第十六章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugs

吉林大學白求恩醫(yī)學院藥理學系石卓第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：

一類具有解熱鎮(zhèn)痛、其中大多數(shù)具有抗炎、抗風濕作用的藥物非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡史

1829年從柳樹皮中提取出糖苷類物質(zhì)，水解生成水楊醇，通過體內(nèi)代謝或體外化學處理轉(zhuǎn)化為水楊酸。

1860年用化學方法合成了水楊酸（salicylicacid）1899年合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河20世紀50年代合成了吡唑酮類20世紀60年代合成了吲哚乙酸類20世紀70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥基本藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用NSAIDs的共同作用機制

抑制體內(nèi)環(huán)氧酶（COX）活性，減少體內(nèi)前列腺素（PG）生物合成。

第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥NSAIDs高濃度低濃度第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥一、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復正常。對正常人的體溫無影響。第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥3637383935產(chǎn)熱散熱下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞：產(chǎn)熱、散熱平衡，達到體溫恒定。體溫調(diào)定點學說第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥感染原和細菌內(nèi)毒素等外源性致熱源機體體溫升高（發(fā)熱）內(nèi)熱原（細胞因子IL-1、IL-6、TNF等）中樞PG的合成增加

解熱鎮(zhèn)痛藥（—）PG合成減少體溫恢復正常體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)熱增加，散熱減少增加散熱過程第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥氯丙嗪效應抑制體溫調(diào)節(jié)增加散熱作用機制抑制體溫調(diào)節(jié)中樞抑制環(huán)氧酶抑制PGs的合成和釋放特點1．環(huán)境溫度低——降溫環(huán)境溫度越低，降溫越顯著可降發(fā)熱、正常體溫2．高溫環(huán)境——升溫只降發(fā)熱體溫不降正常體溫用途人工冬眠療法（配合物理降溫）治療發(fā)熱

解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪降溫作用比較？NSAID第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥二、鎮(zhèn)痛作用：中等強度的鎮(zhèn)痛作用，無成癮性。主要作用部位在外周。第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥組織損傷、炎癥或過敏化學物質(zhì)生成和釋放PG組織、緩激肽致痛感覺神經(jīng)末梢致痛致痛（PGE1、PGE2、PGF2α）痛覺增敏解熱鎮(zhèn)痛藥（—）第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用特點適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛以及痛經(jīng)等慢性鈍痛無欣快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用長期應用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用比較？

鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位中樞外周作用機制激動阿片受體抑制環(huán)氧酶，使PG合成減少鎮(zhèn)痛特點強大，伴有鎮(zhèn)靜作用及欣快感中等強度，無鎮(zhèn)靜作用及欣快感適應癥用其他藥無效的急性銳痛慢性鈍痛不良反應易成癮，抑制呼吸無成癮性及呼吸抑制第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥三、抗炎作用：具有消炎、抗風濕作用，對控制風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀療效確切。

與甾體類抗炎藥有何不同？第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用組胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴張血管、毛細血管通透性增加致痛擴張血管、毛細血管通透性增加痛覺增敏

炎癥（紅、腫、熱、痛）（—）解熱鎮(zhèn)痛藥PG合成減少第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥COX-1

COX-2

生成固有的，存在于誘導產(chǎn)生，存在正常組織中于受損傷的組織中功能穩(wěn)定細胞功能，具有強的致炎、保護細胞致痛作用抑制不良反應治療作用COX-1和COX-2的特性比較第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥按藥物對環(huán)氧酶作用的選擇性分類：非選擇性COX抑制藥選擇性COX-2抑制藥按化學結(jié)構(gòu)分類：水楊酸類苯胺類呲唑酮類其它有機酸類第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥第一節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥主要有：水楊酸鈉、乙酰水楊酸等。水楊酸鈉因刺激性太大，僅供外用。第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林（aspirin）（乙酰水楊酸，acetylsalicylicacid）第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥體內(nèi)過程

口服吸收迅速。弱有機酸血漿蛋白結(jié)合率為90%肝臟代謝以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排出小劑量——一級動力學消除大劑量——零級動力學消除pH影響排泄第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥作用和應用

1.解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕

解熱鎮(zhèn)痛作用用于急性風濕熱的鑒別和診斷類風濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥2.

抑制血小板聚集

第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥環(huán)氧酶磷脂酶A2花生四烯酸

環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2）

血小板聚集

血小板釋放ADPTXA2血小板膜磷脂阿司匹林（—）第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥作用機制和作用特點：1.TXA2和PGI2是生理性對抗物，TXA2/PGI2平衡失調(diào)，可導致血栓的形成。2.前列環(huán)素（PGI2），血管擴張劑，最強的血小板聚集抑制劑。3.阿司匹林小劑量（40~100mg/d）抑制血小板COX，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林抑制血管壁COX

，使PGI2的生成減少，反促進血栓的形成。

阿司匹林用于抗血栓時，用量不宜過大，為什么？

第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥不良反應胃腸道反應水楊酸反應凝血障礙過敏反應瑞夷綜合征第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥不良反應

一、胃腸道反應1.直接刺激—惡心、嘔吐、上腹不適2.長期使用—胃黏膜損傷（糜爛性胃炎、胃潰瘍、上消化道出血）第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥不良反應

二、凝血障礙

出血傾向多見有凝血障礙或出血傾向的病人、術(shù)前、產(chǎn)前、嚴重肝損害及維生素K缺乏等不宜第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥不良反應

三、水楊酸反應

劑量過大導致

中毒反應

停藥；堿化尿液，加速排出頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退等，總稱為水楊酸反應

第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥不良反應

四、過敏反應

皮疹阿司匹林哮喘禁用于哮喘、蕁麻疹、鼻息肉患者何藥治療？第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥不良反應

五、瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome)1.少見，但后果嚴重2.兒童，青年伴病毒性感染和發(fā)熱3.慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者肝衰竭合并腦病兒童病毒感染發(fā)熱禁用水楊酸類第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥藥物相互作用

1.與血漿蛋白結(jié)合的香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、糖皮質(zhì)激素被阿司匹林置換2.甲氨蝶呤、呋塞米與阿司匹林競爭分泌系統(tǒng)3.氨茶堿、碳酸氫鈉堿性藥物第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚（撲熱息痛），非那西丁體內(nèi)代謝產(chǎn)物，但作用較非那西丁強、毒副作用少。非那西丁大劑量下導致高鐵血紅蛋白血癥及嚴重的腎損害，故已少用。

對乙酰氨基酚（acetaminophen）第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥作用和應用

解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似。抗炎作用很弱，無臨床使用價值。不良反應

較少。第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）

最強的COX抑制藥之一。具有顯著的抗炎、解熱作用，僅對炎癥的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。不良反應嚴重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。

第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬（brufen，異丁苯丙酸）

具有較強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，近似阿司匹林。用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎。第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥

吡羅昔康

(piroxicam，炎痛喜康)

抗風濕血漿半衰期長用藥量小第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

抑制COX-1引起胃粘膜損害、出血，腎損害抑制COX-2解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥尼美舒利（nimesulide)

新型NSAID，較高的選擇性抑制COX-2

抗炎作用強、解熱鎮(zhèn)痛作用弱、不良反應小肝毒性羅非考昔（rofecoxib）心血管不良反應第十六章解熱鎮(zhèn)痛藥癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法癌痛治療三階梯方法就是對癌痛的性質(zhì)和原因作出正確的評估后，根據(jù)癌癥病人疼痛程度和原因適當選擇相應的鎮(zhèn)痛藥。輕度疼痛解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓劑等）中度疼痛弱阿片類（可待因等）重度疼痛