最新糖尿病分型診斷中國專家共識

摘要

糖尿病具有高度異質性，需要精細診斷分型，以實現精準治療。如何

建立糖尿病的規范化病因分型診斷流程，有序地綜合臨床表現、實驗

室檢查和基因檢測，從而正確分型診斷是臨床亟需解決的問題。共識

基于我國臨床實踐，結合專家意見及國內外最新指南，旨在規范糖尿

病分型診斷流程，早期識別病因明確的糖尿病患者，指導臨床診療實

踐。本共識內容主要包括糖尿病的分型建議、糖尿病的分型診斷依據

及要點、不同類型糖尿病的臨床特征和糖尿病分型診斷流程等。

糖尿病的病因分型診斷是精準治療的前提。糖尿病作為整體并非單一

病因的疾病，是一組由遺傳、環境、行為等多因素復雜作用所致，包

含多種病因和病理的、高度異質性的臨床綜合征群體口-2】。隨著免疫

學和分子遺傳學技術的發展及研究的深入，糖尿病的部分病因已經比

較明確，越來越多的糖尿病患者最終被明確診斷為自身免疫糖尿病或

單基因糖尿病。然而，由于缺乏規范的臨床路徑和篩選策略，即使在

有效的檢測條件下,這些病因明確糖尿病的誤診率仍然較高，導致患

者難以或延遲獲得正確的治療。準確的病因分型是個體化精準治療的

基礎與關鍵口】。鑒于此，中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會、國家

代謝性疾病臨床醫學研究中心（長沙）組織專家多次討論，基于我國

的臨床實踐，結合國內外最新指南和專家意見，形成了《糖尿病分型

診斷中國專家共識》，旨在探索及規范糖尿病分型診斷流程，早期識

別病因明確的糖尿病個體，推進實現精準治療。

糖尿病的分型建議

隨著臨床證據的積累和檢測技術的進步，糖尿病分型診斷的方式在不

斷更新。1997年美國糖尿病協會（ADA）和1999年世界衛生組織

（WHO）根據病因分型，將糖尿病分為1型糖尿病（T1DM）、2型

糖尿病（T2DM）、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病（GDM）4種類

型〔3-4],這是目前臨床上應用最廣泛、大體上最被公認的病因分型方

法。2019年WHO更新了糖尿病的分型診斷建議，旨在方便臨床初診

與處理，在上述4種類型的基礎上，將成人隱匿性自身免疫糖尿病

（LADA）和酮癥傾向T2DM歸類為〃混合型糖尿病〃，且添加了〃未分

類糖尿病（unclassifieddiabetes）〃，從而將糖尿病分為6種類型

【5】。然而，在糖尿病的病因分型臨床實踐中，因缺乏可操作性的規范

化診斷路徑，臨床醫師基于上述指南分型時仍常遇困惑，亟待提出新

的建議與策略解決。

一、本共識中對糖尿病分型的建議

1.特殊類型糖尿病：共包含8種亞型,其中〃胰島0細胞功能單基因缺

陷〃和〃胰島素作用單基因缺陷〃2種亞型為影響胰島發育，和胰島素合

成、分泌或作用相關的單基因突變所致；而'胰源性糖尿病〃〃內分泌疾

病性糖尿病〃〃藥物或化學品相關性糖尿病"〃感染相關性糖尿病"〃罕見

免疫介導性糖尿病〃及〃遺傳綜合征相關性糖尿病〃6種亞型為已知的原

發基礎疾病所致，將這些病因不一的患者同歸為特殊類型糖尿病不利

于精準診治。因此，本共識建議取消特殊類型糖尿病這一名稱，將上

述影響胰島發育或胰島素合成、分泌及作用的單基因突變導致的糖尿

病獨立列為〃單基因糖尿病〃，以指導實施針對性治療；將其他繼發于明

確基礎疾病的糖尿病歸類為〃繼發性糖尿病”，以強調原發病因治療的重

要性。

2.妊娠高血糖：目前根據糖代謝紊亂狀態可將妊娠高血糖分為GDM、

妊娠顯性糖尿病和孕前糖尿病3類。就病因而言，GDM的發生主要與

妊娠生理狀態相關，應保留獨立分型。而妊娠顯性糖尿病與孕前糖尿

病的病因與妊娠狀態的關系不大，建議取消這2項獨立分型并根據疾

病特征將其歸屬于相應病因類型。

3.未分類糖尿病：

2019年WHO的〃未分類糖尿病〃是對初診糖尿病無法歸入其他類別時

而暫時采用的名稱。本共識基于病因分型，對具有疑似單基因糖尿病

或T1DM等臨床特征，但胰島抗體和基因篩查無陽性發現者，目前難

以歸為某一類型,建議采用〃未定型糖尿病（classifyingdiabetes以

這一名稱，以突顯其仍需隨訪及今后病因確診的必要性。

5.混合型糖尿病：WHO(2019年)指南采用；本共識不采用，而將

LADA歸類于T1DM,酮癥傾向T2DM歸類于T2DMO

5.未分類糖尿病：WHO(2019年)指南采用，指根據臨床特征難以

分型的糖尿病，需要通過檢杳確定分型；本共識采用未定型糖尿病，

指根據臨床特征及相關檢查檢驗仍不能分型者，強調將進行隨訪明確

病因，這兩者的定義不同。

糖尿病的分型診斷依據及要點

一.病史采集及體格檢直

收集患者的起病年齡、起病特點、特殊用藥史、既往史、家族史以及

合并其他器官系統的癥狀與體征等信息。體征主要包括患者面容、體

型、皮膚表現、脂肪分布、性腺發育及視力、聽力等。上述內容對糖

尿病的分型診斷具有重要的提示價值，臨床醫師應詳細詢問并綜合分

析(表2)。

表2我史采集及體格檢找的內容及對岫尿病分曼診斷的提示作用

病史采集及體格檢代內容及提示作用

起病階段(1)出生6個月內起病,診斷新生兒他尿病

(2)起病年齡＜20歲,提示1型糖尿病或單基因螭尿病可能

(3)妊媼期間首次發現慚代謝升常.提示妊娠期陋琉病可能

起病特點(1)兒童、行少年發病,“三多一少”癥狀典貨,起病時體爪正話或消瘦.起病急.專自發例髭或副癥物中

毒幀向.依賴腺島素治療.提示I型糖尿病可萌

(2)年輕起病且胰島自身抗體陰性的小肥胖患界.注意指盒單加因戲尿病

(3)年輕起病伴產爪熏碌皮、多毛或皮下尚防萎陽.提示嚴肅㈱島素抵抗的單網因幡以精可淀

(4)中年以上發病.有24!陋尿病家族史.起病覆慢、無明顯蛀狀.無需腆島素治療,或有腹島索抵怵相

關表現.如黑彼皮、肥肝或代謝繪合征、多囊卵生琮合征等,提示2取的尿病可般

(5)發病的仃期腺炎病毒、的薩用病毒.新型冠狀病毒等感柒病史.提示感柒相關幡尿病可能

用藥史精皮質激素、免疫檢錢點抑制劑等藥物使用或疫苗接種.提示藥物所致的繼發性幡尿病可能

家族史(1)兩代以上百少年發病、禽染色體顯性遺傳.提示青少年發病的成人喂幡尿病可能

(2)叢系遺傳獨尿病件神經性耳注.提示線粒體橢尿病可施

既往史及。其他系統相關拉狀體征(D庫欣蹤令征或肢端肥大泰等病史及典型去現.槌示內分泌疾病所致維發性蝌尿病可能

(2)反且腹痛、胰腺外分泌功能障礙或右相關病史才.提示腺腺疾病所致堆發性幡尿病可能

(3)有性腺發育廿常,智力.視力或聽力障礙及神經系統改變者.應考由KlimGhr琮合征.Tum.r掾合

征.KWmunn除合征或Pra&rWiHi僚合征等所致的爆發性期尿病可能

(4)偈人嫁合征或合并結維紙織病等病史及典型收現.注意推盒罕見免疫介導的陋尿病

二、輔助檢查

（一）胰島B細胞功能

血清c肽是臨床評價胰島B細胞功能的主要指標，為區分糖尿病類型的

重要參考。采用胰高糖素或混合餐耐量試驗檢測空腹和刺激后c肽，

對胰島功能判定較準確，但過程較繁瑣而多用于研究。在臨床工作中，

可用空腹c肽和隨機c肽代替。盡管尚缺乏公認的判斷截點值，通常

認為刺激后C肽＜200pmol/L提示胰島功能較差涮激后C肽＜600

pmol/L提示胰島功能受損，應警惕T1DM或影響胰島發育及分泌的

單基因糖尿病可能；刺激后C肽2600pmol/L提示胰島功能尚可，診

斷T2DM可能性大［6-8］。

采用C肽評估胰島功能需注意：

1.血糖水平對C肽有較大影響,一般應將血糖控制在5-10mmol/L

進行C肽檢測；過低或過高血糖均會抑制內源性胰島素分泌，導致C

肽測值偏低而低估患者胰島功能【9】。

2.C肽之600pmol/L或＜80pmol/L時結果重復性較好，作為分型診

斷的可靠性較高16】。

3.C肽水平可隨病程進展變化，應注意隨訪，勿按單次C肽結果對胰

島功能下定論，必要時可重復檢測【1。】。

(二)胰島自身抗體

胰島自身抗體是反映胰島B細胞遭受自身免疫攻擊的關鍵指標。常見的

胰島自身抗體包括谷氨酸脫竣酶抗體(GADA)、胰島素自身抗體(IAA)、

胰島細胞抗原2抗體(1A-2A)和鋅轉運體8抗體(ZnT8A),多用

于診斷自身免疫性胰島素治療常致患者產生胰島素抗體

(IA)z而目前常用的檢測方法不能區分IA與IAA,因此IAA應用于

糖尿病分型僅限于未用過胰島素或胰島素治療2周內的患者M2]O在

已知胰島自身抗體中，GADA敏感性最高，建議將其作為糖尿病免疫

分型診斷的首選指標。我國新診斷經典T1DM人群GADA陽性率約

為70%[13],聯合檢測IA-2A和ZnT8A可提高為％~15%;在檢測

GADA基礎上，再聯合IA-2A和ZnT8A檢測可將LADA陽性率由6.4%

提升至8.6%。可見胰島自身抗體聯合檢測有助于提高T1DM檢出率

[14]O

LADA患者早期臨床表現與T2DM類似，易致誤診、漏診。本共識推

薦有條件的醫療單位應對所有糖尿病患者篩查GADA。對于條件有限

者，至少應在疑診T1DM患者中篩查抗體。若GADA陰性，應加測

IA-2A和ZnT8A;如3個常見胰島自身抗體均陰性，而臨床表型仍疑

似T1DM,有條件者可行胰島抗原特異性T細胞檢測及人類白細胞抗

原(HLA)易感基因檢測輔助分型[15]。

胰島自身抗體種類及檢測方法繁多，檢測方法及其條件對于結果的準

確性至關重要。為保證良好的檢測敏感性和特異性，本共識推薦采用

國際公認的放射配體法及酶聯免疫吸附法（ELISA）等［16］；若所在單

位無上述國際標準化檢測方法條件，建議外送標本在符合標準的中心

進行檢測。常見的胰島自身抗體檢測方法見表3117］。

表3常見的胰島自身抗體的檢測方法

檢濯方法優點缺點適用抗體檢測

KLA（又秣RBA）的用件和特丹玲高.晚理件好.技術平臺耍求高.操作率GADA.IA-2A.ZnT8A

是抗體檢泅的金標準方法則.不易推廣

微殳平?板放射結合法易于白動化.逋合大樣本檢測儀器設備昂貴,操作較繁瑣GADAJA-2A,ZnT8AJAA.該法能提高IAA檢測敏盛性

RIA有試劑盒.操作荷便,易于開展敏盛性和特計性低于KLAGAI）/\.IA-2AJAA依EI.ISA法敏播性高

（RBA）法

EI.ISA在試劑盒,操作簡便,易于開展敏感性和特弁性受試劑盒GADAJA-2A.Znl*?A

反應模式影響;推薦采用

橋聯EL1SA

免疫印跡法特弁性商操作繁瑣.難以適應大樣本GADA.1A-2AJAAfif%

檢測

CLA無放射性.易「門動化敏感性和特升性低TULAGADA.IA-2A

（KBA）法

UPS無放射性變異系數較大GADAJA-2A、ZnT8A.7SPAN7A

ECL無放射性.適應大樣4檢測需要獲得抗原純蛋白.儀器IAA.GADAJA.2A.ZnT8A

昂龍

注：KLA為放射配體檢泅法,又稱放射結合檢測法（KBA）；RIA為放射免挖分析法；EUSA為柄聯免咬吸附法;CI.A為化學發光法；UPS為

熒光素懵免疫沉淀法:ECL為電化學發光法;CADA為谷軟械脫險博抗體:IA-2A為獨島細胞抗原2抗體:ZnT8A為鋅轉運體8抗體;IAA為㈱島

素（\身抗體:TSPAN7A為四酸膜蛋白7抗體

（三）基因檢測

遺傳因素在糖尿病發病中起著重要作用。T1DM和T2DM均為多基因

遺傳糖尿病。研究發現，T1DM的遺傳度（遺傳因素在疾病發生中所

起作用的程度）為74%,而T2DM則為44%［化］。迄今已鑒定出60

余個T1DM易感基因位點，其中HLA-口類基因是主效基因，尤其是

人類白細胞抗原-DR（HLA-DR）和人類白細胞抗原-DQ（HLA-DQ）

基因貢獻T1DM遺傳易感性的40%~50%口9］。T1DM的HLA易感

基因型存在種族差異。高加索人群T1DM患者易感基因型為DR3/DR4.

DR3/DR3和DR4/DR4,而中國T1DM患者常見的HLA-II類易感基

因型為DR3/DR3、DR3/DR9和DR9/DR9120-21］。雖然HLA易感

基因型并非T1DM的診斷標準，但它可以反映患者自身免疫發病風險，

具有輔助診斷價值122-23］。因此，對疑診T1DM且胰島自身抗體陰

性患者，有條件的醫療機構可進行HLA易感基因分型以幫助診斷124］。

T2DM業已鑒定出200余個易感基因位點125］,但無主效基因［26］；

尚待明確基因檢測對T2DM輔助診斷的作用。

單基因糖尿病是由單一基因突變所致胰島B細胞功能障礙或胰島素作

用缺陷而引起。基因檢測是確診單基因糖尿病的金標準。本共識建議

對疑診單基因糖尿病者進行基因檢測。常用基因檢測方法有一代測序

和二代測序。一代測序是測序的金標準,亦稱Sanger測序，具有準

確度高、靈敏度高和快速簡易等優點，常用于單個突變位點的驗證或

常見突變位點的篩食。二代測序技術（NGS）能對幾十萬到幾百萬條

DNA分子并行序列測定；根據檢測目的和范圍不同，可分為全基因組、

全外顯子和靶向基因測序等，其中拷貝數變異（CNV）檢測是一種以

發現基因組中存在的CNV為目的的低深度全基因組測序。目前NGS

已廣泛應用于各種遺傳病檢測127-30］o常用基因檢測技術的比較見表

4。

表4常用基閃檢泅技術的比較

?代測序技和測序）二代?■技術（NGS）

特征

雙脫儀末謂終止法祀向某因測序全外M予測序全基因組測序

可檢測瘡陽約1OOOhpDNA片段多個候送總因從因組外叢子區域祭個總因組（臺線k體珞因如）

測序審理PCR延伸過程中隨機接入a計對日標S6因煙區域使利用序列捕我技術將全基因組外曜施因iflDNA機悚片段化并擴

做較核汗酸終止INA合成用史向芯片.雜交捕茯子區域DNA捕捉并富集后進行高增建庫.后采用、CS技術對

或多用PCR便牌.后通京測序全總因組（含非編碼區）高通

梟用NCS測序盤渡序

優點準確性高.讀長較長（70（卜成本低.測序深度高.共對加碼區域進行樂本KtIL是一種用或址商.用發現如插入/缺

1000期反應）.速度快有計時性.數據出相對經濟的全尊因組測序替代方法失.界位等結構變環更敏感

較小,便于分析和準確

缺點通H低.獲得大收序列的成本可能遍掠II標區域外的會遺漏約10%外叢子區域以及大郃價格吊費.數據度大.分析紅雜

高致福M因或突變.數據分位于內含子區等除第內區的政

期以五分析病叢因突變；會造W大片斷撕入/

缺失突變

應用場景變異位點在家系中的校總;贏臨床疑診為行遺傳異質具書廣泛叁別診斷的疑似遺傳病.臨床懷疑撥粒體病時可行投和

床表M指向特定用因或位性的疾病.如小腐因岫如單基因儲尿病體全妹因組測序；低深度澗

點.如理粒體m.3243A>G啾病和塊粒體修收病序可用于檢測拷貝數變并

注:?:San^r測序檢測我粒體3243異府性的收盛件較低.可作為初篩方法；當高度跳腐線粒體質尿病濡憚未發現m.3243RX；突

變時.建設應用二代測序技術檢測線也體卷因級K：K為聚合的健式反應

通常基因檢測針對的是細胞核基因組；僅在疑診線粒體糖尿病情況下，

推薦檢測線粒體基因組。值得注意的是，基因檢測結果陰性，可基本

排除已知致病基因突變的可能性；但大量未知致病基因的存在及疾病

的外顯率不全是正確分型的挑戰，建議對疑診患者定期隨訪，條件允

許應開展家系驗證和功能試驗，為診斷分型積累證據［31］。

（四）其他指標

1,血清胰島素：血清胰島素的空腹水平升高可以反映胰島素抵抗；結

合病史、癥狀體征及血糖水平有助于胰島素抵抗程度的判定。

2.糖化血紅蛋白（HbA1c）:是評估血糖控制的金標準。對糖尿病

分型的價值主要用于暴發性T1DM的識別,發病時HbA1c<8.7%是暴

發性T1DM的必備診斷條件之一［32］。值得注意的是，HbA1c檢測

需在采用標準化檢測方法且有嚴格質量控制的醫療機構進行［33）。

3.其他相關指標：其他相關指標檢測對繼發性糖尿病的診斷有輔助價

值，如血、尿淀粉酶有助于胰源性糖尿病的鑒別；低水平超敏C反應

蛋白注意HNF1A-青少年發病的成人型糖尿病（MODY）［34］；乳酸

檢測有助于線粒體糖尿病的鑒別；抗核抗體等其他自身抗體檢測有助

于B型胰島素抵抗的鑒別；眼底檢查、電測聽、聲阻抗、肌電圖檢測，

對Wolfram綜合征、線粒體糖尿病、神經系統遺傳病等繼發性糖尿病

有重要提示作用；需結合病史和體格檢查進行相應的檢測1351。

不同類型糖尿病的臨床特征

一、T1DM

1.病因及亞型：T1DM是由于胰島0細胞破壞、胰島素分泌缺乏所致，

特征是胰島功能差，終身需要依賴胰島素治療〔36-37］eT1DM具有較

大的異質性，按病因可區分為自身免疫性T1DM和特發性T1DM兩

種亞型,且自身免疫性T1DM居多【38-39］；若按起病急緩,則T1DM

可劃分為暴發性T1DM、經典性T1DM、緩發性T1DM三種亞型，在

中國成年人中緩發性T1DM（即LADA）患者約占所有T1DM的2/3

【4。】。需要特別指出的是,暴發性T1DM及經典性T1DM患者群體

中均含有自身免疫性T1DM與特發性T1DM兩種不同病因的個體

S俵5）。

表5T1DM的亞型

病因分型起病方式

自身免疫性可以去現為暴發性T1DM、經典性T1DM或緩發件

T1DMT1DM（其中緩發性可再分為LADA和LADY）

特發性T1DM可以表現為暴發性T1DM、經典性T1DV

注：T1DM為1型糖尿病;LADA為成人隱匿性自身免疫糖尿

病;LADY為青少年隱匿性自身免疫糖尿病

2.流行病學及診斷：研究顯示，我國全年齡段估算的經典T1DM發病

率為1.01/10萬人年，發病年齡高峰在1074歲，新發病患者中近六

成在30歲以下142：。經典性nDM的診斷主要依據典型的臨床表現,

如發病年齡通常＜20歲，〃三多一少〃癥狀明顯，以酮癥或酮癥酸中毒

起病，體型非肥胖，血清C肽水平明顯降低，依賴胰島素治療，目大

多數有胰島特異性自身抗體（如GADA、IA-2A等）［35,43］。

3.暴發性T1DM:多見于亞洲人群，尤其以日本、韓國和中國常見。

在我國，暴發性T1DM起病急驟［44］,約占新發酮癥起病T1DM的

10%［45］。暴發性T1DM的診斷標準為［32］：（1）高血糖癥狀出現

1周內發展為酮癥或酮癥酸中毒；（2）首診血糖水平216mmol/L,

且HbA1c＜8.7%;（3）空腹血C肽水平＜100pmol/L和（或）負

荷后血C肽水平＜170pmol/Lo

4.自身免疫性T1DM:可急性起病，亦可緩慢發病。緩發自身免疫性

T1DM可根據患者發病年齡18歲為界，區分為LADA和青少年隱匿

性自身免疫糖尿病（LADY）亞型。我國LADA的診斷標準為［46］：

（1）糖尿病起病年齡之18歲；（2）胰島自身抗體或胰島自身免疫T

細胞陽性；（3）診斷糖尿病后不依賴胰島素治療至少半年。同時具備

上述三項可診斷LADA。而＜18歲起病并具有上述第（2）、（3）項

的青少年患者，可診斷為LADY。LADA與LADY早期與T2DM具有

類似代謝特征，其胰島功能衰退快于T2DM而慢于經典性T1DM。

6.特發性T1DM:是一類病因未明的T1DM亞型。具有T1DM的典

型臨床特征但胰島自身抗體陰性［3］。其胰島B細胞破壞的確切機制尚

不明確［47］。研究表明，特發性T1DM患者約30%攜帶HLA-DQ易

感基因型，部分存在谷氨酸脫竣酶（GAD）65反應性T細胞122,48］；

亦有報道約20%年輕起病特發性T1DM患者基因檢測被診斷為單基因

糖尿病149】。因此,特發性T1DM亞型可認為是暫時性診斷，對其病

因探討甚為重要；進行C肽動態觀察、基因及胰島免疫檢測，將有助

于明確其病因類型［5。］。

6.鑒別診斷：T1DM與部分單基因糖尿病有相似的臨床特征，需注意

鑒別。某些MODY患者起病年輕,體型消瘦,但胰島功能與T1DM

相比較好，基因檢測可發現突變位點。T1DM與罕見免疫介導糖尿病

患者的胰島自身抗體均可陽性，但后者部分表現為高胰島素血癥或自

發性低血糖，可伴其他自身免疫病及黑棘皮等特征表現，結合相應的

抗體檢測可將其鑒別。

三.單基因糖尿病

單基因糖尿病由影響胰島B細胞發育、功能或胰島素作用的單個基因突

變所致約占所有糖尿病的1%~5%51-53］。包括新生兒糖尿病［NDM）、

MODY、線粒體糖尿病、自身免疫單基因糖尿病、遺傳綜合征單基因

糖尿病、嚴重胰島素抵抗單基因糖尿病及脂肪萎縮單基因糖尿病。迄

今已發現70余個單基因糖尿病的致病基因，大多數通過影響胰島0細

胞功能而致血糖異常（表6）。值得注意的是，同一基因不同位點的

突變引起的糖尿病，臨床表型可能為差異較大的多種類型。如KCNJ11

或INS不同位點突變對胰島0細胞產生不同程度影響，臨床表型可以為

NDM、MODY,也可以為發育遲緩、癲癇和新生兒糖尿病（DEND）

綜合征等不同類型,其基因多態性亦可與T2DM關聯151,54-56］。

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（一）胰島。細胞功能缺陷性單基因糖尿病

1.NDM:是指＜6月齡兒童發生的糖尿病。在NDM中，80%~95%

可發現單基因突變157-59],可稱為新生兒單基因糖尿病。NDM的臨

床特征包括宮內發育遲緩、低體重、發育不全、多尿和嚴重脫水。根

據遺傳變異不同，部分患兒還有出生缺陷、肌力異常和神經系統疾病

[57]。NDM可分為暫時性新生兒糖尿病（TNDM）和永久性新生兒

糖尿病（PNDM）。TNDM在新生兒期后可緩解或消失，但兒童或青

春期可能再發且持續終身；PNDM則診斷后永久存在。兩者各約占

NDM的50%[60〕。

迄今已知NDM的致病基因超過20種。TNDM主要致病基因系染色

體6q24上的父源印記基因過表達所致，約