急性呼吸窘迫綜合征抗炎治療中中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑急診應用專家共識（2025）演講人：醫學生文獻學習中華醫學會急診醫學分會，廣東省醫師協會急診醫師分會。急性呼吸窘迫綜合征抗炎治療中中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑急診應用專家共識[J].中華急診醫學雜志，2025,DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2025.04.002。概述01一、ARDS病因與炎癥核心機制?病因多樣性與炎癥主導地位?急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）病因涵蓋感染（如重癥肺炎）、創傷（如嚴重燒傷、多發骨折）、休克、誤吸等多種因素炎癥反應貫穿疾病發生發展全程，是核心驅動因素。一、ARDS病因與炎癥核心機制?中性粒細胞活化：感染或組織損傷發生后，機體啟動免疫應答，趨化因子釋放促使中性粒細胞向損傷部位遷移并活化，活化后的中性粒細胞釋放中v性粒細胞彈性蛋白酶（NE）等蛋白酶。一、ARDS病因與炎癥核心機制?NE的直接與間接促炎作用?直接激活炎癥：NE可直接增加炎性細胞因子（如TNF-α、IL-6）的表達和釋放，進一步擴大炎癥反應。?間接促炎途徑：觸發中性粒細胞釋放細胞外陷阱（NETs）和外泌體。NETs由DNA、組蛋白和蛋白酶組成，不僅作為炎癥放大器，其本身也是NE的載體外泌體則攜帶多種炎癥介質，參與炎癥信號傳遞

。?結構損傷作用：NE活性過高會直接破壞血管內皮細胞及其連接結構，導致血管通透性顯著增加，引發肺水腫；過度激活的NETs會損傷細胞外基質，或通過激活巨噬細胞間接介導器官損傷，還會促進凝血過程，導致血管閉塞和血栓形成，最終影響微循環功能。一、ARDS病因與炎癥核心機制?炎癥反應失控的后果?適度炎癥反應利于清除病原體，但級聯放大的炎癥反應甚至炎癥風暴，會對機體組織造成嚴重損傷，是膿毒癥、ARDS、多器官功能障礙綜合征（MODS）等重癥發生的關鍵機制，直接影響患者預后。二、現有抗炎藥物特性對比?皮質類固醇激素?作用機制：通過與細胞內糖皮質激素受體結合，抑制免疫細胞（如T細胞、巨噬細胞）過度活化，減少炎癥因子（如IL-1、IL-6）的合成與釋放，從而減輕炎癥反應。?臨床應用局限性：由于抑制免疫功能，可能降低機體對病原體的清除能力，增加繼發感染風險還可能引發譫妄、ICU獲得性肌無力等不良反應。目前其對疾病預后的影響需綜合患者具體病情評估，僅在特定情形下（如晚期ARDS）使用可能獲益。二、現有抗炎藥物特性對比?非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）?理論機制：通過抑制環氧化酶（COX）活性，減少前列腺素合成調節NF-κB信號通路，抑制炎癥相關基因表達，從而減輕炎癥反應。?臨床療效：盡管理論上可行，但臨床試驗未顯示其能降低患者病死率，也未縮短住院時間，因此在ARDS治療中的價值有限

。二、現有抗炎藥物特性對比?烏司他丁?作用途徑：可抑制NE、透明質酸酶等多種蛋白酶活性，穩定溶酶體膜，減少溶酶體內促炎因子的釋放，進而減輕全身炎癥反應。?臨床效果：臨床研究表明，烏司他丁能縮短患者在ICU的住院時間，但尚未發現其對降低患者病死率有明顯作用。二、現有抗炎藥物特性對比?NE抑制劑?獨特優勢：相較于其他抗炎藥物，NE抑制劑具有高選擇性，僅針對NE介導的炎癥通路，不引起過度免疫抑制可通過直接抑制NE活性，間接調節NETs形成等多靶點抑制炎癥。?臨床應用現狀：選擇性NE抑制劑床西維來司他鈉已應用于臨，多項研究顯示，使用該藥物的ARDS患者死亡率降低、炎癥指標改善、機械通氣時間縮短。雖然在急診ARDS患者早期應用展現良好前景，但最佳使用時機尚未明確，其對其他炎癥性疾病的適用性也有待進一步研究。西維來司他鈉的作用機制03一、核心作用機制直接抑制炎癥反應減少炎癥因子釋放（如降低促炎細胞因子水平）。抑制中性粒細胞趨化，減少炎癥細胞向損傷部位募集。減輕血管內皮及肺泡上皮損傷，緩解炎癥對組織的直接破壞。改善血管通透性，減少肺水腫及組織水腫。間接抑制級聯炎癥效應抑制NETs（中性粒細胞胞外陷阱）形成，阻斷炎癥反應的自我放大環路。二、主要應用場景ARDS（急性呼吸窘迫綜合征）針對肺部炎癥損傷，改善呼吸功能。潛在ARDS風險的急性炎癥性疾病膿毒癥：抑制全身過度炎癥反應，降低器官損傷風險。急性中毒：減輕毒素誘導的炎癥損傷。創傷：緩解創傷后全身炎癥綜合征，降低ARDS發生率。三、研究證據支持納米顆粒運載的西維來司他鈉可通過抑制NETs，減少LPS誘導的小鼠肺損傷及內毒素性休克。多項研究證實其在炎癥性疾病中的抗炎效應。NE抑制劑在ARDS患者中的臨床應用04一、ARDS發病機制與NE抑制劑作用原理機制：損傷或毒素刺激→肺泡巨噬細胞、上皮細胞分泌炎性細胞因子/趨化因子→募集/活化中性粒細胞→釋放NETs、NE等酶→炎癥介質過度產生→細胞因子風暴+嚴重肺損傷。藥物原理：NE抑制劑（如西維來司他鈉）通過抑制NE，遏制炎癥因子風暴，用于ARDS治療。二、西維來司他鈉的臨床應用證據與推薦意見早期應用（診斷48h內）證據：Meta分析（16項研究，9202例患者）：改善輕中度ARDS患者氧合指數，縮短機械通氣時間。膿毒癥并發ARDS研究：早期應用改善器官功能障礙評分、氧合指數，降低病死率。推薦意見1：建議：ARDS診斷同時評估氧合狀況，標準治療基礎上早期（至少48h內）聯合西維來司他鈉。證據級別：中等質量；推薦級別：強推薦。二、西維來司他鈉的臨床應用證據與推薦意見高炎癥亞表型患者證據：高炎癥亞表型特征：血漿IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子受體1濃度高，需血管活性藥物比例高。西維來司他鈉可降低IL-6、CRP等炎癥指標（部分研究顯示）。推薦意見2：建議：檢測IL-6等炎癥因子評估炎癥水平，高炎癥表型患者使用西維來司他鈉可能有效。證據級別：低質量；推薦級別：弱推薦。二、西維來司他鈉的臨床應用證據與推薦意見存在高危因素的低氧血癥患者證據：2023年ARDS新定義：納入非插管患者（經鼻高流量氧療≥30L/min，SpO2替代動脈血氣）。日本研究：誤吸后急性肺損傷患者使用西維來司他鈉，第7天肺損傷評分<1.0、氧合指數>300的獨立預測因子，機械通氣累積比例低。病例報道：3例化學性誤吸伴SpO2<92%患者，聯合經鼻高流量吸氧和西維來司他鈉，氧合改善。推薦意見3：建議：存在ARDS高危因素（肺炎、膿毒癥、誤吸等）的低氧血癥患者，早期應用西維來司他鈉可改善氧合。證據級別：低質量；推薦級別：弱推薦。二、西維來司他鈉的臨床應用證據與推薦意見與其他抗炎藥物聯合治療證據：膿毒癥并發ARDS：西維來司他鈉+烏司他丁，降低Murray肺損傷評分、MODS發生率。病例報道：激素+西維來司他鈉用于軍團菌肺炎、肺惡性腫瘤術后ARDS有效。推薦意見4：建議：可嘗試西維來司他鈉與其他抗炎藥物（如激素、烏司他丁）聯合，多途徑抑制炎癥可能獲益。證據級別：低質量；推薦級別：弱推薦。三、用法用量常規用法：24h劑量[0.2mg/(kg?h)]，生理鹽水配伍至48mL，以2mL/h靜脈微量泵入，療程≤14天。NE抑制劑在致ARDS疾病中的應用04一、膿毒癥發病機制與NE作用機制：感染→中性粒細胞過度活化→釋放NE及NETs→誘導內皮細胞促炎/促凝血表型轉變+通透性增加→加重肺損傷、休克。動物實驗：西維來司他鈉抑制NETs，減輕肺損傷及休克。一、膿毒癥診斷標準（《中國膿毒癥早期預防與阻斷急診專家共識》）感染或疑似感染+以下任意一項：快速序貫器官衰竭評分≥2分；序貫器官衰竭評分=1分；改良早期預警評分4~6分。一、膿毒癥臨床證據與推薦意見證據：膿毒癥并發ARDS：改善氧合指數、器官功能障礙評分，潛在腸道保護效應。膿毒性心肌病：降低血清炎癥因子，改善心臟功能，降低心率變異性。推薦意見5：建議：膿毒癥并發ARDS患者，參考西維來司他鈉在ARDS中的應用。證據級別：中等質量；推薦級別：強推薦。推薦意見6：建議：膿毒癥未并發ARDS患者，應用西維來司他鈉可能有肺、心、腸道等器官功能保護作用。證據級別：低質量；推薦級別：弱推薦。二、急性中毒發病機制與NE作用機制：毒物（如百草枯、對乙酰氨基酚）→中性粒細胞活化→釋放NE→參與炎癥反應及器官損傷（以肺為靶器官多見）。二、急性中毒臨床證據與推薦意見證據：爆發型百草枯中毒：西維來司他鈉+一氧化氮吸入治療好轉

。吸入揮發性油漆、口服汽油中毒：常規治療+西維來司他鈉后好轉。推薦意見7：建議：急性中毒患者明確中毒機制，靶器官為肺或合并ARDS高危因素時，常規治療基礎上聯用西維來司他鈉等抗炎藥物。證據級別：極低質量；推薦級別：弱推薦。三、創傷發病機制與NE作用機制：創傷→中性粒細胞活化→抑制內源性NE抑制劑→NE水平升高→血管內皮損傷+組織通透性增強→釋放IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子→趨化中性粒細胞→加重細胞膜損傷。三、創傷臨床證據與推薦意見證據：急性肺挫傷患者：西維來司他鈉vs多索茶堿→降低IL-6、TNF-α、CRP水平，提高24h/72h氧合指數。推薦意見8：建議：創傷合并高炎癥狀態患者（如創傷性濕肺），應用西維來司他鈉可能降低ARDS及多器官功能障礙風險，有潛在獲益。證據級別：低質量；推薦級別：弱推薦。總結與展望05一、總結作用機制與應用價值機制：選擇性NE抑制劑通過抑制NE及NETs等炎癥途徑，阻斷或減少炎癥級聯反應，適用于多種炎癥相關疾病。應用場景：可作為急診醫生早期處理ARDS的新選擇。對膿毒癥、中毒及創傷等病因繼發的ARDS行之有效。一、總結臨床證據特點現有證據局限：大型隨機對照研究較少，主要依賴基礎研究及小規模臨床研究。證據強度分布：膿毒癥并發ARDS：中等質量證據（強推薦）。其他場景（如膿毒癥未并發ARDS、急性中毒、創傷）：低質量或極低質量證據（弱推薦）。一、總結治療流程參考急診臨床醫生啟動NE抑制劑治療時，可參考圖二、展望研究方向核心需求：開展大型多中心、前瞻性、雙盲、隨機對照試驗（RCT）。重點領域：明確NE抑制劑在ARDS中的最佳治療窗（如超早期干預是否更優）。驗證其在不同病因（如肺炎、胰腺炎等）所致ARDS中的普適