———附件6種植用口腔骨填充材料注冊審查指導原則（征求意見稿）本指導原則旨在指導注冊申請人對種植用口腔骨填充材料注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。本指導原則是對種植用口腔骨填充材料注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。一、適用范圍本指導原則中的種植用口腔骨填充材料一般與膜材料聯合使用，在口腔種植手術中用于重建缺失牙患者口內種植區的牙槽骨骨組織，解決缺失牙患者口內種植區水平或垂直骨量不足的問題，具體包括：拔牙后、殘根拔除術后拔牙窩填充；牙槽嵴恢復。種植用口腔骨填充材料包括天然植骨材料和人工合成植骨材料。天然植骨材料包括同種異體骨、異種骨（動物源性骨）。人工合成植骨材料包括磷酸鈣類生物陶瓷（如羥基磷灰石、β-磷酸三鈣等）、硅鈣類生物活性玻璃等。本指導原則主要適用于動物源性異種骨植入材料，經脫脂、脫蛋白、煅燒等工藝制成。對于同種異體骨類和磷酸鈣類生物陶瓷類、硅鈣類生物活性玻璃種植用口腔骨填充材料可參考《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》、《鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術審查指導原則》以及本導則中適用部分。對于含有機植骨材料成分（如膠原等）或添加有賦型劑（如羧甲基纖維素鈉、透明質酸鈉、甘油等）的復合植骨材料、含生長因子或含有納米級材料的骨填充材料可參考其中適用部分。二、注冊審查要點（一）監管信息1.產品名稱產品的命名需采用國家標準、行業標準中的通用名稱，或以產品臨床預期用途、適用部位為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱命名規則》《口腔科器械通用名稱命名指導原則》等相關法規的要求。本產品特征詞按照技術特點可包括“修復”“填充”等，按照臨床使用部位可包括“口腔”等。如口腔用骨填充材料、口腔用骨修復材料等。2.分類編碼依據《醫療器械分類目錄》明確產品管理類別、分類子目錄名稱、一級產品類別、二級產品類別以及分類編碼。根據產品預期用途與作用機理，種植用口腔骨填充材料產品為III類醫療器械，屬于17口腔科器械，一級產品類別為“17-08口腔植入及組織重建材料”，二級產品類別為“17-08-06骨填充及修復材料”。3.注冊單元劃分的原則產品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。醫療器械產品的注冊單元原則上以技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。對于原材料來源不同時，需劃分為不同的注冊單元；產品結構組成或加工處理方式不同而導致產品性能指標不同時，原則上劃分為不同注冊單元。例如，原材料來源于不同的生物種類時，如牛骨、豬骨來源的產品，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來源，組織來源不同時，如牛股骨、牛肋骨組織來源，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來源，制備工藝不同的，如經材料改性處理與未經改性處理等，需劃分為不同的注冊單元。4.產品列表明確申報產品型號、規格的表述方式，明確型號規格的劃分原則。對于存在多種型號規格的產品，需明確各型號規格的區別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規格的結構組成、功能、產品特征、技術參數等內容。（二）綜述資料詳述產品立題依據，描述產品研發的目的、研發的基礎和必要性。種植用口腔骨填充材料的產品設計開發應以臨床需求為導向，應能保證骨填充材料產品的輸入、輸出、評審、驗證、確認、轉化、更改等各環節的科學性和合理性。重點對產品安全有效性和質量可控性進行確認。產品設計應考慮醫療器械可用性工程的要求。闡述產品的原材料（動物源性產品應明確其組織類型、取材部位、種屬、地理來源、年齡等）、結構及組成、使用方法及圖示、配合使用器械等，提供產品整體/局部結構示意圖（如粉體的粒徑大小、塊體的形狀尺寸等）、掃描電鏡照片（如表面結構、孔隙特性）、產品降解信息（包括降解機理、降解產物、預期降解時間），明確產品的交付狀態、滅菌方式、無菌有效期。闡述產品的預期用途、工作原理或作用機理。2.產品的適用范圍和禁忌證產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符。2.1適用范圍適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業公認的術語或名詞。例如：產品與屏障膜聯合使用，適用于口腔科手術的骨缺損修復，包括：拔牙后及殘根拔除術后拔牙窩填充、牙槽嵴恢復。2.2預期使用環境明確預期使用的地點（如醫療機構），說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。2.3適用人群明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。2.4禁忌證通過風險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群（如適用），認為不推薦使用該產品，應當明確說明。3.包裝說明提供產品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。需以圖片和文字相結合的方式明示申報產品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內容物。通常情況下，該類產品以無菌狀態提供，注冊申請人需詳細描述與產品滅菌方法相適用的無菌屏障系統信息。4.研發歷程闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，需提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢。5.與同類和/或前代產品的參考和比較列表比較說明申報產品與同類產品和/或前代產品在工作原理或作用機理、原材料、生產工藝、結構組成、性能指標、適用范圍、使用方法及部位、降解性能、臨床應用效果等方面的異同。明確產品有無使用了新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能。6.申報產品上市歷史如適用，提交申報產品在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產品上市后發生的不良事件、召回的發生時間、注冊申請人采取的處理和解決方案、相關部門的調查處理情況等進行描述。7.其他需說明的內容如適用，明確與申報產品聯合使用實現預期用途的其他產品的詳細信息。對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，需提供注冊證編號和國家藥監局官方網站公布的注冊證信息。（三）非臨床資料1.產品風險管理資料注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照GB/T42062《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》），充分識別產品的設計、原材料、制造過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征，從生物學危險（源）、環境危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。同時針對其作為風險管理報告需包括生產和生產后信息，具體內容參考GB/T42062第9章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)和f)部分。產品變更注冊和已在境外上市產品注冊時，申報資料中的風險管理報告需包括上述內容，將風險管理貫穿于產品的全生命周期。2.醫療器械安全和性能基本原則清單明確產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各適用項要求所采用的方法及證明其符合性的文件。3.產品技術要求的主要性能指標產品技術要求需符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據產品的特點，制定確保產品安全、有效的技術要求。產品技術要求中試驗方法需依據有關國家標準、行業標準、國際標準制訂，或經過驗證。3.1產品型號/規格及其劃分的說明列表說明產品的型號、規格，明確產品型號、規格的劃分說明。3.2性能指標3.2.1物理和機械性能指標3.2.1.1外觀。3.2.1.2規格裝量。對于粉狀產品，需要明確產品的粒徑范圍、裝量及公差；對于塊狀產品，需要明確其尺寸及公差，對于及公差要求，注意避免出現型號規格交疊。3.2.1.3密度。3.2.1.4結構特征（如適用）。包含孔隙率、孔徑大小、孔徑分布等。3.2.1.5力學性能（如適用）。對于塊狀等具有一定形狀的產品，提供力學性能（如抗壓強度、各向異性等）。3.2.2化學性能指標3.2.2.1晶相分析（如適用）。包括相成分、含量、結晶度。3.2.2.2鈣磷原子比。3.2.2.3紅外吸收光譜。3.2.2.4酸堿度。3.2.2.5水分含量或干燥失重。3.2.2.6重金屬（以Pb計）。3.2.2.7微量元素含量。包括砷、鎘、汞、鉛等元素含量，如必要（例如工藝等環節中引入的其他元素）需開展更多的元素定量檢測。3.2.2.8有機相含量的測定（如適用）。例如：雜蛋白含量、脂肪含量等。3.2.2.9添加物或助劑殘留量。3.2.3其他指標3.2.3.1無菌。3.2.3.2環氧乙烷殘留量（如適用）。3.3檢驗方法產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法（可參考本指導原則參考文獻中引用的相關標準）；自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。4.檢驗報告及典型性產品確定原則注冊申請人需提供符合醫療器械注冊申報法規文件要求的檢驗報告。若申報的產品包括多個型號，同一注冊單元內所檢驗的產品應當能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性、涵蓋所有的性能指標，并提供典型性檢驗樣品的確定依據。5.研究資料5.1物理和機械性能研究5.1.1非臨床物理和機械性能研究綜述粒度及分布研究。提供產品孔結構形貌特征研究，包括孔徑大小、孔徑分布、孔隙率、內部連通性等。。對于添加有造孔劑的產品，提供造孔劑選擇依據，明確造孔劑質量控制標準和用量，描述造孔劑去除的原理和過程，提交造孔劑及其反應產物殘留的控制和驗證資料。對于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產品，提供力學性能（如抗壓強度、各向異性等）的研究資料。5.2化學/材料表征研究5.2.1非臨床化學/材料性能研究綜述化學/材料注冊申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內容：5.2.1.1提供晶體尺寸、結晶度研究。5.2.1.2鈣磷原子比，提供紅外吸收光譜分析。5.2.1.3酸堿度研究。5.2.1.4若開展體外降解試驗，模擬產品臨床預期植入環境，評價產品的降解速率、降解各時間點性能變化以及降解產物，分析產品降解速率及降解產物對微環境的影響，結合臨床預期用途，論述產品滿足臨床需求。提供降解周期及各觀察時間點的設定依據。如降解時間長對局部組織存在影響，需結合產品臨床預期使用情形，結合同類已上市產品降解性能論述該產品降解周期的可接受性，提交與組織（包括軟組織）愈合周期、生理性骨結合骨改建周期相適應的研究資料5.3生物學特性研究生物相容性評價應遵循GB/T16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》和YY/T0268《牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》相關要求，參考《國家食品藥品監督管理局關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》中的審查要點進行風險評價。生物學評價終點可參考GB/T16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》附錄A相關要求，一般包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應（或口腔粘膜刺激試驗）、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、植入反應、遺傳毒性和致癌性，必要時，開展生物學試驗。5.45.5動物試驗研究參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動物上進行動物試驗。如經決策分析需開展動物試驗研究，可參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》中相關要求進行。與組織（包括軟組織）愈合周期、生理性骨結合骨改建周期相適應，5.7穩定性研究申報產品需參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）》提供產品穩定性研究資料。穩定性研究一般包含貨架有效期、使用穩定性和運輸穩定性，其中貨架有效期和運輸穩定性研究包含器械本身性能穩定性和包裝性能穩定性兩方面，使用穩定性可在性能研究中開展驗證。5.7.1貨架有效期醫療器械貨架有效期的驗證試驗通常可分為加速穩定性試驗、實時穩定性試驗兩類。無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。測試項目需評估產品隨時間老化的相關性能，包括器械自身性能測試和包裝系統性能測試兩方面。其中器械本身性能穩定性需提供老化前后產品關鍵性能的驗證對比資料。包裝系統性能測試（如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗等）主要目的是為了驗證包裝系統對微生物的屏障性能，即無菌狀態/微生物限度要求的保持。對于滅菌產品，需要明確滅菌方式與產品的包裝材料、包裝工藝及方法的適配性。若注冊申請人提供其他醫療器械的貨架有效期驗證資料，則需提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品需分別提供驗證資料。5.7.2運輸穩定性提交運輸穩定性驗證資料，證明規定的運輸條件不會對醫療器械的特性和性能造成不利影響。運輸穩定性驗證應依據適用的國內、國際標準和驗證方案進行，如：產品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等。5.8證明產品安全性、有效性的其他研究資料注冊申請人可根據實際生產工藝流程提交適用的工藝驗證資料。對于骨的加工制備，生產工藝流程至少需涵蓋原料組織向設計結構的加工成型過程（例如：機械切削、化學的蝕刻、粉碎、篩分等）、原料組織目標物質的凈化過程（例如：有機成分去化學清洗工藝、煅燒工藝等）、產品的干燥步驟（例如：冷凍干燥、真空干燥、風干等）等過程要素。如果有特殊的造孔工藝、材料改性工藝等需要加以說明。（四）臨床評價資料注冊申請人需在滿足注冊法規要求的前提下，按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。1.同品種醫療器械臨床數據可按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》中將同品種醫療器械的臨床數據用于支持申報產品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。2.申報產品臨床試驗數據經評價，確需開展臨床試驗的，注冊申請人可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產品臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。（五）產品說明書和標簽樣稿1.產品說明書和標簽需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和YY/T0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》、中的相關要求。2.說明書需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。對產品預期使用者的技術知識、經驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產品使用環境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。（六）質量管理體系文件按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。參考文獻[1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].[2]國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第47號[Z].[3]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式:關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告2021年第121號[Z][4]國家食品藥品監督管理總局.醫療器械說明書和標簽管理規定:國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].[5]國家食品藥品監督管理總局.醫療器械分類規則:國家食品藥品監督管理總局令第15號[Z].[6]國家食品藥品監督管理總局.醫療器械通用名稱命名規則:國家食品藥品監督管理總局令第19號[Z].[7]國家藥品監督管理局.醫療器械分類目錄:總局關于發布醫療器械分類目錄的公告2017年第104號[Z].[8]國家藥品監督管理局.醫療器械產品技術要求編寫指導原則:國家藥監局關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告2022年第8號[Z].[9]國家食品藥品監督管理局.醫療器械生物學評價和審查指南:關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知2007年第345號[Z].[10]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊單元劃分指導原則:總局關于發布醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告2017年第187號[Z].[11]國家藥監局器審中心.無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）：國家藥監局器審中心關于發布無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）的通告2022年第12號[Z].[12]國家藥品監督管理局.醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）:國家藥監局關于發布醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導原則的通告2021年第75號[Z].[13]國家藥品監督管理局.醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證:國家藥監局關于發布醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導原則的通告2