藥物分子結(jié)構(gòu)與功能的研究新進(jìn)展這是2025年最新研究成果匯總報(bào)告。我們將介紹從分子結(jié)構(gòu)到臨床應(yīng)用的突破性進(jìn)展。人工智能正在驅(qū)動藥物研發(fā)領(lǐng)域的革命性變化，帶來前所未有的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。作者：研究背景分子結(jié)構(gòu)決定功能藥物分子的三維結(jié)構(gòu)直接決定其在人體內(nèi)的功能和療效。技術(shù)顯著提升近年來結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)取得突破性進(jìn)展，為藥物研發(fā)提供新工具。新型分子類型新型分子類型的出現(xiàn)極大擴(kuò)展了藥物可開發(fā)的化學(xué)空間。人工智能加速AI技術(shù)正在加速藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化過程，降低研發(fā)成本。內(nèi)在無序蛋白（IDPs）研究進(jìn)展定義與功能內(nèi)在無序蛋白不具有穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)，但在細(xì)胞過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它們參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。疾病關(guān)聯(lián)IDPs異常凝聚物與阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。它們還參與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過程。2025年已有多項(xiàng)針對IDPs的藥物進(jìn)入臨床階段，成為研究熱點(diǎn)。生物分子凝聚物靶向策略機(jī)制研究深入解析生物分子凝聚物在疾病發(fā)生中的作用機(jī)理。設(shè)計(jì)策略開發(fā)針對異常凝聚物的特異性藥物設(shè)計(jì)策略。抑制劑研發(fā)合成并優(yōu)化抑制凝聚物形成的小分子抑制劑。降解技術(shù)創(chuàng)新促進(jìn)異常凝聚物降解的新方法與技術(shù)。分子膠技術(shù)的突破1概念驗(yàn)證分子膠降解劑技術(shù)從理論概念逐步走向臨床應(yīng)用。2關(guān)鍵進(jìn)展2024-2025年間取得多項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)突破。3效率提升實(shí)現(xiàn)皮摩爾級別的降解效率，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)藥物。4協(xié)同治療建立多靶點(diǎn)協(xié)同治療的新范式，提高治療效果。分子內(nèi)雙價(jià)膠技術(shù)皮摩爾級降解效率實(shí)現(xiàn)超高效率的靶蛋白降解多結(jié)構(gòu)域結(jié)合單一分子同時(shí)結(jié)合靶蛋白的多個區(qū)域特異性提升提高靶向特異性和結(jié)合親和力安全性增強(qiáng)降低脫靶效應(yīng)，提升藥物安全性雙功能分子膠設(shè)計(jì)雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)創(chuàng)新性設(shè)計(jì)同時(shí)靶向兩種不同蛋白質(zhì)的分子膠復(fù)雜疾病治療在復(fù)雜疾病治療中展現(xiàn)獨(dú)特優(yōu)勢和效果協(xié)同效應(yīng)利用靶點(diǎn)間的協(xié)同作用增強(qiáng)整體治療效果降低耐藥性多靶點(diǎn)作用機(jī)制有效降低耐藥性的產(chǎn)生IBG1分子膠案例分析雙溴域結(jié)合IBG1分子膠能同時(shí)結(jié)合BRD4蛋白的兩個溴域，提高結(jié)合力。這種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)顯著增強(qiáng)了藥物的特異性。蛋白降解機(jī)制將BRD4黏附到DCAF16泛素連接酶復(fù)合物上。通過泛素-蛋白酶體途徑實(shí)現(xiàn)高效降解。抗腫瘤活性高效降解腫瘤驅(qū)動蛋白，阻斷癌細(xì)胞生長信號。動物實(shí)驗(yàn)中顯示顯著的抗腫瘤活性和安全性。CK1α降解劑研究進(jìn)展PinTherapeutics研究成果該公司臨床前研究顯示CK1α降解劑具有顯著療效。正在準(zhǔn)備進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)階段。三元復(fù)合物形成通過TR-FRET技術(shù)成功驗(yàn)證了降解劑誘導(dǎo)的三元復(fù)合物形成。證實(shí)了分子膠作用機(jī)制。高降解率動物實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)超過90%的CK1α降解率。顯著抑制相關(guān)腫瘤生長。卓越治療指數(shù)治療指數(shù)達(dá)8,333，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)MDM2抑制劑。提供更寬安全窗口的治療選擇。美國化學(xué)會2025年春季會議亮點(diǎn)會議首次公開12種臨床候選藥物分子結(jié)構(gòu)，覆蓋抗感染、抗癌、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管疾病領(lǐng)域。這些藥物均基于結(jié)構(gòu)導(dǎo)向設(shè)計(jì)，具有新穎骨架和作用機(jī)制。離子通道調(diào)節(jié)劑的新發(fā)現(xiàn)Ebio2激活劑作為高活性激活劑，Ebio2能增強(qiáng)KCNQ2通道活性。其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征使其選擇性結(jié)合通道激活位點(diǎn)。Ebio3抑制劑作為高活性抑制劑，Ebio3能阻斷KCNQ2通道功能。分子機(jī)制研究揭示其與通道蛋白的關(guān)鍵相互作用。治療應(yīng)用這對相反作用的調(diào)節(jié)劑為神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新靶點(diǎn)。可用于癲癇、神經(jīng)痛等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的精準(zhǔn)治療。靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用不可成藥靶點(diǎn)突破成功靶向曾被認(rèn)為"不可成藥"的蛋白質(zhì)相互作用界面小分子調(diào)節(jié)劑設(shè)計(jì)創(chuàng)新策略設(shè)計(jì)干擾蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的小分子口服活性優(yōu)化結(jié)構(gòu)優(yōu)化實(shí)現(xiàn)良好口服活性和藥代動力學(xué)特性臨床前驗(yàn)證多個模型中驗(yàn)證療效，準(zhǔn)備推進(jìn)臨床試驗(yàn)人工智能在藥物研發(fā)中的應(yīng)用增強(qiáng)生物學(xué)理解AI技術(shù)幫助研究人員更全面地理解疾病相關(guān)生物學(xué)過程。發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)和作用機(jī)制。加速分子設(shè)計(jì)AI顯著加速不同類型藥物分子的設(shè)計(jì)過程。在數(shù)百萬分子中篩選最具潛力的候選化合物。提高轉(zhuǎn)化成功率AI輔助預(yù)測藥物在體內(nèi)的行為和可能的副作用。減少臨床失敗風(fēng)險(xiǎn)，提高轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成功率。基于結(jié)構(gòu)預(yù)測的AI應(yīng)用案例1小蛋白設(shè)計(jì)AI驅(qū)動的小蛋白設(shè)計(jì)取得突破性進(jìn)展，創(chuàng)造新型治療分子。細(xì)胞因子調(diào)控針對細(xì)胞因子的功能定向調(diào)控，提高特異性。靶向新結(jié)合位點(diǎn)AI識別并設(shè)計(jì)靶向新型結(jié)合位點(diǎn)的小分子化合物。藥代動力學(xué)優(yōu)化AI輔助優(yōu)化藥物分子的藥代動力學(xué)特性，提高體內(nèi)穩(wěn)定性。小蛋白設(shè)計(jì)創(chuàng)新60-100氨基酸數(shù)量設(shè)計(jì)包含60-100個氨基酸的穩(wěn)定蛋白結(jié)構(gòu)95%血清穩(wěn)定性優(yōu)化后的小蛋白在血清中表現(xiàn)出優(yōu)異穩(wěn)定性85%透膜率某些設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了高達(dá)85%的透膜效率99%病毒阻斷率針對新冠病毒的小蛋白在體外實(shí)驗(yàn)中的阻斷效率細(xì)胞因子功能定向調(diào)控IL-2原型AI優(yōu)化IL-2AI輔助設(shè)計(jì)顯著增強(qiáng)了白介素2（IL-2）的免疫激活功能，同時(shí)降低了免疫抑制作用。這種功能選擇性調(diào)控為腫瘤免疫治療提供了新的工具和策略。2025年JPM大會藥物研發(fā)趨勢技術(shù)領(lǐng)域主要進(jìn)展代表公司融資規(guī)模分子膠降解劑3種化合物進(jìn)入臨床II期Arvinas,C4,Nurix$2.8BAI藥物設(shè)計(jì)平臺5個AI發(fā)現(xiàn)的藥物進(jìn)入臨床Insitro,Recursion,Exscientia$3.5B靶向RNA藥物首個口服小分子完成II期Arrakis,Expansion$1.2B小蛋白藥物4個候選物進(jìn)入臨床前Neumora,Icarus$0.9B高通量篩選技術(shù)進(jìn)展虛擬篩選基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選方法可在超大規(guī)模化合物庫中快速識別潛在活性分子。AI算法提高了預(yù)測準(zhǔn)確性，縮短篩選時(shí)間。DNA編碼庫DNA編碼化合物庫規(guī)模已擴(kuò)大至超過1000億個分子。新型編碼策略和解碼技術(shù)提升了篩選效率。微流控技術(shù)微流控技術(shù)與單細(xì)胞分析的結(jié)合實(shí)現(xiàn)超精細(xì)篩選。可同時(shí)評估數(shù)千種化合物對單個細(xì)胞的影響。蛋白質(zhì)降解技術(shù)多樣化PROTAC技術(shù)進(jìn)展多個PROTAC藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。結(jié)構(gòu)優(yōu)化提高了降解效率和藥代特性。分子膠降解劑優(yōu)勢分子膠比PROTAC具有更低分子量和更好的藥物性。可靶向更廣泛的蛋白質(zhì)類型。溶酶體靶向嵌合體溶酶體靶向嵌合體可降解細(xì)胞外和膜蛋白。拓展了可降解靶點(diǎn)范圍。靶向RNA的小分子藥物1精準(zhǔn)靶向RNA開發(fā)特異性結(jié)合RNA結(jié)構(gòu)的藥物調(diào)控RNA加工干預(yù)RNA剪接、穩(wěn)定性和翻譯過程拓展靶點(diǎn)范圍靶向傳統(tǒng)"不可成藥"的蛋白質(zhì)臨床前驗(yàn)證多個候選藥物顯示良好的體內(nèi)活性分子膠設(shè)計(jì)中的AI應(yīng)用分子發(fā)現(xiàn)AI算法篩選數(shù)百萬化合物，發(fā)現(xiàn)潛在分子膠骨架。結(jié)構(gòu)優(yōu)化AI輔助優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，提高靶向特異性和降解效率。相互作用預(yù)測預(yù)測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面，指導(dǎo)分子膠設(shè)計(jì)。性能評估預(yù)測藥物性質(zhì)和體內(nèi)行為，篩選最佳候選分子。共價(jià)藥物研發(fā)新策略可逆共價(jià)結(jié)合設(shè)計(jì)形成可逆共價(jià)鍵的藥物，平衡活性與安全性靶點(diǎn)選擇性利用特定氨基酸殘基的反應(yīng)性提高藥物選擇性2延長作用時(shí)間共價(jià)結(jié)合延長藥效持續(xù)時(shí)間，減少給藥頻率降低副作用精準(zhǔn)設(shè)計(jì)降低非特異性結(jié)合，提高安全性新型給藥系統(tǒng)與藥物分子設(shè)計(jì)納米遞送系統(tǒng)藥物分子需要特定結(jié)構(gòu)特征以適應(yīng)納米載體。脂質(zhì)性質(zhì)、電荷分布和分子大小需精確控制。長效緩釋策略分子修飾可延長藥物在體內(nèi)的半衰期。聚合物偶聯(lián)和前藥設(shè)計(jì)成為主流方法。靶向遞送技術(shù)藥物分子可裝載靶向配體提高組織特異性。減少全身毒性，增強(qiáng)局部藥物濃度。響應(yīng)性釋放系統(tǒng)設(shè)計(jì)對特定生理環(huán)境響應(yīng)的藥物分子。pH、酶或溫度觸發(fā)的藥物釋放提高治療指數(shù)。計(jì)算化學(xué)在藥物優(yōu)化中的應(yīng)用分子動力學(xué)模擬納秒級精確模擬藥物-靶點(diǎn)相互作用2結(jié)合模式預(yù)測精確預(yù)測小分子在靶點(diǎn)蛋白結(jié)合口袋中的構(gòu)象物理化學(xué)性質(zhì)優(yōu)化計(jì)算指導(dǎo)藥物分子溶解度和滲透性的改進(jìn)先導(dǎo)優(yōu)化加速虛擬篩選和計(jì)算預(yù)測加速候選藥物優(yōu)化藥物構(gòu)效關(guān)系研究新方法1片段設(shè)計(jì)策略基于片段的藥物設(shè)計(jì)方法取得重要進(jìn)展。通過高效率片段篩選識別新型活性骨架。2構(gòu)象限制策略通過構(gòu)象限制提高藥物分子的靶點(diǎn)特異性。減少構(gòu)象自由度，增強(qiáng)結(jié)合親和力。3活性基團(tuán)識別系統(tǒng)識別關(guān)鍵活性藥物基團(tuán)，指導(dǎo)分子設(shè)計(jì)。量化構(gòu)效關(guān)系，預(yù)測結(jié)構(gòu)修飾效果。4機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)模型輔助藥物分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化。預(yù)測分子修飾對活性和藥代性質(zhì)的影響。近期臨床前研究亮點(diǎn)2025年臨床前研究取得多項(xiàng)突破，包括高選擇性激酶抑制劑和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑。靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的小分子和多靶點(diǎn)協(xié)同作用的復(fù)合物顯示出色療效。藥物研發(fā)的跨學(xué)科融合結(jié)構(gòu)生物學(xué)冷凍電鏡和結(jié)晶學(xué)提供蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，指導(dǎo)藥物分子設(shè)計(jì)。1藥物化學(xué)設(shè)計(jì)合成新型化合物，優(yōu)化藥物分子的理化性質(zhì)。計(jì)算科學(xué)分子模擬和虛擬篩選加速藥物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過程。生物信息學(xué)分析組學(xué)數(shù)據(jù)，識別疾病靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。人工智能AI技術(shù)整合多學(xué)科數(shù)據(jù)，加速整個研發(fā)流程。面臨的挑戰(zhàn)與解決方案挑戰(zhàn)一：轉(zhuǎn)化效率低先導(dǎo)化合物轉(zhuǎn)化為候選藥物的成功率僅為5%左右。解決方案：早期整合藥代動力學(xué)評估提升藥物化學(xué)優(yōu)化策略應(yīng)用AI預(yù)測不良反應(yīng)挑戰(zhàn)二："不可成藥"靶點(diǎn)許多重要靶點(diǎn)因結(jié)構(gòu)特性難以用傳統(tǒng)方法開發(fā)藥物。解決方案：開發(fā)新型藥物平臺利用相變和蛋白質(zhì)降解技術(shù)靶向調(diào)控蛋白功能而非結(jié)構(gòu)挑戰(zhàn)三：臨床失敗風(fēng)險(xiǎn)候選藥物在臨床階段失敗率高達(dá)90%。解決方案：改進(jìn)臨床前疾病模型患者源類器官篩選生物標(biāo)志物指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)未來研究方向個性化藥物設(shè)計(jì)基于患者基因組和蛋白組特征設(shè)計(jì)個體化藥物。提高治療精準(zhǔn)度，減少不良反應(yīng)。AI與實(shí)驗(yàn)的融合人工智能與實(shí)驗(yàn)技術(shù)深度融合，實(shí)現(xiàn)自動化藥物設(shè)計(jì)。閉環(huán)優(yōu)化系統(tǒng)加速藥物發(fā)現(xiàn)過程。多組學(xué)數(shù)據(jù)整合整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等多組學(xué)數(shù)據(jù)指導(dǎo)藥物研發(fā)。精確識別疾病機(jī)制和治療靶點(diǎn)。新型分子平臺拓展發(fā)展新型分子平臺，擴(kuò)大藥物化學(xué)空間。探索全