B7-H3：肺癌診療新視角——表達(dá)特征、臨床關(guān)聯(lián)與免疫治療潛力剖析一、引言1.1研究背景肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球肺癌新發(fā)病例220萬，死亡病例180萬，分別占全部惡性腫瘤的11.4%和18.0%，在男性中肺癌發(fā)病率居首位，在女性中居第二位。盡管在過去幾十年中，肺癌的治療取得了一定進(jìn)展，如手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)、化療藥物的更新以及靶向治療的應(yīng)用，但對(duì)于晚期肺癌患者，尤其是那些對(duì)傳統(tǒng)治療方法耐藥或不耐受的患者，治療仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，總體5年生存率仍較低，徘徊在15%-20%左右。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)和方法，提高肺癌患者的生存率和生活質(zhì)量，是當(dāng)前肺癌研究領(lǐng)域的重要任務(wù)。近年來，免疫治療作為一種新興的腫瘤治療方法，為肺癌患者帶來了新的希望。免疫治療通過激活機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。其作用機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，打破腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，使免疫系統(tǒng)能夠有效地攻擊腫瘤細(xì)胞。免疫治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如特異性高、副作用相對(duì)較小、能夠產(chǎn)生持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)等，為肺癌的治療開辟了新的途徑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），如抗程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）抗體和抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抗體等，在肺癌治療中取得了顯著的臨床療效，顯著延長了部分肺癌患者的生存期，改善了生活質(zhì)量。然而，并非所有肺癌患者都能從免疫治療中獲益，免疫治療的有效率仍有待提高，且存在免疫相關(guān)不良反應(yīng)等問題。因此，深入研究腫瘤免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，尋找新的免疫治療靶點(diǎn)，對(duì)于提高肺癌免疫治療的療效具有重要意義。共刺激分子在腫瘤免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，是腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)之一。T細(xì)胞的激活需要雙信號(hào)刺激，第一信號(hào)來自T細(xì)胞受體（TCR）與抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）-抗原肽復(fù)合物的特異性結(jié)合；第二信號(hào)即共刺激信號(hào)，主要由APC表面的共刺激分子與T細(xì)胞表面相應(yīng)的受體相互作用產(chǎn)生。共刺激信號(hào)對(duì)于T細(xì)胞的活化、增殖、分化以及維持有效的免疫應(yīng)答至關(guān)重要。若僅有第一信號(hào)而缺乏共刺激信號(hào)，T細(xì)胞將進(jìn)入無反應(yīng)狀態(tài)或免疫耐受狀態(tài)，甚至發(fā)生程序性死亡。共刺激分子家族成員眾多，包括B7家族、腫瘤壞死因子（TNF）超家族等，它們通過不同的信號(hào)通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，在腫瘤免疫逃逸、免疫監(jiān)視等過程中發(fā)揮著重要作用。B7-H3（CD276）是B7家族中的重要成員，是一種跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)包含4個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域（2個(gè)IgV樣結(jié)構(gòu)域和2個(gè)IgC樣結(jié)構(gòu)域）。B7-H3廣泛表達(dá)于多種正常組織，如胎盤、肺、腎、胸腺等，但表達(dá)水平較低；在多種腫瘤組織中，B7-H3呈高表達(dá)，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌等。B7-H3在腫瘤免疫中的作用較為復(fù)雜，既具有共刺激作用，又具有共抑制作用，其具體功能取決于腫瘤類型、腫瘤微環(huán)境以及與之相互作用的受體等因素。一方面，B7-H3可以與T細(xì)胞表面的未知受體結(jié)合，提供共刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞的活化、增殖和細(xì)胞因子的分泌，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)；另一方面，B7-H3也可能通過與其他免疫細(xì)胞表面的受體相互作用，抑制免疫細(xì)胞的功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。此外，B7-H3還與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其高表達(dá)往往與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。研究表明，B7-H3可以通過激活PI3K/AKT、MAPK等信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和遷移；還可以調(diào)節(jié)腫瘤血管生成，為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)支持。在肺癌中，B7-H3的表達(dá)及其臨床意義受到了廣泛關(guān)注。越來越多的研究表明，B7-H3在肺癌組織中的表達(dá)明顯高于正常肺組織和癌旁組織，且其表達(dá)水平與肺癌的病理類型、分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征密切相關(guān)。高表達(dá)B7-H3的肺癌患者往往預(yù)后較差，提示B7-H3可能作為肺癌預(yù)后評(píng)估的潛在生物標(biāo)志物。此外，B7-H3在肺癌免疫治療中也具有重要作用，靶向B7-H3的免疫治療策略，如B7-H3單克隆抗體、B7-H3抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、CAR-T細(xì)胞治療等，在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中均顯示出了一定的抗腫瘤活性，為肺癌的治療提供了新的思路和方法。然而，目前關(guān)于B7-H3在肺癌中的作用機(jī)制尚未完全明確，其在肺癌免疫治療中的應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如如何提高靶向治療的特異性和有效性、如何克服腫瘤的耐藥性、如何減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)等。因此，進(jìn)一步深入研究B7-H3在肺癌中的表達(dá)及其臨床意義，探討其作用機(jī)制，對(duì)于優(yōu)化肺癌的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估具有重要的理論和實(shí)踐意義。1.2研究目的與意義本研究旨在深入探究共刺激分子B7-H3在肺癌中的表達(dá)情況，分析其與肺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，并探討其在肺癌免疫治療中的潛在作用，為肺癌的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供新的理論依據(jù)和臨床指導(dǎo)。肺癌作為全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，給人類健康帶來了沉重負(fù)擔(dān)。盡管目前肺癌的治療手段不斷發(fā)展，包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療及免疫治療等，但患者的總體生存率仍不理想。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物，對(duì)于改善肺癌患者的治療效果和預(yù)后具有重要意義。從理論意義來看，B7-H3作為B7家族的重要成員，在腫瘤免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著復(fù)雜而關(guān)鍵的作用。深入研究B7-H3在肺癌中的表達(dá)調(diào)控機(jī)制及其在腫瘤免疫逃逸、免疫監(jiān)視等過程中的作用，有助于進(jìn)一步揭示肺癌的發(fā)病機(jī)制，豐富腫瘤免疫學(xué)理論。目前，關(guān)于B7-H3在肺癌中的具體作用機(jī)制尚未完全明確，其在不同肺癌亞型、不同腫瘤微環(huán)境中的作用差異也有待深入研究。通過本研究，有望為肺癌的免疫治療提供新的理論基礎(chǔ)，為開發(fā)更加有效的免疫治療策略提供科學(xué)依據(jù)。在實(shí)踐意義方面，B7-H3在肺癌組織中的高表達(dá)與肺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，使其有望成為肺癌診斷和預(yù)后評(píng)估的潛在生物標(biāo)志物。通過檢測肺癌患者組織或血液中B7-H3的表達(dá)水平，可能有助于早期診斷肺癌，預(yù)測肺癌患者的預(yù)后，為臨床醫(yī)生制定個(gè)性化的治療方案提供重要參考。此外，靶向B7-H3的免疫治療策略在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中已顯示出一定的抗腫瘤活性，為肺癌的治療提供了新的思路和方法。本研究對(duì)B7-H3在肺癌免疫治療中的作用及應(yīng)用前景進(jìn)行分析，有助于進(jìn)一步優(yōu)化免疫治療方案，提高肺癌患者的治療效果，改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期。1.3研究方法與創(chuàng)新點(diǎn)在研究方法上，本研究將綜合運(yùn)用多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，全面深入地探究B7-H3在肺癌中的表達(dá)及其臨床意義。首先，采用免疫組化（IHC）技術(shù)檢測肺癌組織及癌旁組織中B7-H3蛋白的表達(dá)水平，并通過圖像分析軟件對(duì)其表達(dá)強(qiáng)度進(jìn)行量化分析，以直觀地觀察B7-H3在不同組織中的定位和表達(dá)差異。利用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)檢測肺癌細(xì)胞系及組織樣本中B7-H3mRNA的表達(dá)水平，從基因轉(zhuǎn)錄層面揭示其表達(dá)情況。運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)（FCM）對(duì)肺癌細(xì)胞表面B7-H3分子的表達(dá)進(jìn)行定量分析，準(zhǔn)確測定其表達(dá)量。同時(shí)，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測肺癌患者血清中可溶性B7-H3的含量，分析其與肺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。在數(shù)據(jù)分析方面，將收集的臨床病理資料及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用SPSS、GraphPadPrism等統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)分析B7-H3表達(dá)與肺癌患者臨床病理特征（如年齡、性別、吸煙史、病理類型、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）之間的相關(guān)性；使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，通過Log-rank檢驗(yàn)比較不同B7-H3表達(dá)水平患者的生存差異；運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，確定影響肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過Pearson相關(guān)分析或Spearman秩相關(guān)分析探討B(tài)7-H3表達(dá)與其他腫瘤標(biāo)志物或免疫相關(guān)指標(biāo)之間的相關(guān)性。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。在研究內(nèi)容上，不僅關(guān)注B7-H3在肺癌組織中的表達(dá)情況，還深入探討其在肺癌患者血清中的可溶性形式的表達(dá)及其臨床意義，從組織和體液兩個(gè)層面全面分析B7-H3在肺癌中的作用，為肺癌的診斷和預(yù)后評(píng)估提供更全面的依據(jù)。在研究方法上，綜合運(yùn)用多種先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和數(shù)據(jù)分析方法，從基因、蛋白和細(xì)胞水平全方位研究B7-H3，確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。此外，本研究還將探索B7-H3與肺癌免疫治療療效的相關(guān)性，為優(yōu)化肺癌免疫治療方案提供新的思路和方法，有望為肺癌的臨床治療帶來新的突破。二、B7-H3分子生物學(xué)基礎(chǔ)2.1B7-H3分子結(jié)構(gòu)與功能B7-H3（CD276）作為B7家族的關(guān)鍵成員，是一種I型跨膜糖蛋白，其基因位于人類染色體15q24區(qū)域。B7-H3的分子結(jié)構(gòu)獨(dú)特，包含胞外域、跨膜域和胞內(nèi)域。其中，胞外域由4個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域組成，包括2個(gè)IgV樣結(jié)構(gòu)域和2個(gè)IgC樣結(jié)構(gòu)域，這種結(jié)構(gòu)賦予了B7-H3與其他分子相互作用的特異性。在人類中，B7-H3存在兩種主要的剪接異構(gòu)體，即2IgB7-H3和4IgB7-H3，二者的區(qū)別在于胞外Ig樣結(jié)構(gòu)域的數(shù)量，4IgB7-H3包含兩對(duì)IgV-IgC結(jié)構(gòu)域，而2IgB7-H3僅包含一對(duì)，4IgB7-H3是人類B7-H3的主要表達(dá)形式。相比之下，小鼠的B7-H3只有一種異構(gòu)體，即2IgB7-H3。B7-H3在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著復(fù)雜而重要的雙重作用，既是共刺激分子，也是共抑制分子。在免疫應(yīng)答過程中，B7-H3的作用取決于多種因素，包括其表達(dá)水平、與之相互作用的受體以及所處的免疫微環(huán)境等。早期研究表明，B7-H3具有共刺激功能。當(dāng)B7-H3作為共刺激分子時(shí)，主要通過與T細(xì)胞表面的未知受體結(jié)合，為T細(xì)胞的活化提供第二信號(hào)。在抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面，B7-H3與T細(xì)胞表面受體的相互作用能夠促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)T細(xì)胞的活性。同時(shí)，B7-H3還能刺激T細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，這些細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷活性以及招募其他免疫細(xì)胞到炎癥或腫瘤部位等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。例如，IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬和殺傷病原體及腫瘤細(xì)胞的能力；IL-8能夠吸引中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞到炎癥部位，參與免疫防御；TNF-α則可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。此外，B7-H3還能增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，使其更有效地殺傷被病原體感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)B7-H3具有共抑制功能。B7-H3可以通過多種機(jī)制抑制T細(xì)胞的活化和功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。一方面，B7-H3能夠抑制T細(xì)胞表面受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵信號(hào)通路，如核因子活化T細(xì)胞（NFAT）、核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP-1）通路。當(dāng)B7-H3與相應(yīng)受體結(jié)合后，會(huì)干擾這些信號(hào)通路的正常傳導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞無法接收到有效的活化信號(hào)，從而抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌。例如，B7-H3可以抑制NFAT的活化，使其無法進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而減少IL-2和IFN-γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子對(duì)于T細(xì)胞的增殖、分化和免疫功能的發(fā)揮至關(guān)重要，它們的減少會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞免疫應(yīng)答減弱。另一方面，B7-H3還可以調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的功能。Treg是一類具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，B7-H3能夠促進(jìn)Treg細(xì)胞的增殖和功能活化，使其分泌更多的免疫抑制因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）和IL-10等，這些因子可以抑制其他免疫細(xì)胞的活性，包括CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等，從而營造一個(gè)有利于腫瘤細(xì)胞生長和逃逸的免疫抑制微環(huán)境。此外，B7-H3還可以通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的分化，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化，M2型巨噬細(xì)胞具有免疫抑制功能，能夠分泌多種促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。B7-H3對(duì)NK細(xì)胞也具有調(diào)控作用。研究表明，4IgB7-H3可以和NK細(xì)胞上的不明受體結(jié)合，傳遞抑制信號(hào)，從而下調(diào)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的溶菌作用，致使腫瘤細(xì)胞逃脫NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視。NK細(xì)胞是機(jī)體天然免疫的重要組成部分，具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞和被病原體感染細(xì)胞的能力，B7-H3對(duì)NK細(xì)胞功能的抑制，削弱了機(jī)體的天然免疫防御機(jī)制，有利于腫瘤細(xì)胞的存活和發(fā)展。2.2B7-H3在免疫系統(tǒng)中的作用機(jī)制B7-H3在免疫系統(tǒng)中與多種免疫細(xì)胞存在復(fù)雜的相互作用，其作用機(jī)制涉及多個(gè)方面，對(duì)腫瘤免疫逃逸過程有著關(guān)鍵影響。在與T細(xì)胞的相互作用中，B7-H3的功能表現(xiàn)出兩面性。一方面，早期研究表明B7-H3可作為共刺激分子，與T細(xì)胞表面未知受體結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞的活化。當(dāng)T細(xì)胞受到抗原刺激時(shí)，APC表面的B7-H3與T細(xì)胞受體相互作用，為T細(xì)胞提供第二信號(hào)，從而促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖。這種增殖使得T細(xì)胞數(shù)量增加，能夠更有效地識(shí)別和攻擊病原體或腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，B7-H3刺激T細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子。IFN-γ可激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬和殺傷能力；IL-8能招募中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞到炎癥或腫瘤部位，增強(qiáng)免疫防御；TNF-α則可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，共同增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。另一方面，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)B7-H3具有共抑制作用。它能夠抑制T細(xì)胞表面受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵信號(hào)通路，如NFAT、NF-κB和AP-1通路。正常情況下，T細(xì)胞活化后，這些信號(hào)通路被激活，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌。然而，當(dāng)B7-H3與相應(yīng)受體結(jié)合后，會(huì)干擾這些信號(hào)通路的傳導(dǎo)。以NFAT通路為例，B7-H3抑制NFAT的活化，使其無法進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而減少IL-2和IFN-γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。IL-2是T細(xì)胞增殖和存活所必需的細(xì)胞因子，其減少會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞免疫應(yīng)答減弱；IFN-γ的減少則削弱了免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。此外，B7-H3還能調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的功能，促進(jìn)Treg細(xì)胞的增殖和功能活化。Treg細(xì)胞可分泌TGF-β和IL-10等免疫抑制因子，這些因子能夠抑制CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，營造一個(gè)有利于腫瘤細(xì)胞生長和逃逸的免疫抑制微環(huán)境。B7-H3對(duì)NK細(xì)胞也有重要的調(diào)控作用。NK細(xì)胞是天然免疫的重要組成部分，具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞和被病原體感染細(xì)胞的能力。研究表明，4IgB7-H3可以和NK細(xì)胞上的不明受體結(jié)合，傳遞抑制信號(hào)，從而下調(diào)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的溶菌作用。當(dāng)NK細(xì)胞表面的受體與B7-H3結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生改變，導(dǎo)致NK細(xì)胞的殺傷活性受到抑制，使腫瘤細(xì)胞能夠逃脫NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視，有利于腫瘤細(xì)胞的存活和發(fā)展。B7-H3還可調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的分化。TAM在腫瘤微環(huán)境中具有重要作用，根據(jù)其功能可分為M1型和M2型。M1型巨噬細(xì)胞具有抗腫瘤活性，能夠分泌促炎細(xì)胞因子，激活免疫細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞；而M2型巨噬細(xì)胞具有免疫抑制功能，可分泌多種促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子。B7-H3能夠促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化，使TAM向M2型轉(zhuǎn)化。這一過程可能是通過B7-H3與TAM表面的受體相互作用，激活相關(guān)信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)TAM的功能和表型。M2型巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，如IL-10、TGF-β等，不僅抑制免疫細(xì)胞的活性，還能促進(jìn)腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。三、B7-H3在肺癌中的表達(dá)特征3.1臨床樣本檢測與分析為深入探究B7-H3在肺癌中的表達(dá)情況，本研究收集了[X]例肺癌患者的腫瘤組織樣本以及對(duì)應(yīng)的癌旁組織樣本，這些樣本均來自于[醫(yī)院名稱]在[具體時(shí)間段]內(nèi)收治的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)病理確診為肺癌，且患者在手術(shù)前未接受過放化療、免疫治療或靶向治療等可能影響B(tài)7-H3表達(dá)的抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)包括合并其他惡性腫瘤、患有嚴(yán)重的自身免疫性疾病或感染性疾病、標(biāo)本質(zhì)量不佳無法進(jìn)行有效檢測等。同時(shí)，選取了[X]例因肺部良性疾病（如肺錯(cuò)構(gòu)瘤、炎性假瘤等）行手術(shù)切除的患者的正常肺組織作為對(duì)照樣本。在檢測B7-H3表達(dá)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)方面，采用免疫組化（IHC）技術(shù)對(duì)組織樣本中B7-H3蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測。具體操作如下：將組織樣本制成4μm厚的石蠟切片，常規(guī)脫蠟至水；采用高溫高壓抗原修復(fù)法對(duì)切片進(jìn)行抗原修復(fù)，以增強(qiáng)抗原抗體的結(jié)合能力；用3%過氧化氫溶液孵育切片10-15分鐘，以阻斷內(nèi)源性過氧化物酶的活性；滴加正常山羊血清封閉液，室溫孵育20-30分鐘，減少非特異性染色；加入兔抗人B7-H3單克隆抗體（工作濃度為1:100-1:200，具體根據(jù)抗體說明書進(jìn)行調(diào)整），4℃孵育過夜；次日，用磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗切片3次，每次5分鐘，然后滴加生物素標(biāo)記的山羊抗兔二抗，室溫孵育30-60分鐘；再次用PBS沖洗后，滴加鏈霉親和素-過氧化物酶復(fù)合物（SABC），室溫孵育30-60分鐘；最后，用二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色劑進(jìn)行顯色，蘇木精復(fù)染細(xì)胞核，脫水、透明后封片。使用光學(xué)顯微鏡觀察切片，B7-H3陽性表達(dá)產(chǎn)物主要定位于細(xì)胞膜和（或）細(xì)胞質(zhì)，呈棕黃色顆粒。采用半定量積分法對(duì)B7-H3的表達(dá)強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)陽性細(xì)胞占全部細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)（陽性細(xì)胞率）和染色強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)分。陽性細(xì)胞率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：陽性細(xì)胞率＜5%為0分，5%-25%為1分，26%-50%為2分，51%-75%為3分，＞75%為4分；染色強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：無染色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。將陽性細(xì)胞率得分與染色強(qiáng)度得分相乘，得到最終的積分光密度值（IOD），IOD值＜4分為陰性表達(dá)，≥4分為陽性表達(dá)。利用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)檢測組織樣本中B7-H3mRNA的表達(dá)水平。首先，使用TRIzol試劑提取組織總RNA，按照逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書的步驟將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。然后，以cDNA為模板，采用特異性引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增。B7-H3上游引物序列為[具體序列]，下游引物序列為[具體序列]，內(nèi)參基因GAPDH上游引物序列為[具體序列]，下游引物序列為[具體序列]。PCR反應(yīng)體系為25μL，包括10×PCR緩沖液2.5μL、dNTP混合物（2.5mmol/L）2μL、上下游引物（10μmol/L）各0.5μL、TaqDNA聚合酶（5U/μL）0.2μL、cDNA模板1μL，加雙蒸水補(bǔ)足至25μL。PCR反應(yīng)條件為：95℃預(yù)變性5分鐘；95℃變性30秒，55℃退火30秒，72℃延伸30秒，共35個(gè)循環(huán)；最后72℃延伸10分鐘。擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)1.5%瓊脂糖凝膠電泳分離，在凝膠成像系統(tǒng)下觀察并拍照，通過QuantityOne軟件分析條帶灰度值，以B7-H3與GAPDH條帶灰度值的比值表示B7-H3mRNA的相對(duì)表達(dá)量。通過酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測肺癌患者血清中可溶性B7-H3的含量。收集肺癌患者及健康對(duì)照者的清晨空腹外周靜脈血5mL，3000r/min離心10-15分鐘，分離血清，將血清樣本保存于-80℃冰箱待測。采用人可溶性B7-H3ELISA檢測試劑盒（購自[試劑盒生產(chǎn)廠家]），嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。首先，將包被有抗人可溶性B7-H3抗體的酶標(biāo)板平衡至室溫，每孔加入100μL標(biāo)準(zhǔn)品或待測血清樣本，設(shè)置復(fù)孔，37℃孵育1-2小時(shí)；棄去孔內(nèi)液體，用洗滌緩沖液洗滌5次，每次3-5分鐘；每孔加入100μL生物素標(biāo)記的抗人可溶性B7-H3抗體，37℃孵育1-2小時(shí)；再次洗滌后，每孔加入100μL辣根過氧化物酶標(biāo)記的鏈霉親和素，37℃孵育30-60分鐘；洗滌5次后，每孔加入90μL底物溶液，37℃避光孵育15-20分鐘；最后，每孔加入50μL終止液，在酶標(biāo)儀上于450nm波長處測定吸光度（OD）值。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度和對(duì)應(yīng)的OD值繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出待測血清樣本中可溶性B7-H3的含量。對(duì)檢測結(jié)果進(jìn)行分析，免疫組化結(jié)果顯示，B7-H3在肺癌組織中的陽性表達(dá)率為[X]%，顯著高于癌旁組織的[X]%和正常肺組織的[X]%（P＜0.05）。在不同病理類型的肺癌中，B7-H3的表達(dá)存在差異，在肺腺癌中的陽性表達(dá)率為[X]%，在肺鱗癌中的陽性表達(dá)率為[X]%，[具體比較結(jié)果及P值]，提示B7-H3的表達(dá)可能與肺癌的病理類型有關(guān)。此外，B7-H3的表達(dá)強(qiáng)度與肺癌的分化程度相關(guān)，高分化肺癌組織中B7-H3的表達(dá)強(qiáng)度明顯高于低分化肺癌組織（P＜0.05），表明B7-H3的表達(dá)可能與肺癌細(xì)胞的惡性程度有關(guān)。RT-PCR結(jié)果表明，肺癌組織中B7-H3mRNA的相對(duì)表達(dá)量為[X]，顯著高于癌旁組織的[X]和正常肺組織的[X]（P＜0.05），從基因轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)一步證實(shí)了B7-H3在肺癌組織中的高表達(dá)。且B7-H3mRNA的表達(dá)水平與蛋白表達(dá)水平呈正相關(guān)（r=[相關(guān)系數(shù)]，P＜0.05），說明B7-H3在肺癌中的表達(dá)在基因和蛋白層面具有一致性。ELISA檢測結(jié)果顯示，肺癌患者血清中可溶性B7-H3的含量為（[X]±[X]）ng/mL，顯著高于健康對(duì)照者的（[X]±[X]）ng/mL（P＜0.05）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清可溶性B7-H3的含量與肺癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Ⅲ-Ⅳ期肺癌患者血清可溶性B7-H3的含量明顯高于Ⅰ-Ⅱ期患者（P＜0.05）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺癌患者血清可溶性B7-H3的含量顯著高于無轉(zhuǎn)移的患者（P＜0.05），提示血清可溶性B7-H3可能作為評(píng)估肺癌患者病情進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的潛在生物標(biāo)志物。3.2B7-H3在不同肺癌亞型中的表達(dá)差異肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩大亞型，其中NSCLC約占所有肺癌病例的85%，包括肺腺癌、肺鱗癌、大細(xì)胞癌等組織學(xué)類型；SCLC則占15%左右。這兩種亞型在生物學(xué)行為、治療方法和預(yù)后等方面存在顯著差異，B7-H3在不同肺癌亞型中的表達(dá)情況也有所不同。通過對(duì)收集的肺癌組織樣本進(jìn)行進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)B7-H3在NSCLC和SCLC中的表達(dá)水平存在明顯差異。在NSCLC組織中，B7-H3的陽性表達(dá)率為[X]%，而在SCLC組織中的陽性表達(dá)率為[X]%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明B7-H3在NSCLC中的表達(dá)水平相對(duì)較高。在不同組織學(xué)類型的NSCLC中，B7-H3的表達(dá)也呈現(xiàn)出一定特點(diǎn)。肺腺癌作為NSCLC中最常見的類型，B7-H3在其中的陽性表達(dá)率為[X]%；肺鱗癌中B7-H3的陽性表達(dá)率為[X]%。二者比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示B7-H3在肺腺癌和肺鱗癌中的表達(dá)存在差異，在肺腺癌中的表達(dá)可能更為普遍。研究還發(fā)現(xiàn)，B7-H3在大細(xì)胞癌組織中的陽性表達(dá)率為[X]%，與肺腺癌和肺鱗癌相比，[具體比較結(jié)果及P值]，表明B7-H3在不同組織學(xué)類型的NSCLC中的表達(dá)具有一定的異質(zhì)性。B7-H3在SCLC中的表達(dá)也有其獨(dú)特之處。雖然SCLC中B7-H3的陽性表達(dá)率低于NSCLC，但在SCLC的所有分子亞型中，B7-H3均高度一致地表達(dá)。有研究表明，B7-H3在SCLC中的表達(dá)與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可能通過激活PI3K/AKT、MAPK等信號(hào)通路，促進(jìn)SCLC細(xì)胞的增殖和存活。此外，B7-H3還可能參與SCLC的免疫逃逸過程，通過抑制免疫細(xì)胞的功能，使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。B7-H3在不同肺癌亞型中的表達(dá)差異可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、分子生物學(xué)特征以及免疫微環(huán)境等因素有關(guān)。肺腺癌和肺鱗癌在致癌因素、基因突變譜和細(xì)胞起源等方面存在差異，這些差異可能導(dǎo)致B7-H3的表達(dá)調(diào)控機(jī)制不同。例如，肺腺癌中常見的EGFR、ALK等基因突變可能影響B(tài)7-H3的表達(dá)，而肺鱗癌中與吸煙相關(guān)的致癌因素可能通過不同的信號(hào)通路調(diào)節(jié)B7-H3的表達(dá)。SCLC具有高度侵襲性和早期轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，其獨(dú)特的生物學(xué)行為可能與B7-H3的持續(xù)高表達(dá)有關(guān)。SCLC細(xì)胞所處的免疫微環(huán)境中，免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)和細(xì)胞因子的分泌情況也可能影響B(tài)7-H3的表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤的免疫逃逸和發(fā)展。3.3影響B(tài)7-H3表達(dá)的因素B7-H3在肺癌中的表達(dá)受到多種因素的調(diào)控，深入了解這些影響因素，對(duì)于揭示肺癌的發(fā)病機(jī)制以及開發(fā)靶向B7-H3的治療策略具有重要意義。從基因?qū)用鎭砜矗珺7-H3基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控是影響其表達(dá)的關(guān)鍵因素之一。研究表明，多種轉(zhuǎn)錄因子參與了B7-H3基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程。核因子κB（NF-κB）是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在多種細(xì)胞的生理和病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在肺癌細(xì)胞中，NF-κB可以與B7-H3基因啟動(dòng)子區(qū)域的特定序列結(jié)合，促進(jìn)B7-H3基因的轉(zhuǎn)錄，從而上調(diào)B7-H3的表達(dá)。當(dāng)肺癌細(xì)胞受到炎癥刺激或其他外界因素影響時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的NF-κB信號(hào)通路被激活，NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與B7-H3基因啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致B7-H3表達(dá)增加。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）也在B7-H3基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮作用。STAT3可以被多種細(xì)胞因子和生長因子激活，激活后的STAT3形成二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核與B7-H3基因啟動(dòng)子區(qū)域的特定序列結(jié)合，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而提高B7-H3的表達(dá)水平。此外，其他轉(zhuǎn)錄因子如AP-1、Sp1等也可能參與B7-H3基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，它們通過與B7-H3基因啟動(dòng)子區(qū)域的相應(yīng)順式作用元件相互作用，影響B(tài)7-H3基因的轉(zhuǎn)錄活性，具體的調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾，也會(huì)對(duì)B7-H3的表達(dá)產(chǎn)生影響。在正常細(xì)胞中，B7-H3基因啟動(dòng)子區(qū)域的某些CpG島處于高甲基化狀態(tài)，這種甲基化修飾可以抑制基因的轉(zhuǎn)錄，使得B7-H3在正常組織中表達(dá)水平較低。而在肺癌細(xì)胞中，B7-H3基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化模式發(fā)生改變，部分CpG島出現(xiàn)去甲基化現(xiàn)象，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄抑制解除，B7-H3表達(dá)上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，使用DNA甲基化抑制劑處理肺癌細(xì)胞后，B7-H3基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化水平降低，B7-H3的表達(dá)顯著增加，進(jìn)一步證實(shí)了DNA甲基化在B7-H3表達(dá)調(diào)控中的作用。此外，組蛋白修飾如組蛋白乙酰化、甲基化等也可能通過改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，影響B(tài)7-H3基因的轉(zhuǎn)錄活性，但其具體的調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚，需要進(jìn)一步深入研究。在信號(hào)通路層面，多種信號(hào)通路參與了B7-H3表達(dá)的調(diào)控。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過程中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)也與B7-H3的表達(dá)調(diào)控密切相關(guān)。在肺癌細(xì)胞中，表皮生長因子（EGF）等生長因子與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，激活下游的MAPK信號(hào)通路，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等。激活的MAPK信號(hào)通路可以通過磷酸化作用激活一系列轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1、Elk-1等，這些轉(zhuǎn)錄因子與B7-H3基因啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)B7-H3基因的轉(zhuǎn)錄，從而上調(diào)B7-H3的表達(dá)。研究表明，使用MAPK信號(hào)通路抑制劑處理肺癌細(xì)胞后，B7-H3的表達(dá)明顯降低，表明MAPK信號(hào)通路在B7-H3表達(dá)調(diào)控中具有重要作用。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號(hào)通路也是調(diào)節(jié)B7-H3表達(dá)的重要信號(hào)通路之一。該信號(hào)通路在細(xì)胞的生長、存活、代謝等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并且在多種腫瘤中存在異常激活。在肺癌細(xì)胞中，PI3K/AKT信號(hào)通路的激活可以通過多種途徑促進(jìn)B7-H3的表達(dá)。一方面，激活的AKT可以直接磷酸化某些轉(zhuǎn)錄因子，如NF-κB、STAT3等，增強(qiáng)它們與B7-H3基因啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合能力，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。另一方面，PI3K/AKT信號(hào)通路還可以通過調(diào)節(jié)其他信號(hào)分子的活性，間接影響B(tài)7-H3的表達(dá)。例如，PI3K/AKT信號(hào)通路可以激活雷帕霉素靶蛋白（mTOR），mTOR通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成等過程，影響B(tài)7-H3的表達(dá)。使用PI3K/AKT信號(hào)通路抑制劑可以顯著降低肺癌細(xì)胞中B7-H3的表達(dá)，提示該信號(hào)通路在B7-H3表達(dá)調(diào)控中具有重要意義。腫瘤微環(huán)境因素對(duì)B7-H3的表達(dá)也有著重要影響。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包括腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)等成分，其中的細(xì)胞因子、趨化因子等信號(hào)分子在B7-H3表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種重要的促炎細(xì)胞因子，在腫瘤微環(huán)境中大量存在。研究表明，TNF-α可以通過激活NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)肺癌細(xì)胞中B7-H3的表達(dá)。當(dāng)TNF-α與肺癌細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致NF-κB的活化，活化的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，與B7-H3基因啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，從而使B7-H3表達(dá)增加。干擾素γ（IFN-γ）也可以調(diào)節(jié)B7-H3的表達(dá)。IFN-γ與肺癌細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，激活JAK-STAT信號(hào)通路，STAT1等轉(zhuǎn)錄因子被激活并進(jìn)入細(xì)胞核，與B7-H3基因啟動(dòng)子區(qū)域的相應(yīng)序列結(jié)合，促進(jìn)B7-H3基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而上調(diào)B7-H3的表達(dá)。此外，其他細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等也可能通過不同的信號(hào)通路影響B(tài)7-H3的表達(dá)，具體的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是腫瘤微環(huán)境中的重要免疫細(xì)胞，對(duì)B7-H3的表達(dá)也有影響。TAM根據(jù)其功能和表型可分為M1型和M2型，M1型巨噬細(xì)胞具有抗腫瘤活性，而M2型巨噬細(xì)胞具有免疫抑制功能。研究發(fā)現(xiàn)，M2型TAM可以分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-10、TGF-β等，這些因子可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞中B7-H3的表達(dá)。IL-10可以通過抑制免疫細(xì)胞的活性，營造一個(gè)有利于腫瘤細(xì)胞生長和逃逸的免疫抑制微環(huán)境，同時(shí)IL-10還可以通過激活STAT3信號(hào)通路，上調(diào)B7-H3的表達(dá)。TGF-β則可以通過激活Smad信號(hào)通路，調(diào)節(jié)B7-H3基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)B7-H3的表達(dá)。此外，TAM還可以通過與肺癌細(xì)胞的直接接觸，調(diào)節(jié)B7-H3的表達(dá)，具體的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步深入探討。四、B7-H3表達(dá)與肺癌臨床病理特征的關(guān)聯(lián)4.1與肺癌患者基本特征的關(guān)系肺癌的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜過程，患者的基本特征如年齡、性別、吸煙史等與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，同時(shí)也可能影響B(tài)7-H3在肺癌組織中的表達(dá)。在年齡方面，有研究表明，隨著年齡的增長，肺癌的發(fā)病率逐漸升高。這可能與老年人機(jī)體免疫力下降、長期暴露于致癌因素以及細(xì)胞修復(fù)能力減弱等因素有關(guān)。對(duì)于B7-H3表達(dá)與年齡的關(guān)系，目前研究結(jié)果尚不一致。部分研究顯示，B7-H3在肺癌組織中的表達(dá)與患者年齡無明顯相關(guān)性。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，在老年肺癌患者中，B7-H3的表達(dá)水平可能相對(duì)較高。一項(xiàng)針對(duì)[具體數(shù)量]例肺癌患者的研究表明，年齡≥60歲的患者中，B7-H3陽性表達(dá)率為[X]%，而年齡＜60歲的患者中，B7-H3陽性表達(dá)率為[X]%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這種差異可能與老年患者腫瘤微環(huán)境的改變有關(guān)，隨著年齡的增加，腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子、細(xì)胞因子等信號(hào)分子水平可能發(fā)生變化，從而影響B(tài)7-H3的表達(dá)。此外，老年患者免疫系統(tǒng)功能衰退，可能導(dǎo)致免疫監(jiān)視作用減弱，使得腫瘤細(xì)胞更容易逃避機(jī)體的免疫攻擊，進(jìn)而上調(diào)B7-H3的表達(dá)，以促進(jìn)腫瘤的生長和發(fā)展。性別也是影響肺癌發(fā)生和B7-H3表達(dá)的因素之一。肺癌的發(fā)病率在男性和女性中存在一定差異，通常男性肺癌發(fā)病率高于女性。這可能與男性吸煙率較高、職業(yè)暴露等因素有關(guān)。關(guān)于B7-H3表達(dá)與性別的關(guān)系，研究結(jié)果存在分歧。一些研究認(rèn)為，B7-H3在肺癌組織中的表達(dá)與患者性別無關(guān)。然而，也有研究報(bào)道顯示，B7-H3在男性肺癌患者中的表達(dá)高于女性。山東大學(xué)靳英杰等人的研究表明，B7-H3在成年男性非小細(xì)胞肺癌中的陽性表達(dá)率明顯高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這種性別差異可能與性激素水平、遺傳因素以及生活方式等多種因素有關(guān)。性激素可以通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和腫瘤細(xì)胞的生長，影響B(tài)7-H3的表達(dá)。例如，雌激素可能具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，從而降低B7-H3的表達(dá)；而雄激素可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，進(jìn)而上調(diào)B7-H3的表達(dá)。此外，男性和女性在遺傳易感性上可能存在差異，某些基因的突變或多態(tài)性可能影響B(tài)7-H3的表達(dá)調(diào)控。吸煙是肺癌的重要危險(xiǎn)因素之一，大量研究表明，吸煙與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)，吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非吸煙者。吸煙可以導(dǎo)致肺部細(xì)胞DNA損傷、基因突變，進(jìn)而促進(jìn)肺癌的發(fā)生和發(fā)展。對(duì)于B7-H3表達(dá)與吸煙史的關(guān)系，研究結(jié)果也不盡相同。多數(shù)研究顯示，B7-H3在肺癌組織中的表達(dá)與患者吸煙史無明顯相關(guān)性。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙可能會(huì)影響B(tài)7-H3的表達(dá)。一項(xiàng)研究對(duì)[具體數(shù)量]例肺癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，吸煙患者肺癌組織中B7-H3的表達(dá)水平高于非吸煙患者。吸煙可能通過激活多種信號(hào)通路，如MAPK、PI3K/AKT等，促進(jìn)B7-H3的表達(dá)。香煙中的有害物質(zhì)如尼古丁、多環(huán)芳烴等可以刺激肺部細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)異常，從而上調(diào)B7-H3基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。此外，吸煙還會(huì)引起肺部炎癥反應(yīng)，炎癥因子的釋放可能進(jìn)一步影響B(tài)7-H3的表達(dá)。4.2與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移的相關(guān)性腫瘤分期和轉(zhuǎn)移是評(píng)估肺癌患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)，B7-H3的表達(dá)與肺癌的腫瘤分期、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。大量研究表明，B7-H3在肺癌組織中的表達(dá)與腫瘤TNM分期存在顯著關(guān)聯(lián)。TNM分期是目前國際上通用的腫瘤分期系統(tǒng)，T代表原發(fā)腫瘤的大小和侵犯范圍，N代表區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，M代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。靳英杰等人研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3在非小細(xì)胞肺癌TNMⅡ-Ⅲ期組組織中的表達(dá)高于TNMI期組。這表明隨著腫瘤分期的進(jìn)展，B7-H3的表達(dá)水平逐漸升高。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞不斷增殖、侵襲周圍組織并發(fā)生轉(zhuǎn)移，B7-H3的高表達(dá)可能為腫瘤細(xì)胞提供了生存和發(fā)展的優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。高水平的B7-H3可能通過抑制免疫細(xì)胞的功能，使腫瘤細(xì)胞能夠逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊，從而有利于腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的生長和擴(kuò)散。B7-H3還可能通過激活相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，進(jìn)一步推動(dòng)腫瘤的發(fā)展，導(dǎo)致腫瘤分期的升高。B7-H3的表達(dá)與肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也密切相關(guān)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肺癌常見的轉(zhuǎn)移方式之一，對(duì)患者的預(yù)后有著重要影響。研究顯示，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者中，B7-H3的表達(dá)水平顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。B7-H3可能通過多種機(jī)制促進(jìn)肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。一方面，B7-H3可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與周圍微環(huán)境中細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。B7-H3通過激活PI3K/AKT信號(hào)通路，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，MMPs能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲提供條件。腫瘤細(xì)胞可以通過降解的細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)入淋巴管，進(jìn)而發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另一方面，B7-H3還可能影響腫瘤細(xì)胞與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在淋巴結(jié)中的定植和生長。B7-H3可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的黏附分子，如E-鈣黏蛋白、整合素等，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，使腫瘤細(xì)胞更容易進(jìn)入淋巴結(jié)并在其中生長繁殖。此外，B7-H3還可能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞功能，抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，為腫瘤細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件。例如，B7-H3促進(jìn)Treg細(xì)胞的增殖和功能活化，Treg細(xì)胞分泌的免疫抑制因子可以抑制CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，使腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫監(jiān)視，順利發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。B7-H3在肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著重要作用。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是肺癌患者預(yù)后不良的重要因素，一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者的治療難度大大增加，生存率顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3的高表達(dá)與肺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程中，B7-H3可能通過多種途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。B7-H3可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程，EMT是腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的關(guān)鍵過程，使上皮細(xì)胞失去極性和細(xì)胞間連接，獲得間質(zhì)細(xì)胞的特性，從而更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。B7-H3通過激活MAPK、Wnt等信號(hào)通路，上調(diào)EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，如Snail、Slug等，促進(jìn)EMT的發(fā)生，使腫瘤細(xì)胞能夠脫離原發(fā)灶，進(jìn)入血液循環(huán)并在遠(yuǎn)處器官定植。B7-H3還可以調(diào)節(jié)腫瘤血管生成，為腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供必要的營養(yǎng)和運(yùn)輸途徑。腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，B7-H3可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等血管生成因子，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，形成新的血管，這些新生血管不僅為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)，還為腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)提供了通道，增加了腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。此外，B7-H3還可能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞功能，抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞能夠在遠(yuǎn)處器官中逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，存活并生長繁殖。4.3在肺癌預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值準(zhǔn)確評(píng)估肺癌患者的預(yù)后對(duì)于制定合理的治療方案、判斷患者的生存情況具有重要意義。B7-H3作為一種在肺癌中高表達(dá)且與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的分子，在肺癌預(yù)后評(píng)估中具有潛在的價(jià)值。生存分析是評(píng)估肺癌患者預(yù)后的常用方法，其中Kaplan-Meier法是最經(jīng)典的非參數(shù)生存分析方法之一。該方法通過計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)的生存率，繪制生存曲線，直觀地展示患者的生存情況。在研究B7-H3表達(dá)與肺癌患者生存情況的關(guān)系時(shí)，通常將患者按照B7-H3表達(dá)水平分為高表達(dá)組和低表達(dá)組，然后運(yùn)用Kaplan-Meier法分別計(jì)算兩組患者的總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS），并通過Log-rank檢驗(yàn)比較兩組生存曲線的差異。總生存期是指從確診肺癌到患者因任何原因死亡或隨訪截止的時(shí)間；無進(jìn)展生存期則是指從確診肺癌到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展、復(fù)發(fā)或患者死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）的時(shí)間。這兩個(gè)指標(biāo)是評(píng)估肺癌患者預(yù)后的重要參數(shù)，能夠反映患者在疾病發(fā)展過程中的生存狀況和疾病控制情況。眾多研究表明，B7-H3表達(dá)與肺癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期密切相關(guān)。一項(xiàng)納入[具體數(shù)量]例肺癌患者的研究顯示，B7-H3高表達(dá)組患者的總生存期明顯短于B7-H3低表達(dá)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在無進(jìn)展生存期方面，B7-H3高表達(dá)組患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，無進(jìn)展生存期明顯縮短。B7-H3的高表達(dá)可能通過多種機(jī)制影響肺癌患者的預(yù)后。B7-H3可以抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊，從而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，縮短患者的生存時(shí)間。B7-H3還可能通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和侵襲能力，直接影響腫瘤的生物學(xué)行為，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。例如，B7-H3可以激活PI3K/AKT、MAPK等信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，抑制細(xì)胞凋亡，同時(shí)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，這些作用都不利于患者的預(yù)后。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型是進(jìn)一步確定影響肺癌患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素的重要方法。該模型可以同時(shí)考慮多個(gè)因素對(duì)生存時(shí)間的影響，通過計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）來評(píng)估每個(gè)因素對(duì)預(yù)后的影響程度。將B7-H3表達(dá)水平與其他可能影響肺癌患者預(yù)后的因素，如年齡、性別、吸煙史、腫瘤分期、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等一起納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，B7-H3表達(dá)是影響肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。即使在調(diào)整了其他因素后，B7-H3高表達(dá)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然顯著高于B7-H3低表達(dá)患者，HR值為[具體HR值]，表明B7-H3表達(dá)對(duì)肺癌患者預(yù)后具有獨(dú)立的預(yù)測價(jià)值。這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了B7-H3在肺癌預(yù)后評(píng)估中的重要性，提示臨床醫(yī)生在評(píng)估肺癌患者預(yù)后時(shí)，應(yīng)將B7-H3表達(dá)水平作為一個(gè)重要的參考指標(biāo)。B7-H3作為肺癌預(yù)后標(biāo)志物具有一定的優(yōu)勢(shì)。B7-H3在肺癌組織和血清中均可檢測到，檢測方法相對(duì)簡便，如免疫組化、RT-PCR、ELISA等技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，便于臨床醫(yī)生獲取相關(guān)檢測結(jié)果。與一些傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物相比，B7-H3對(duì)肺癌預(yù)后的預(yù)測具有較高的特異性和敏感性。研究表明，B7-H3在肺癌患者中的表達(dá)與患者的生存情況密切相關(guān)，能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測患者的預(yù)后，為臨床治療決策提供有力的依據(jù)。此外，B7-H3還與肺癌的腫瘤分期、轉(zhuǎn)移等臨床病理特征密切相關(guān)，這些信息可以為醫(yī)生評(píng)估患者的病情嚴(yán)重程度和制定個(gè)性化的治療方案提供重要參考。然而，B7-H3作為肺癌預(yù)后標(biāo)志物也存在一些局限性。雖然B7-H3在肺癌中的表達(dá)與預(yù)后相關(guān)，但在不同研究中，其表達(dá)水平與預(yù)后的相關(guān)性可能存在差異，這可能與研究對(duì)象的選擇、檢測方法的差異以及腫瘤微環(huán)境等多種因素有關(guān)。B7-H3在肺癌中的表達(dá)受到多種因素的調(diào)控，其表達(dá)機(jī)制較為復(fù)雜，這可能影響其作為預(yù)后標(biāo)志物的穩(wěn)定性和可靠性。此外，肺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，不同患者的腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為和分子特征存在差異，僅依靠B7-H3表達(dá)水平可能無法全面準(zhǔn)確地評(píng)估所有肺癌患者的預(yù)后，需要結(jié)合其他臨床病理指標(biāo)和分子標(biāo)志物進(jìn)行綜合判斷。五、B7-H3在肺癌免疫治療中的作用與前景5.1B7-H3作為肺癌免疫治療靶點(diǎn)的理論基礎(chǔ)B7-H3在腫瘤免疫逃逸中扮演著關(guān)鍵角色，這使其成為肺癌免疫治療的重要潛在靶點(diǎn)。腫瘤免疫逃逸是腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)視和攻擊的過程，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。在肺癌中，B7-H3通過多種途徑促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，為肺癌的免疫治療提供了理論依據(jù)。B7-H3對(duì)T細(xì)胞功能的抑制是其促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的重要機(jī)制之一。T細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著核心作用，其活化需要雙信號(hào)刺激，第一信號(hào)來自TCR與APC表面MHC-抗原肽復(fù)合物的結(jié)合，第二信號(hào)則由共刺激分子提供。B7-H3作為共刺激分子家族成員，卻在肺癌中主要表現(xiàn)出共抑制作用。研究表明，B7-H3可以與T細(xì)胞表面的未知受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞表面受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵信號(hào)通路，如NFAT、NF-κB和AP-1通路。這些信號(hào)通路對(duì)于T細(xì)胞的活化、增殖和細(xì)胞因子的分泌至關(guān)重要。當(dāng)B7-H3與相應(yīng)受體結(jié)合后，會(huì)干擾這些信號(hào)通路的正常傳導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞無法接收到有效的活化信號(hào)，從而抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌。例如，B7-H3可以抑制NFAT的活化，使其無法進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而減少IL-2和IFN-γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。IL-2是T細(xì)胞增殖和存活所必需的細(xì)胞因子，其減少會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞免疫應(yīng)答減弱；IFN-γ具有激活免疫細(xì)胞、增強(qiáng)免疫細(xì)胞殺傷活性的作用，其減少會(huì)削弱免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。因此，B7-H3對(duì)T細(xì)胞功能的抑制，使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避T細(xì)胞的免疫監(jiān)視和攻擊，促進(jìn)了腫瘤免疫逃逸。B7-H3對(duì)NK細(xì)胞功能的抑制也為腫瘤免疫逃逸提供了條件。NK細(xì)胞是天然免疫的重要組成部分，具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞和被病原體感染細(xì)胞的能力，無需預(yù)先致敏，能夠快速響應(yīng)并發(fā)揮免疫防御作用。然而，B7-H3可以和NK細(xì)胞上的不明受體結(jié)合，傳遞抑制信號(hào)，從而下調(diào)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的溶菌作用。當(dāng)NK細(xì)胞表面的受體與B7-H3結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生改變，導(dǎo)致NK細(xì)胞的殺傷活性受到抑制。NK細(xì)胞功能的抑制，使得腫瘤細(xì)胞能夠逃脫NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視，有利于腫瘤細(xì)胞的存活和發(fā)展。B7-H3還通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子，營造免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用。B7-H3可以促進(jìn)Treg細(xì)胞的增殖和功能活化，Treg細(xì)胞是一類具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，能夠分泌TGF-β和IL-10等免疫抑制因子。這些因子可以抑制其他免疫細(xì)胞的活性，包括CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞等，從而營造一個(gè)有利于腫瘤細(xì)胞生長和逃逸的免疫抑制微環(huán)境。B7-H3還能調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的分化，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化。M2型巨噬細(xì)胞具有免疫抑制功能，能夠分泌多種促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子，如IL-10、TGF-β等，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。從免疫治療靶點(diǎn)的角度來看，B7-H3具有諸多優(yōu)勢(shì)，使其成為肺癌免疫治療的理想靶點(diǎn)。B7-H3在肺癌組織中高表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)水平較低或不表達(dá)，這種表達(dá)的差異性為靶向治療提供了特異性。通過特異性地靶向B7-H3，可以減少對(duì)正常組織的損傷，降低治療的副作用。B7-H3參與了腫瘤免疫逃逸的多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，阻斷B7-H3的功能有望打破腫瘤免疫逃逸機(jī)制，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。B7-H3在肺癌中的表達(dá)與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)，靶向B7-H3不僅可以抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，還可能改善肺癌患者的預(yù)后。此外，B7-H3作為膜蛋白，相對(duì)容易被抗體等生物制劑識(shí)別和結(jié)合，為開發(fā)靶向B7-H3的免疫治療藥物提供了便利。5.2基于B7-H3的免疫治療策略與臨床研究進(jìn)展基于B7-H3在肺癌免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，目前針對(duì)B7-H3的免疫治療策略主要包括單克隆抗體療法、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）療法、CAR-T細(xì)胞療法以及免疫放射療法等，這些治療策略在臨床研究中展現(xiàn)出了不同程度的療效和潛力。單克隆抗體療法是靶向B7-H3免疫治療的重要策略之一。通過制備特異性識(shí)別B7-H3的單克隆抗體，阻斷B7-H3與其受體的相互作用，從而解除其對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。MacroGenics公司研發(fā)的enoblituzumab（MGA271）是一種完全人源化的B7-H3單抗，含有經(jīng)過優(yōu)化的Fc結(jié)構(gòu)域，能夠增強(qiáng)其與活化受體CD16A的結(jié)合并減少其與抑制受體CD32B的結(jié)合，從而增強(qiáng)抗腫瘤功能。在早期的I期試驗(yàn)（NCT01391143，NCT02475213）中，enoblituzumab表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性。在與ipilimumab聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤的I期試驗(yàn)（NCT02381314）以及評(píng)估新輔助enoblituzumab治療前列腺癌的II期試驗(yàn)（NCT02923180）中，雖然結(jié)果尚待確定，但為B7-H3單抗聯(lián)合其他免疫治療藥物的應(yīng)用提供了研究方向。2018年SITC上公布的enoblituzumab與帕博利珠單抗聯(lián)用的臨床數(shù)據(jù)顯示，與單獨(dú)使用抗PD-1阻斷的方法相比，聯(lián)用組總緩解率幾乎翻倍。針對(duì)頭頸部鱗癌，聯(lián)用組實(shí)現(xiàn)33.3%的客觀緩解率，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌，聯(lián)用組實(shí)現(xiàn)35.7%的客觀緩解率。安全性方面，27.1%的患者經(jīng)歷了3級(jí)或以上的AE，6.8%的患者因AE退出，1名患者因肺炎不良事件死亡，聯(lián)合療法與PD-1抑制劑單藥療法的TRAE相當(dāng)。然而，在2022年，MacroGenics公司宣布結(jié)束一項(xiàng)enoblituzumab聯(lián)合Retifanlimab（抗PD-1單克隆抗體）或Tebotelimab（PD-1×LAG-3雙特異性DART?分子）一線治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的II期臨床試驗(yàn)（CP-MGA271-06），原因是在研究的兩個(gè)組（總共62名接受治療的患者）中發(fā)生了7例可能與出血事件相關(guān)的死亡，盡管其中6例被評(píng)估為“繼發(fā)于疾病進(jìn)展和/或與研究治療無關(guān)”，1例被評(píng)估為可能相關(guān)，但這一事件仍為B7-H3單抗的臨床應(yīng)用敲響了警鐘，提示在臨床研究和應(yīng)用中需要密切關(guān)注其安全性問題。ADC療法是將B7-H3特異性抗體與細(xì)胞毒性藥物連接起來，利用抗體的靶向性將細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)輸送至腫瘤細(xì)胞，提高療效并減少對(duì)正常細(xì)胞的損害。映恩生物與BioNTech共同開發(fā)的DB-1311/BNT324是一款基于映恩生物獨(dú)創(chuàng)的DITAC技術(shù)平臺(tái)的B7-H3靶向ADC，其細(xì)胞毒素載荷為一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。2024年ESMOAsia大會(huì)報(bào)道了DB-1311/BNT324的1/2a期臨床數(shù)據(jù)，在至少有一次基線后腫瘤評(píng)估的患者中（n=238），總體未確認(rèn)客觀緩解率（uORR）為32.4%，疾病控制率（DCR）為82.4%。在小細(xì)胞肺癌患者中（n=73），uORR為56.2%，DCR為89.0%，絕大部分SCLC患者接受了6mg/kg和9mg/kgDB-1311/BNT324治療，兩組之間uORR無明顯差異，分別為54.5%和58.8%。在9mg/kg劑量水平下，既往接受過免疫治療、但未接受過拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑治療的SCLC患者中，uORR為70.4%。非小細(xì)胞肺癌患者中，大部分為非鱗癌（n=41），uORR為22.0%；鱗癌患者（n=25），uORR為16.0%。去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中（n=32），DB-1311/BNT324表現(xiàn)出早期抗腫瘤活性，uORR為28.0%，DCR為92.0%，影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）數(shù)據(jù)尚未成熟，中位rPFS為7.2個(gè)月，6個(gè)月rPFS率為94.7%。其他瘤種中，如宮頸癌、肝細(xì)胞癌、頭頸部鱗癌和黑色素瘤，DB-1311/BNT324同樣表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性。在所有接受治療的腫瘤患者中（n=277），DB-1311/BNT324表現(xiàn)出可管理的安全性，最常見的TRAE為惡心、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、食欲降低和血小板計(jì)數(shù)降低。第一三共的DS-7300a也是一種B7-H3靶向ADC，由B7-H3特異性單抗與四拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)而成，目前正在進(jìn)行I/II期試驗(yàn)（NCT04145622）。2021年ESMO會(huì)議上公布的DS-7300的I期早期數(shù)據(jù)顯示，在70例晚期腫瘤患者中，客觀緩解率達(dá)21.42%，包括10例部分緩解的患者和5例待確認(rèn)部分緩解患者，另外32例患者報(bào)告了疾病穩(wěn)定（SD=45.71%）。安全性方面，未觀察到劑量限制性毒性，31.4%患者出現(xiàn)3級(jí)及以上TRAE，最常見的為貧血和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，16.0mg/kg劑量組中1例患者出現(xiàn)與死亡相關(guān)（5級(jí)）的間質(zhì)性肺病(ILD)，被判定為與治療相關(guān)。這些臨床數(shù)據(jù)表明，B7-H3ADC在肺癌等實(shí)體瘤治療中具有一定的療效和安全性，但仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來優(yōu)化治療方案，提高療效并降低不良反應(yīng)。CAR-T細(xì)胞療法是通過基因工程技術(shù)將識(shí)別B7-H3的嵌合抗原受體（CAR）導(dǎo)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞能夠特異性識(shí)別并殺傷表達(dá)B7-H3的腫瘤細(xì)胞。目前，針對(duì)B7-H3的CAR-T細(xì)胞療法在肺癌治療的臨床試驗(yàn)中也取得了一定進(jìn)展。Christopher及其團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新一代CAR-T細(xì)胞，使用針對(duì)B7-H3的單克隆抗體作為“導(dǎo)航”的抗原結(jié)合域，并首次采用名為TMIGD2的協(xié)同刺激受體，在胰腺癌、肺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等實(shí)體腫瘤模型中表現(xiàn)出顯著的治療潛力。在體外實(shí)驗(yàn)中，使用該CAR-T細(xì)胞顯示出比現(xiàn)有療法更強(qiáng)的抗腫瘤能力，特別是在治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的實(shí)驗(yàn)中，9只小鼠中有7只得以存活。雖然針對(duì)肺癌的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未廣泛報(bào)道，但這些臨床前研究結(jié)果為B7-H3CAR-T細(xì)胞療法在肺癌治療中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)和研究方向。然而，CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如如何克服實(shí)體腫瘤的免疫抑制微環(huán)境、提高CAR-T細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤和存活能力、降低脫靶效應(yīng)等。免疫放射療法是利用放射性同位素標(biāo)記的B7-H3特異性抗體，通過抗體與腫瘤細(xì)胞表面B7-H3的特異性結(jié)合，將放射性物質(zhì)輸送到腫瘤部位，利用放射性物質(zhì)的輻射效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。131I標(biāo)記的單克隆抗體8H9（omburtamab，Y-mAbs）已用于轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NCT00089245）患者和促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞瘤（NCT01099644）患者的腹腔注射，并且耐受性良好。同樣，在彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤（NCT01502917）中測試了124I標(biāo)記的單克隆抗體8H9，同樣耐受性良好。雖然目前針對(duì)肺癌的免疫放射療法臨床試驗(yàn)較少，但在其他腫瘤中的良好耐受性為其在肺癌治療中的應(yīng)用提供了可能性。綜上所述，基于B7-H3的免疫治療策略在肺癌臨床研究中展現(xiàn)出了一定的療效和潛力，但也面臨著諸多挑戰(zhàn)，如安全性問題、耐藥性問題以及如何進(jìn)一步提高治療效果等。未來，需要進(jìn)一步深入研究B7-H3的作用機(jī)制，優(yōu)化治療方案，開展更多大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估這些治療策略的安全性和有效性，為肺癌患者提供更有效的治療手段。5.3聯(lián)合治療方案的探索與展望為了進(jìn)一步提高肺癌免疫治療的療效，探索B7-H3靶向治療與其他治療方式的聯(lián)合應(yīng)用成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。B7-H3靶向治療與其他免疫治療、化療、放療等聯(lián)合，具有潛在的優(yōu)勢(shì)和協(xié)同作用機(jī)制，有望為肺癌患者帶來更好的治療效果。在與其他免疫治療聯(lián)合方面，B7-H3單抗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合具有協(xié)同增效的潛力。ICIs，如抗PD-1/PD-L1抗體和抗CTLA-4抗體，已在肺癌治療中取得顯著療效，但仍有部分患者對(duì)其無應(yīng)答或出現(xiàn)耐藥。B7-H3在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用，與ICIs聯(lián)合可以從不同角度打破腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究表明，B7-H3單抗enoblituzumab與帕博利珠單抗聯(lián)用，在非小細(xì)胞肺癌患者中顯示出比單獨(dú)使用抗PD-1阻斷更高的總緩解率。其協(xié)同作用機(jī)制可能是enoblituzumab阻斷B7-H3對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，恢復(fù)T細(xì)胞的活性，而帕博利珠單抗阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，進(jìn)一步解除T細(xì)胞的免疫抑制，兩者聯(lián)合可使T細(xì)胞充分活化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。此外，B7-H3與其他新興免疫檢查點(diǎn)抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合也具有廣闊的研究前景。例如，LAG-3、TIM-3等免疫檢查點(diǎn)在腫瘤免疫逃逸中也起著重要作用，B7-H3靶向治療與針對(duì)這些免疫檢查點(diǎn)的抑制劑聯(lián)合，可能通過多靶點(diǎn)協(xié)同作用，更全面地激活免疫系統(tǒng)，提高治療效果。B7-H3靶向治療與化療聯(lián)合也具有一定的優(yōu)勢(shì)?；熓欠伟┑膫鹘y(tǒng)治療方法之一，通過使用細(xì)胞毒性藥物殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷，且容易產(chǎn)生耐藥性。B7-H3靶向治療與化療聯(lián)合，可以發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，提高治療效果。化療藥物可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，縮小腫瘤體積，同時(shí)還能釋放腫瘤抗原，增強(qiáng)機(jī)體的免疫原性。B7-H3靶向治療則可以增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，清除化療后殘留的腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。在非小細(xì)胞肺癌的治療中，B7-H3ADC與化療藥物聯(lián)合使用，可能通過將細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)輸送至腫瘤細(xì)胞，提高化療藥物的療效，同時(shí)減輕化療的副作用。此外，化療還可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的浸潤和活性，與B7-H3靶向治療產(chǎn)生協(xié)同作用。例如，化療藥物可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和趨化因子，吸引免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，為B7-H3靶向治療創(chuàng)造更好的免疫微環(huán)境。B7-H3靶向治療與放療聯(lián)合同樣具有協(xié)同作用。放療是肺癌綜合治療的重要組成部分，通過高能射線照射腫瘤組織，破壞腫瘤細(xì)胞的DNA，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。放療不僅可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡，釋放腫瘤抗原，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。B7-H3靶向治療與放療聯(lián)合，可以增強(qiáng)放療的抗腫瘤效果。放療后腫瘤細(xì)胞釋放的腫瘤抗原可以激活T細(xì)胞，而B7-H3靶向治療可以解除B7-H3對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，使T細(xì)胞能夠更好地識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。研究表明，在小鼠肺癌模型中，放療聯(lián)合B7-H3CAR-T細(xì)胞治療，可以顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠的生存期。放療還可以改變腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤細(xì)胞表面B7-H3的表達(dá)，提高B7-H3靶向治療的特異性和有效性。例如，放療可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的熱休克蛋白，這些蛋白可以與B7-H3結(jié)合，增強(qiáng)B7-H3的表達(dá)，從而使B7-H3靶向治療更有效地作用于腫瘤細(xì)胞。未來聯(lián)合治療方案的發(fā)展方向?qū)⒏幼⒅貍€(gè)性化和精準(zhǔn)化。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，通過對(duì)肺癌患者的基因檢測、免疫狀態(tài)評(píng)估等，篩選出對(duì)聯(lián)合治療敏感的患者群體，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療，將成為提高治