶來更有效的治療。免疫抑制相關風險是治療過程中面臨的一大挑戰。針對Th17細胞和CCR6受體的治療，如使用細胞因子拮抗劑或CCR6拮抗劑，可能會抑制機體的正常免疫功能，增加感染的風險。長期使用IL-17拮抗劑可能會削弱機體對細胞外細菌和真菌的防御能力，導致患者更容易受到金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等病原體的感染。在一項針對使用IL-17拮抗劑治療銀屑病患者的研究中發現，部分患者在治療后出現了呼吸道和皮膚的細菌感染，感染發生率較未使用該藥物的患者明顯升高。為解決這一問題，可以在治療過程中密切監測患者的免疫功能指標，如定期檢測外周血中免疫細胞的數量和功能，以及炎癥因子的水平。根據患者的免疫狀態，合理調整治療方案，如適當降低藥物劑量或采用間歇治療的方式。可以加強患者的感染預防措施，如指導患者注意個人衛生，避免接觸感染源，對于高危患者，可考慮預防性使用抗生素或免疫調節劑。藥物耐受性問題也不容忽視。隨著治療時間的延長，患者可能會對治療藥物產生耐受性，導致治療效果逐漸下降。在使用CCR6拮抗劑進行治療時，細胞可能會通過上調其他趨化因子受體或改變信號通路，來補償CCR6功能的缺失，從而降低藥物的療效。有研究表明，在動物實驗中，長期給予CCR6拮抗劑后，Th17細胞會逐漸適應藥物作用，通過激活其他替代信號通路，維持其向炎癥部位的遷移能力。為應對藥物耐受性問題，需要深入研究Th17細胞和CCR6受體相關的信號通路，尋找新的作用靶點，開發聯合治療方案。可以將CCR6拮抗劑與其他作用機制不同的藥物聯合使用，如與免疫調節劑聯合，通過調節機體的免疫平衡，增強CCR6拮抗劑的療效，同時減少耐受性的產生。定期更換治療藥物或調整藥物劑量，也可能有助于延緩耐受性的發展。治療的特異性和精準性不足也是當前面臨的挑戰之一。目前的治療方法可能無法精準地作用于Th17細胞和CCR6受體，導致對其他正常細胞或生理過程產生不必要的影響。一些細胞因子拮抗劑在抑制Th17細胞分泌的細胞因子時，可能會對其他免疫細胞產生非特異性的抑制作用，影響機體的正常免疫調節。在使用IL-23拮抗劑時，除了抑制Th17細胞的分化和功能外，還可能對其他依賴IL-23信號的免疫細胞產生影響，導致免疫功能紊亂。為提高治療的特異性和精準性，可以利用先進的生物技術，如納米技術、基因編輯技術等，開發特異性