臨床高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診斷與治療總結急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是臨床常見的消化系統急癥，可累及全身器官、系統并進展為病死率高的重癥急性胰腺炎(severeacutepancreatitis，SAP)。急性胰腺炎以其突發性和復雜性，成為臨床醫生面臨的一大挑戰。對于急性胰腺炎的患者，早期診斷、及時治療，不但可以降低患者病死率，預防并發癥，提高治療效果，而且可以減輕患者經濟負擔，改善患者生活質量。引起急性胰腺炎常見的病因有膽道疾病、飲酒、高甘油三酯、暴飲暴食、手術和創傷、內分泌與代謝障礙、藥物、特發性胰腺炎等。因高脂血癥所致AP與血清甘油三酯(triglyceride，TG)水平顯著升高密切相關，因此其又被稱為高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(hypertriglyceridemicacutepancreatitis，HTG-AP)。近年國內統計結果顯示，HTG-AP發病率逐年增加，已超過酒精成為國內AP的第二大病因。HTG-AP以其復雜的病理機制和較高的復發率，對患者的健康構成了巨大威脅。如何治療及防治HTG-AP反復發作越來越受到重視。HTG-AP知識概要診斷標準1.首先符合AP診斷標準（Atlanta2012）2.病因診斷為HTG：血清TG水平達到1000mg/dL(11.3mmol/L)，或血清TG水平為500~1000mg/dL(5.65~11.3mmol/L)且血清呈乳糜狀；3.排除AP的其他病因。臨床特點發病率呈升高趨勢；發病人群年齡較低，男性多見；多合并其他代謝基礎疾病；易漏診，僅30%淀粉酶增高；并發癥多、預后差；易復發；發病人群特殊性：孕婦等；明確的遺傳背景早期降脂與否的爭議現有的循證證據少，證據等級低；既往研究結果不一，尚無定論早期降脂治療一般指HTG-AP發病72h內開始的快速降脂治療，降脂目標為5.65mmol/L營養方式輕型AP患者，能經口進食的盡早實施低脂軟質飲食輕型AP患者，不能經口進食的盡早實施腸內營養早期腸內營養不耐受/存在禁忌癥的AP患者，實施腸外營養藥物治療胰島素：目標血清TG≤5.65mmol/L，血糖控制范圍6.1~8.3mmol/L肝素/低分子肝素：與其他降脂藥物聯合使用，使用時監測凝血功能降脂藥物：胃腸功能可耐受時盡早口服，首選貝特類血液凈化應用指征：*入院24至48小時接受肝素、胰島素和降脂藥物的常規降脂治療后血清TG水平未降至11.3mmol/L以下/降低小于50%/升高*常規降脂治療24至48小時后血清TG<11.3mmol/L但SIRS或器官衰竭沒有顯著緩解應用模式：血漿置換、血液灌流、血液濾過、雙重濾過血漿置換一．HTG-AP的發病病因1.原發性脂蛋白代謝異常包括Ⅰ型、Ⅳ型、Ⅴ型血脂異常在內的原發性脂蛋白代謝異常均可導致HTG-AP，其中以Ⅰ型、Ⅳ型血脂異常所致HTG-AP最常見。(1.1)

Ⅰ型血脂異常:

Ⅰ型血脂異常是脂蛋白脂肪酶(LPL)基因缺陷所致常染色體隱性遺傳疾病，患者主要表現為血漿乳糜顆粒(CM)增加、TG水平升高而總膽固醇(TC)水平正常或輕度升高；Ⅰ型血脂異常所致HTG-AP患者臨床癥狀和病情嚴重程度均輕于Ⅳ型、Ⅴ型血脂異常。(1.2)

Ⅳ型血脂異常:

Ⅳ型血脂異常是多種易感基因與環境因素相互作用而導致的復雜性遺傳疾病，患者血漿中極低密度脂蛋白(VLDL)水平升高、TG水平明顯升高、TC水平正常或偏高；Ⅳ型血脂異常所致HTG-AP多在成年期出現。(1.3)

Ⅴ型血脂異常:

Ⅴ型血脂異常也屬于復雜性遺傳疾病，患者血漿中CM和VLDL水平升高、TG水平升高明顯、TC水平也可升高；Ⅴ型血脂異常所致HTG-AP一般在成年期出現。2.繼發性脂蛋白代謝異常繼發性脂蛋白代謝異常見于代謝性疾病及妊娠、酗酒，其中代謝性疾病主要包括糖尿病、藥源性脂蛋白代謝紊亂(包括補充雌激素及使用蛋白酶抑制劑、抗反轉錄病毒藥物、丙泊酚、奧氮平、維甲酸、噻嗪類利尿劑和β-受體阻滯劑等)、甲狀腺功能減退癥等。二．HTG-AP的流行病學在所有急性胰腺炎病例中HTG-AP占1%-14%，在妊娠期胰腺炎病例中HTG-AP多達56%。HTG-AP患者和其他原因導致胰腺炎的患者間具有人口統計學差異。例如，某研究納入了400例急性胰腺炎連續病例，結果發現HTG-AP患者的年齡更小(44歲vs52歲)，主要為男性(65%vs45%)，肥胖比例更高(57%vs34%)，糖尿病比例也更高(38%vs17%)。輕度HTG有較低的急性胰腺炎風險。如果血清甘油三酯超過500mg/dL(5.6mmol/L)，該風險會進行性增加；如果超過1000mg/dL(11.3mmol/L)，該風險會明顯增。當血清甘油三酯>1000mg/dL(11.3mmol/L)時，發生急性胰腺炎的風險約為5%，當血清甘油三酯>2000mg/dL(22.6mmol/L)時，風險為10%-20%。三．HTG-AP的發病機制HTG-AP

的確切發病機制尚不完全清楚。體外實驗表明，不飽和脂肪酸具有促炎作用，釋放細胞內鈣，干擾線粒體功能，并導致細胞壞死，但飽和脂肪酸沒有這種作用。因此，HTG患者中急性胰腺炎的嚴重程度既取決于胰腺炎自身造成的炎癥反應，還取決于甘油三酯水解所致脂毒性造成的損傷。目前認為HTG-AP發病機制有以下幾種：1.Havel理論即游離脂肪酸(freefattyacid，FFA)假說認為：甘油三脂本身不具有毒性，但甘油三酯經胰脂肪酶分解釋放的FFA有毒性。這才是急性胰腺炎期間出現脂毒性的原因。在高甘油三酯血癥情況下，乳糜微粒和極低密度脂蛋白等這些大分子物質增加，可能阻塞胰腺毛細血管，進而改變腺泡細胞的結構，最終會觸發胰酶、脂肪酶的釋放，造成胰腺微循環障礙及鈣超載，最終導致HTG-AP，目前該假說已被廣泛接受。2.胰腺微循環障礙高甘油三酯血癥患者血液處于高凝狀態，胰腺毛細血管床內大量沉積的FFA和CM可導致毛細血管堵塞并誘發胰腺微循環障礙，加之血小板聚集導致血栓素A2和前列環素比例失衡而進一步加重胰腺微循環障礙。3.蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)活化胰腺腺泡細胞內存在大量、多種PKC亞型，可被FFA激活并進一步導致胰腺細胞損傷。4.炎性反應FFA可誘導炎性遞質釋放，引起瀑布樣級聯炎性反應，進而導致細胞膜受體活性改變及細胞器破壞、造成胰腺腺泡細胞損傷甚至多器官功能衰竭。5.遺傳學因素高達77.8%的LPL基因S447X突變的高脂血癥患者可罹患HTG-AP。CHANG等研究發現，囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)突變/變異/單倍型以及腫瘤壞死因子啟動子多態性可能是HTG-AP的潛在發病機制。目前，CFTR變異已作為我國高甘油三酯血癥患者易患AP的預測因素。四．HTG-AP的臨床特征首先HTG-AP具有AP患者的一般臨床表現，均為持續的劇烈上腹疼痛、惡心和嘔吐。此外HTG-AP患者還具有如下特征。1.TG水平顯著升高血清TG水平≥1000mg/dL(11.3mmol/L)是HTG-AP發病時最重要的特征。2.淀粉酶升高不明顯約50%

HTG-AP患者的血、尿淀粉酶水平無明顯升高，其原因可能是HTG-AP患者血漿中存在淀粉酶活性抑制物即“非脂類抑制因子”，而非脂類抑制因子可通過腎臟進入尿液，進而抑制尿淀粉酶活性；此外，TG水平升高直接影響了淀粉酶的測定。研究發現脂肪酶對HTG-AP的診斷準確率為91.83%，而淀粉酶的診斷準確率僅為40.38%。因此增加了HTG-AP早期診斷的難度。3.假性低鈉血癥由于血脂容積效應，HTG-AP患者血鈉測定值常較實際值低10mmol/L左右。4.合并癥多見HTG-AP患者多合并糖尿病、肥胖癥等代謝性疾病。5.“重癥化”傾向國內一項大型、多中心研究表明，HTG-AP患者急性腎衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、SAP發生率均高于非HTG-AP患者；國外一項研究表明，HTG-AP患者更易發生持續性器官功能衰竭，且其并發癥發生率顯著高于其他病因所致AP。6.復發率高國內研究發現，HTG-AP患者的復發率顯著高于膽源性AP患者；國外研究發現，約32%的HTG-AP患者存在復發性胰腺炎。復發性HTG-AP多見于血清TG水平未控制、血糖控制不佳的糖尿病患者及酗酒者。7.誘因隱匿、發病年輕化高脂肪餐、飲酒、丙泊酚、雌激素、三苯氧胺、口服避孕藥、β-受體阻滯劑、糖皮質激素、噻嗪類利尿劑、恩替卡韋等藥物均可誘發HTG-AP；同時，HTG-AP患者家族成員多存在常染色體隱性遺傳性LPL缺乏性疾病，但此類疾病患者多為年輕人且發病誘因隱匿，不易被發現及診斷。五．HTG-AP的診斷1.首先符合AP診斷標準（Atlanta2012）2.病因診斷為HTG：血清TG水平達到1000mg/dL(11.3mmol/L)，或血清TG水平為500~1000mg/dL(5.65~11.3mmol/L)且血清呈乳糜狀；3.排除AP的其他病因。同時符合第1條和第2條，且排除AP的其他病因如膽道疾病、酒精、創傷、腫瘤等，則HTG-AP診斷成立。若AP患者血清TG水平超過參考范圍上限但

<500mg/dL(5.65mmol/L)，則診斷為急性胰腺炎伴高甘油三酯血癥。《2012年美國亞特蘭大急性胰腺炎新分級、分類系統》中的AP診斷標準:①急性、突發、持續、劇烈的上腹部疼痛，可向背部放射；②血清淀粉酶和/或脂肪酶水平≥參考范圍上限3倍；③增強CT或磁共振成像(MRI)呈AP典型影像學改變(胰腺水腫或胰周滲出積液)。符合上述3項標準中的2項即診斷AP。HTG-AP的診斷流程六．HTG-AP的嚴重程度分級及評估《高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識》建議依據《2012年美國亞特蘭大急性胰腺炎新分級、分類系統》進行HTG-AP嚴重程度分級。①輕癥型，無器官功能衰竭，無局部或全身并發癥，病死率極低；②中度重癥型，伴一過性(≤48h)器官功能衰竭，或伴局部或全身并發癥，病死率＜5%；③重癥型，伴持續性(＞48h)器官功能衰竭，病死率達36%~50%。《高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識》建議采用改良Marshall評分進行HTG-AP患者器官功能評分。改良Marshall評分涉及呼吸系統、心血管系統、腎臟3個靶器官系統，已廣泛應用于AP患者器官功能評分:

改良Marshall評分≥2分即為器官功能衰竭。對于需使用正性肌力藥物和(或)呼吸支持或入住重癥監護病房(ICU)的HTG-AP患者，采用SOFA評分進行器官功能評估更合適。改良Marshall評分、SOFA評分均可用于每日評估HTG-AP患者的器官功能。《高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識》建議采用改良CT嚴重程度指數(MCTSI)評估HTG-AP的嚴重程度。目前，HTG-AP嚴重程度的評估主要沿用針對AP的評分系統，主要包括急性胰腺炎嚴重程度床旁指數(BISAP)、Ranson評分、MCTSI、急性生理學與慢性健康狀況評價系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分。其中BISAP雖簡單易行，但預測24h持續性器官功能衰竭的準確性不高。Yang等通過對326例HTG-AP患者進行的研究發現，Ranson評分在預測HTG-AP患者的病情嚴重程度和預后方面無顯著優勢。多項研究表明，MCTSI在HTG-AP并發癥評估及預測方面更具優勢。七．HTG-AP的治療HTG-AP患者的治療包括治療急性胰腺炎和降低血清甘油三酯，目的是預防壞死性胰腺炎和器官衰竭。1.及時收住ICU重癥HTG-AP患者的診療應建立在多學科診療（MDT）理念基礎之上。對于重癥型HTG-AP及有可能發展為重癥型HTG-AP或病情進展迅速的HTG-AP患者，建議收住ICU。HTG-AP患者收住ICU的指征:1.重癥型患者；2.有以下情況者易發展至重癥型HTG-AP，可考慮轉入ICU，如①APACHEⅡ評分＞8分；②BalthazarCT分級評分系統分級為E級；③全身炎癥反應綜合征(systeminflammatoryreactionsyndrome，SIRS)持續時間＞48h；④血細胞比容＞44%、尿素氮＞20mg/dL(11.1mmol/L)或肌酐＞1.8mg/dL(225μmol/L)；⑤年齡＞60歲；⑥存在心、肺基礎疾病或肥胖癥。2.臨床綜合治療針對HTG-AP的臨床治療措施應包括病因治療、常規治療、并發癥治療、中醫治療、手術治療、心理及康復治療、基因治療等，且應以病因治療、常規治療為核心。3.降脂治療將血清TG水平快速降低至500mg/dL(5.65mmol/L)以下是治療HTG-AP的關鍵。HTG-AP患者經確診并完成嚴重程度評估后，在給予積極液體復蘇的同時應盡早針對病因進行治療。迅速降低血清TG水平從而中斷TG和炎性反應之間的惡性循環是救治HTG-AP患者的核心環節。目前，降低血清TG水平的治療措施分為無創和有創兩大類，其中無創治療措施包括使用常規降脂藥物、肝素與低分子肝素、胰島素等，有創治療措施即血液凈化。3.1降脂的無創治療3.1.1輕型HTG-AP患者胃腸功能可耐受時應盡早口服降脂藥物，首選貝特類降脂藥物。病情穩定的輕型HTG-AP患者如胃腸功能可耐受應盡早口服降脂藥物，常用口服降脂藥物包括貝特類降脂藥物、他汀類藥物、煙酸、ω-3脂肪酸:A.貝特類降脂藥物，不僅可減少肝臟TG生成，還可促使TG逆向轉運，進而顯著降低TG水平，是HTG-AP患者首選口服降脂藥物；B.他汀類藥物，可通過競爭性抑制內源性3羥基3甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymeA，HMG-COA)以降低TG水平；C.煙酸，在降低TG水平的同時可使高密度脂蛋白水平提高；D.ω-3脂肪酸，不僅可抑制肝臟TG生成，還可通過降低低密度脂蛋白和CM的水平而增強降脂效果。3.1.2低分子肝素可促進HTG-AP患者TG水解，但由于單獨、長期使用低分子肝素可能導致TG水平再次升高，因此應與其他降脂藥物聯合應用。目前，肝素或低分子肝素已用于HTG-AP的臨床治療。研究表明，肝素與低分子肝素不僅能夠促進LPL由內皮細胞釋放及入血，而且能夠促進肝臟的甘油三酯水解酶釋放，從而加速CM和TG水解。鑒于病情嚴重的HTG-AP患者長時間大量使用低分子肝素存在血管內皮細胞表面LPL耗盡的風險，可能導致血液中的TG水平再次升高，因此用以治療HTG-AP時建議聯合使用其他降脂藥物，而非單獨使用以降低TG水平。低分子肝素與其他降脂藥物聯合應用的經驗性給藥方案:對于無出血傾向的HTG-AP患者，建議在入院時給予低分子肝素100U/kg(單次劑量不超過5000U)，間隔時間≥12h，持續治療10~14d；給藥方式首選皮下注射；HTG-AP患者采用低分子肝素治療過程中需監測凝血功能。3.1.3盡早應用胰島素控制HTG-AP可促進CM降解、降低血清TG水平，但需監測血清TG水平并嚴格監測血糖。HTG-AP患者應用胰島素治療的控制目標為血清TG水平≤500mg/dL(5.65mmol/L)，且血糖控制范圍為110~150mg/dL(6.1~8.3mmol/L)。胰島素一方面可通過提高HTG-AP患者LPL基因mRNA表達水平、激活脂蛋白酯酶、加速CM降解從而顯著降低血清TG水平，另一方面可通過改善HTG-AP患者糖代謝紊亂并減少糖代謝紊亂產生的自由基從而改善整體預后，因此，胰島素除可用以控制血糖外還可用以降低血清TG水平。3.1.3.1控制目標血糖控制在200mg/dL(11.1mmol/L)以下，最好維持在110~150mg/dL(6.1~8.3mmol/L)以使血清TG水平快速降低至500mg/dL(5.65mmol/L)以下。3.2降脂的有創治療僅采用無創治療措施的HTG-AP患者若入院24~48h后血清TG水平仍＞1000mg/dL(11.3mmol/L)或降幅未達到50%，建議實施血液凈化治療。血液凈化不僅可清除毒素、炎性因子(如白介素-1和腫瘤壞死因子-α)等，還可糾正水、電解質及酸堿平衡紊亂，有利于維持內環境穩定。血漿置換是降低HTG-AP患者血清TG水平的有效方法之一。可為重癥型HTG-AP患者實施組合式血液凈化。3.2.1血液凈化的治療時機建議入院后僅采用無創治療措施但24~48h后血清TG水平仍＞1000mg/dL(11.3mmol/L)或降幅未達到50%的HTG-AP患者采用血液凈化治療。3.2.2血液凈化的治療模式目前國內外用以降低血清TG水平的血液凈化治療模式主要為血液濾過、血液灌流和血漿置換。3.2.2.1血液濾過臨床常用于治療HTG-AP以降低血清TG水平的血液濾過模式包括連續性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)、連續性靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)。研究表明，CVVH聯合應用烏司他丁不僅能有效減輕患者炎性反應及氧化應激水平，而且能保護患者血管內皮功能。3.2.2.2血液灌流通過具有強大吸附作用的血液灌流器而清除血液中大分子炎性物質及特異性毒物。研究發現，血液濾過聯合血液灌流是一種有效的降低HTG-AP患者血清TG水平的方法，也可降低因高脂血癥引起的AP發生風險。3.2.2.3血漿置換包括單重血漿置換、雙重濾過血漿置換、血漿吸附。A.單重血漿置換：指使用血漿分離器將含有致病因子的血漿分離并全部廢棄，同時補充等量新鮮冰凍血漿或白蛋白溶液的治療方法，可快速降低TG水平，進而減輕其對胰腺造成的持續損傷，因此可早期使用。B.雙重濾過血漿置換：雙重濾過血漿置換可不用或僅使用少量血液制品進行補液，感染風險有所降低。小樣本量研究發現，雙重濾過血漿置換可作為HTG-AP的快速且有效的治療方法之一。C.血漿吸附：指先使用血漿分離器分離血漿，然后通過吸附器對血漿成分進行特異性、選擇性吸附進而清除致病物質的治療方法。與血液灌流、血液濾過相比，血漿置換降低TG水平的效果更明確，而若條件允許，則可優選血漿吸附、雙重濾過血漿置換。HTG-AP患者血漿置換方案:①可通過雙腔中心靜脈導管實施；②使用枸櫞酸鹽代替肝素作為抗凝劑是有益的；③液體替代品可選擇血漿或5%白蛋白；④使用Kaplan公式計算血漿體積，血漿體積=[0.065×質量(kg)]×(1-血細胞比容)，每次置換1.2~1.5倍血漿體積；⑤血漿置換的次數根據具體TG水平控制目標確定。血漿置換聯合胰島素治療除可有效降低HTG-AP患者TG水平外，還可有效減輕炎性反應、縮短臨床癥狀持續時間、改善患者預后。4.營養支持及脂肪乳應用方案HTG-AP患者的營養支持方法首選腸內營養(EN)，建議采用標準化配方，從“滋養型喂養”過渡至營養支持目標熱量。若對EN耐受性差或實施EN支持1周后仍不能達到營養支持目標熱量的60%，則應啟動全腸外營養或補充性腸外營養。4.1EN支持時機輕癥型HTG-AP患者如可耐受經口進食，則建議于24h內開放飲食；血流動力學不穩定甚至需血管活性藥物支持的中度重癥型HTG-AP患者、無法耐受經口飲食，建議于血流動力學穩定后的24h內放置腸道營養管以啟動EN。4.2EN支持方案①

HTG-AP患者在急性期可接受“允許性低熱量”[20~25kcal/(kg·d)]并根據耐受性逐漸增加至目標熱量[30~35kcal/(kg·d)]。②腹內壓≤15mmHg(1mmHg=0.133kPa)時HTG-AP患者接受EN的耐受性良好，但若無法耐受早期EN，則進行營養支持時需進行耐受性監測/評估。③實施EN支持1周后，若HTG-AP患者無法耐受或不能達到營養支持目標熱量的60%，則應啟動全腸外營養或補充性腸外營養。④發病4周仍未痊愈的HTG-AP患者多處于并發癥高發期，此時若無法實施EN則應盡早實施腸外營養。4.3EN支持途徑鼻胃管和鼻空腸營養管對HTG-AP患者營養狀態的改善程度與耐受性相關。4.4EN耐受性評估應包含針對嘔吐、反流發生風險和腹脹、腹瀉以及疼痛等多方面的評估。不耐受時的處置措施包括:

持續輸注，減慢輸注速度，下移鼻腸管放置水平，腸內營養劑型從預消化型營養液(如氨基酸型或短肽類制劑)逐步過渡為整蛋白類制劑。發病72h后腹痛已緩解且血清TG水平≤500mg/dL(5.65mmol/L)的HTG-AP患者可謹慎應用短、中鏈脂肪乳，但需嚴密監測血清TG水平。HTG-AP患者脂肪乳應用方案:

①發病72h內禁用任何脂肪乳劑；②發病72h后腹痛已緩解且血清TG水平≤500mg/dL(5.65mmol/L)者，如血糖控制不佳，可根據營養支持目標謹慎應用短、中鏈脂肪乳并監測血清TG水平，血清TG水平＞500mg/dL(5.65mmol/L)時停用。5.抗感染治療不推薦對HTG-AP患者常規進行預防性抗感染治療。檢測C反應蛋白、降鈣素原有助于判斷HTG-AP患者胰腺或胰周組織感染并指導臨床選用抗菌藥物。對于高度可疑或證實為HTG-AP合并感染者，經驗性抗感染治療需覆蓋需氧菌、厭氧菌以及革蘭陽性菌、革蘭陰性菌，不建議進行預防性抗真菌治療。使用抗菌藥物前應進行病原學檢測，以進行針對性抗感染治療。6.疼痛管理HTG-AP患者入院24h內應接受合理的鎮痛鎮靜治療，但禁用丙泊酚。HTG-AP患者鎮痛、鎮靜管理過程中應進行疼痛及精神評估。雖然2018年美國《重癥監護室成年患者疼痛、躁動/鎮靜、譫妄、制動和睡眠障礙預防和管理臨床實踐指南》推薦優選丙泊酚或