置的動態(tài)變化，包括毒物在體內(nèi)隨時間的量

變化和質(zhì)變化的規(guī)律。

第p毒理學(xué)的基本概念（三）毒理學(xué)研究方法

1.實驗動物整體試驗又稱體內(nèi)試驗，

是毒理學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)研究方法，以整體實驗動物

一、毒理學(xué)、毒性和毒作用為模型，研究實驗動物接觸外源化學(xué)物后產(chǎn)

（-）毒理學(xué)和衛(wèi)生毒理學(xué)生的毒效應(yīng)，動物試驗的結(jié)果可外推至人。

1.毒理學(xué)：是研究環(huán)境因子（包括化學(xué)2.體外試驗利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)

因素、物理因素或生物因素）對生物機(jī)體和胞或細(xì)胞器進(jìn)行毒理學(xué)研究，在化學(xué)物的毒

生態(tài)系統(tǒng)的損害作用，以及如何預(yù)防和減輕性篩查以及毒作用機(jī)制的研究方面具有很大

此種損害作用的科學(xué)。的優(yōu)越性。

2.衛(wèi)生毒理學(xué)：是從預(yù)防醫(yī)學(xué)的角度，3.人體觀察必要時可設(shè)計和進(jìn)行不損

研究人類在生產(chǎn)和生活環(huán)境中，可能接觸的害健康的受控的人體實驗，但僅限于低濃

環(huán)境因子對機(jī)體損害作用及其機(jī)制的學(xué)科。度、短時間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。

毒理學(xué)的研究領(lǐng)域4.流行病學(xué)研究流行病學(xué)研究的結(jié)果

對確定對人體的損害作用具有重要的價值。

衛(wèi)生毒理學(xué)的任務(wù)利用流行病學(xué)方法不僅可以研究己知環(huán)境因

①對環(huán)境因子特別是外源化學(xué)物進(jìn)行安素對人群健康的影響（從因到果），而且還

全性毒理學(xué)評價和危險評定；可探索已知疾病的環(huán)境病因（從果到因）。

②研究機(jī)體與環(huán)境因子有害的交互作用（四）損害作用、非損害作用和毒效應(yīng)

的規(guī)律即中毒機(jī)制；譜

③為制定有關(guān)安全限值/衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和管1.損害作用指引起機(jī)體的生物化學(xué)改

理措施提供科學(xué)依據(jù)；變，功能紊亂或病理損害，或者降低對外界

④研究預(yù)防和治療化學(xué)物中毒的措施。環(huán)境的應(yīng)激反應(yīng)能力和易感性增高。

劑

（二）外源化學(xué)物、毒物、毒性和中毒2.非損害作用指機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變

量

1.外源化學(xué)物：是存在于人類的生產(chǎn)和劑量化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，機(jī)體維持體

反

生活環(huán)境中，可通過一定的途徑接觸并進(jìn)入效應(yīng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)降低，機(jī)體對其他外界不

應(yīng)

機(jī)體，并呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物關(guān)系利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。

關(guān)

質(zhì)。含義同化學(xué)物、化學(xué)毒物。3.外源化學(xué)物作用于生物體的毒效應(yīng)

系

內(nèi)源化學(xué)物：是指機(jī)體體內(nèi)原已存在的譜，隨劑量的增加可以表現(xiàn)為：①外源化學(xué)

物質(zhì)和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物的機(jī)體負(fù)荷增加；②意義不明的生理和生

物。化改變；③亞臨床改變；④臨床中毒；⑤死

2.毒性：是指化學(xué)物對生物體引起損害亡。

作用的固有的能力。其大小取決于物質(zhì)的化外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后隨著劑量的變化

學(xué)結(jié)構(gòu)。出現(xiàn)生理適應(yīng)、病理適應(yīng)和代償失調(diào)、中毒

化學(xué)物對機(jī)體健康引起的損害作用稱為等效應(yīng)范圍。

毒效應(yīng)。（五）毒作用分類

3.毒物：法規(guī)管理的名詞，對于急性毒L速發(fā)與遲發(fā)作用速發(fā)作用指機(jī)體接

性規(guī)定在某個劑量下可引起機(jī)體出現(xiàn)有害作觸化學(xué)物后在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)。遲發(fā)

用的物質(zhì)。作用指機(jī)體接觸化學(xué)物后，經(jīng)過一定的時間

4.中毒：生物體受到毒物作用而引起功間隔才表現(xiàn)出來的毒效應(yīng)。

能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。根據(jù)2.局部與全身作用局部作用指發(fā)生在

病變發(fā)生的快慢，中毒可分為急性中毒和慢化學(xué)物對機(jī)體直接接觸部位的損傷作用。全

性中毒。身作用是指化學(xué)物吸收入血后，經(jīng)分布過程

毒理學(xué)研究化學(xué)物與生物機(jī)體有害的交到達(dá)體內(nèi)其他組織器官所引起的毒效應(yīng)。

互作用，毒效學(xué)研究毒物對機(jī)體作用的規(guī)3.可逆與不可逆作用可逆作用指停止

律，闡明毒物引起毒效應(yīng)性質(zhì)和機(jī)制。毒動接觸化學(xué)物后，損傷可以逐漸恢復(fù)。

學(xué)和生物轉(zhuǎn)化（代謝）研究機(jī)體對毒物的處4.特異質(zhì)反應(yīng)較為罕見，發(fā)生率可為1

/10萬?1%,特異質(zhì)毒性的發(fā)生依賴于化學(xué)

物相關(guān)的危險因子（包括代謝，生物活化及二、暴露特征

共價結(jié)合，重要細(xì)胞功能的抑制）和人體相（一）暴露途徑

關(guān)危險囚子（包括原有的疾病，年齡，性別，暴露途徑：經(jīng)口、吸入、皮、注射和局

聯(lián)合用藥，營養(yǎng)狀態(tài)，免疫系統(tǒng)的活化，體部黏膜等。

力活動和遺傳易感性）等。化學(xué)物形態(tài)：①氣體

（六）選擇性毒性、靶器官和高危險人

群（二）暴露期限和暴露頻率

1.選擇性毒性：最早是指物種之反毒性暴露期限：毒理學(xué)一般將動物實驗按染

差異，一種毒物對某一種生物或組織有損毒期限分成四個范疇：急性、短期重復(fù)劑量、

害，而對其它生物或組織器官無毒性作用，亞慢性和慢性毒性試驗。

可發(fā)生在物種之間、個體內(nèi)（易感器官為靶暴露頻率：暴露頻率對重復(fù)染毒引起毒

器官）和群體內(nèi)（易感人群為高危險人群）。作用的影響取決于化學(xué)物的消除速率和損傷

受到損害的生物或組織器官稱為靶生物或靶的修復(fù)速率。

器官。

2.靶器官化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，直接發(fā)三、劑量-效應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系

揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。毒（一）劑量-效應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系的概

效應(yīng)的強(qiáng)弱，主要取決于毒物在靶器官中的念

濃度。L劑量：有多種表示方式。可以指機(jī)體

3.高危險人群在同一環(huán)境因素暴露條接觸化學(xué)物的量或在試驗中給予機(jī)體化學(xué)受

件下，可有少部分人反應(yīng)強(qiáng)烈，出現(xiàn)患病甚試物的量（暴露劑量或外劑量），又可指化

至死亡。易受環(huán)境因素?fù)p害的人群稱為高危學(xué)物吸收入血的量（內(nèi)劑量），也可指到達(dá)

險人群。靶器官并與其相互作用的量（靶器官劑量或

高危險人群易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)為：年生物有效劑量）。毒理學(xué)中通常指外劑量，單

齡、性別、遺傳因素、營養(yǎng)狀況、疾病狀況位mg/Kg體重，mg/m3空氣

等。2.效應(yīng)和反應(yīng)

（七）生物標(biāo)志（生物標(biāo)志物或生物學(xué)根據(jù)所測定的有害作用的生物學(xué)和統(tǒng)計

標(biāo)記）學(xué)的特點。

生物標(biāo)志是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏效應(yīng)是量反應(yīng)（計量資料），表示暴露

障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或一定劑量外源化學(xué)物后所引起的一個生物個

其所致生物學(xué)后果的測定指標(biāo)，可分為接觸體、器官或組織的生物學(xué)改變。

標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。反應(yīng)是質(zhì)反應(yīng)（計數(shù)資料），指暴露某

1.接觸生物標(biāo)志是測定組織、體液或一外源化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體

排泄物中的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源在群體中所占比例。

性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物。3.劑量-效應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系

2.效應(yīng)生物標(biāo)志指機(jī)體中可檢測的生劑量-效應(yīng)關(guān)系表示化學(xué)物的劑量與個

化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)。反映與體或群體中發(fā)生的量效應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。

不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)劑量-反應(yīng)關(guān)系表示化學(xué)物的劑量與某

的健康有害效應(yīng)的信息。一群體中質(zhì)效應(yīng)的發(fā)生率之間的關(guān)系。

3.易感性生物標(biāo)志是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的劑量越大，所引起的量反應(yīng)強(qiáng)

化學(xué)物的生物敏感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先度應(yīng)該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)該越

天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生高。這倆關(guān)系被視為受試物與機(jī)體損傷之間

反應(yīng)能力的指標(biāo)。具有因果關(guān)系的重要證據(jù)。

生物標(biāo)志可用于：①作為毒性測試的指4.劑量-效應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線

標(biāo)；②外源化學(xué)物毒作用機(jī)制/模式研究；以表示效應(yīng)強(qiáng)度的計量單位或表示反應(yīng)

③動物體內(nèi)試驗和體外試驗結(jié)果外推至人；的百分率或比值為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)

④外源化學(xué)物對人體健康危險度評定。繪制散點圖。

（1）直線

⑥從劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)可能得到未觀察到效應(yīng)水平（NOEL）

（2）拋物線或未觀察到有害效應(yīng)水平（NOAEL）,也可得到基準(zhǔn)劑量。

這些參數(shù)可用于安全性評價和危險評定。

<3)S形【例題】下列哪項不屬于衛(wèi)生毒理學(xué)研究任務(wù)

A.對外源化學(xué)物進(jìn)行毒理學(xué)評價和危險評定

對稱非對B.研究機(jī)體中毒機(jī)制

稱C.保護(hù)高危險人群

(4)U形D.為制定有關(guān)安全限值提供科學(xué)依據(jù)

E.研究預(yù)防和治療化學(xué)物中毒的措施

劑量-效應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系的比較。[答疑編^-700846010201]

質(zhì)【正確答案】C

量反

曲線反

應(yīng)

應(yīng)【例題】外源化學(xué)物對生物體引起損害作用的固有的能

群力是

應(yīng)用個體

體A.每效應(yīng)譜

B.毒素

毒理統(tǒng)

C.毒物

與分計

D.毒性

基礎(chǔ)「生學(xué)

E.口毒

物作理

Q[答疑編號700846010202]

用論

機(jī)制易

【正確答案】I）

相似感

中段斜率的斜性

【例題】毒效應(yīng)譜包括

率相分

A.負(fù)荷增加

等布

B.亞臨床變化

群

C.死亡

體

D.致畸致癌致突變作用

個體中

E.以上都是

斜率位置易感位

。[答疑編號700846010203]

性易

感

【正確答案】E

性

（5）低劑量興奮效應(yīng)

【例題】以下關(guān)于靶器官敘述不正確的是

一些有毒物質(zhì)，在高劑量時產(chǎn)生有害效應(yīng)，而在低劑A.是化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官

量時卻具有某些興奮效應(yīng)，一些非營養(yǎng)性的有毒物質(zhì)，在

B.每效應(yīng)的強(qiáng)弱主要取決于毒物在靶的濃度

高劑量時產(chǎn)生有害效應(yīng)，而在低劑量時卻具有某些興奮效

C.日基汞的靶器官是腦組織

應(yīng)，也會使劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線呈U形、但L?形、J形等。D.肥器官中毒物的濃度一定最高

E.骨骼不是鉛的靶器官

（-）劑量-反應(yīng)關(guān)系研究的意義

。[答疑編號700846010201]

①確認(rèn)咳效應(yīng)是化學(xué)物的毒性反應(yīng)

②劑量-反應(yīng)的信息可確定平均（中位數(shù)）反應(yīng)

【正確答案】D

③劑量-反應(yīng)曲線的斜率提示危害程度和有效劑最范圍

④劑量-反應(yīng)曲線左側(cè)的形狀可能表示人群中存在一定

【例題】以卜.不是毒理學(xué)研究方法的是

比例的極易感的亞人群。

A.數(shù)理統(tǒng)計法

⑤以特定的終點反應(yīng)的平均值和范圍可對不同化學(xué)物

B.整體實驗法

進(jìn)行定量比較，特別是如果在類似條件卜.收集的信息。C.體外實驗法

D.人體觀察法滅鼠劑因毒磷抑制凝血酶原合成：當(dāng)凝血醐原貯備耗

E.流行病學(xué)研究竭可發(fā)生嚴(yán)重內(nèi)出血，引起大鼠死亡。飼料濃度在3.2?

?[答疑編號700846010205]400mg/kg,大鼠中位死亡時間為5?7天;飼料濃度在1.6mg

/kg時中位死亡時間即延長至3（）天。

【正確答案】A3.效應(yīng)持續(xù)時間僅用于停止暴露后可逆的效應(yīng)。

如果在靶器官中化學(xué)物或其代謝蘆物某一時間濃度超

【例題】氣溶膠包括過了最小有效濃度Ceff,即可發(fā)生效應(yīng)；反之則效應(yīng)消失。

A.氣體、蒸汽、煙4.暴露時間與濃度

B.蒸汽、煙、霧對于達(dá)到某一反應(yīng)/效應(yīng)，暴露時間與濃度存在關(guān)系

C.霧、煙、塵式C-t=K（常數(shù)）。

D.氣體、霧、塵如果物質(zhì)以固定的濃度（C）存在，吸收量將與濃度和

E.霧、煙、蒸汽暴露時間的乘積成比例。換句話說，累積劑量與C-t成比

答疑編號700846010205]例。當(dāng)累積劑量等于有效劑星就發(fā)生效應(yīng)。

【正確答案】C

五、表示毒性的常用參數(shù)

【例題】吸收入血的外源化學(xué)物的量為（一）致死劑量或濃度

A.暴露劑量1.絕對致死劑量或濃度（LD100或LC100）是指引起一

B.潛在劑量組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。

C.應(yīng)用劑量表示或比較外源化學(xué)物毒性時，一般不用該指標(biāo)，由

D.內(nèi)劑量于個別個體耐受性過高。

E.靶劑量2.當(dāng)數(shù)致死劑量或濃度（LD50或LC50）是指引起一組

，[答疑編號700846010207]受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。

是經(jīng)統(tǒng)計學(xué)計算得到的數(shù)值，用以表示急性毒性的大

【正確答案】D小。LD50數(shù)值越小,表示急性毒性強(qiáng)。

3.最小致死劑量或濃度（LD01,MLD或LC01,MLC）是

【例題】關(guān)于劑最-反應(yīng)關(guān)系敘述不正確的是指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量

A.確認(rèn)化學(xué)物毒性或濃度。

B.可確定平均反應(yīng)，給出易感性范圍4.最大非致死劑量或濃度（LDO或LCO）是指一組受試

C.對不同化學(xué)物進(jìn)行定量比較實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。

D.確定基準(zhǔn)劑量，為危險度評價收集資料（二）觀察到損害作用的最低劑量（LOAEL）

E.確定何種暴露途徑危害更顯著是在規(guī)定的暴露條件下，某種物質(zhì)引起機(jī)體（實驗動物

。[答疑編號700846010208]或人）出現(xiàn)某種損害作用的最低劑量或濃度。

（三）未觀察到損害作用劑量（NOAEL）

【正確答案】E是在規(guī)定的暴露條件下，某種物質(zhì)不引起機(jī)體出現(xiàn)可

檢測到的損害作用的最高劑量或濃度。

四、時間-反應(yīng)關(guān)系比NOAEL高一個劑量組即為LOAEL,急性、短期重復(fù)劑

在毒理學(xué)中，時間-反應(yīng)關(guān)系涉及多個方面，如在某一量、亞慢性和慢性毒性試驗都可分別得到各自的LOAEL和

固定劑量時，毒效應(yīng)發(fā)生的時間過程，或?qū)τ谙嗤男?yīng)，NOAELo

時間與劑量的關(guān)系。LOAEL和NOAEL是評價外源化學(xué)物毒作用與制定安全限

L潛伏期指在單次劑量或短期暴露化學(xué)物后至出現(xiàn)第值的重要依據(jù)。

一臨床的癥狀/體征所需的時間。在暴露與效應(yīng)出現(xiàn)之間的（匹）觀察到作用的最低劑量和未觀察到作用劑量（LOEL

時間間隔取決于劑量。和NOEL）

t?Dn=常數(shù)概念同上述LOAEL和NOAEL,但描述的是非損害作用,

t=中位潛伏期，D=劑量或濃度，門=通常大于1并且例如治療作用。

依賴于物質(zhì)、機(jī)體和測試條件。（五）損害作用蜀值

2.延遲效應(yīng)-一些化學(xué)物的毒效應(yīng)只有在長期暴露后才指一種物質(zhì)使機(jī)體開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度。

出現(xiàn)。對某種效應(yīng)，易感性不同的個體弱值不同，同一個體

不同時間也可有不同的閾值。受飽和限速與競爭性抑制的影響。

損害作用閾劑量應(yīng)該在實驗確定的NOAEL和LOAEL之間。生物膜兩側(cè)的濃度梯度對于擴(kuò)散速率的影響最為重要。

在進(jìn)行危險評定時通常用NOAEL作為闞值的近似值。脂/水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分

（六）安全限值配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。

是指為架護(hù)人群健康，對某種環(huán)境因素（物理、化學(xué)和化學(xué)毒物的脂/水分配系數(shù)過大或過小，都難以通過

生物性）的總攝入量的限制性量值或在生活和生產(chǎn)環(huán)境及各此種方式跨膜轉(zhuǎn)運。

種介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中所規(guī)定的濃度和暴露處于非解離態(tài)的物質(zhì)極性弱，脂溶性好，容易跨膜擴(kuò)

時間的限制性量值。散。

①基于健康的指導(dǎo)值，以單位體重表達(dá)對人群不產(chǎn)生（2）濾過

有害作用的劑量或濃度。包括：每日允許攝入量（ADD,可是化學(xué)毒物透過生物膜上親水性孔道的過程。

耐受的每日攝入量（TDI）等。借助于流體靜壓和滲透壓使水通過膜上的微孔，溶解

②涉及具體的暴露條件和介質(zhì)，以單位環(huán)境介質(zhì)表達(dá)，于水的分子直徑小于膜孔的化學(xué)毒物隨之被轉(zhuǎn)運。

根據(jù)人體健康安全限值和暴露評定的結(jié)果，進(jìn)一步考慮技一般細(xì)胞的膜孔只能通過分子量為數(shù)百Da以下的極性

術(shù)上和經(jīng)濟(jì)上的可行性，得到在各種環(huán)境介質(zhì)中的衛(wèi)生標(biāo)分子如水、乙醇、尿素、乳酸等以及02.C02等氣體分子。

準(zhǔn)。包括：職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。2.特殊轉(zhuǎn)運化學(xué)毒物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而發(fā)

一般認(rèn)為，外源化學(xué)物的系統(tǒng)毒性和致畸作用是有閾生的跨膜轉(zhuǎn)運。

值的。制定安全限值是從動物實驗或人群調(diào)查得到LOAEL或（1）主動轉(zhuǎn)運：是化學(xué)毒物在載體的參與下，逆濃度

NOAEL.安全限值=麗4￡1/不確定系數(shù)。梯度通過生物膜的過程。

而遺傳毒性致癌物和細(xì)胞致突變物通常認(rèn)為是無閾值主動轉(zhuǎn)運特點：①轉(zhuǎn)運系統(tǒng)對于化學(xué)毒物的結(jié)構(gòu)具有

的，只能使用實際安全劑量（VSD）:是指此劑量能以99%特異選擇性；②載體具有一定的容量；③被轉(zhuǎn)運的化學(xué)毒物

可信限的水平使超額癌癥發(fā)生率低于10-6。之間可發(fā)生競爭性抑制；④需要消耗能量。

（2）轉(zhuǎn)運體：即載體，參與化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物主

動轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)運體分為兩類。

六、劑量-反應(yīng)關(guān)系比較ATP-結(jié)合和轉(zhuǎn)運蛋白（ABC）超家族包括①多藥耐受蛋

（一）毒作用帶白（Mdr）.②多耐受藥物蛋白（Mrp）、③乳腺癌耐受蛋白

急性毒作用帶（Zac）Zac=LD50/Limac。Zac值小，說（Bcrp）o

明化學(xué)物從產(chǎn)生急性輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑最范圍溶質(zhì)載體（SLC）為主的轉(zhuǎn)運蛋白家族包括①有機(jī)陰離

窄，引起死亡的危險大；子轉(zhuǎn)運多肽（Oatp）、②有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（Oat）、③有

慢性毒作用帶（Zch）Zch=Limac/LimchoZch值大，說機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（Oct）④肽類轉(zhuǎn)運蛋白（Pept）。

明化學(xué)物從產(chǎn)生輕微的慢性毒效應(yīng)到急性中毒之間劑量范（3）易化擴(kuò)散又稱為載體擴(kuò)散。但化學(xué)物質(zhì)為順濃度

圍寬，故發(fā)生慢性中毒的危險大；梯度轉(zhuǎn)運，因此不需消耗能量。由于有載體的參與，易化擴(kuò)

（二）暴露范圍和危害范圍散也存在對底物的特異選擇性、飽和性和競爭性抑制。

暴露范圍（M0E）,表示為M0S=N0AEL/人群暴露量。（4）膜動轉(zhuǎn)運指細(xì)胞與外環(huán)境之間進(jìn)行的某些顆粒物

M0E大，發(fā)生有害作用危險小。或大分子物質(zhì)的交換過程。

危害范圍（M0H）,表示為M0H=人群暴露量/安全限值。①吞噬作用和胞飲作用：是通過細(xì)胞膜的流動將某些

M0H大，發(fā)生有害作用危險大。固體顆粒、液態(tài)微滴或大分子物質(zhì)包繞并吞入細(xì)胞的過程;

②胞吐作用：是某些顆粒物或大分子物質(zhì)通過上述方

第二節(jié)化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)運式從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外的過程。

一、生物轉(zhuǎn)運

生物轉(zhuǎn)運的概念二、吸收、分布和排泄

生物轉(zhuǎn)運：化學(xué)毒物穿越機(jī)體的各和生物膜，進(jìn)行吸（一）吸收的途徑和影響因素

收、分布和排泄的過程。1.吸收：是化學(xué)毒物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜進(jìn)

在生物轉(zhuǎn)運中，化學(xué)毒物自身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變?nèi)胙旱倪^程。

化。吸收主要的部位是胃腸道、呼吸道和皮膚。在毒理學(xué)試

（二）化學(xué)毒物的膜轉(zhuǎn)運機(jī)制驗中還采用腹腔注射、靜脈注射、皮下注射和肌肉注射等。

1.被動轉(zhuǎn)運是化學(xué)毒物順濃度差通過生物膜的過程。2.經(jīng)胃腸道吸收

（1）簡單擴(kuò)散：又稱脂溶擴(kuò)散，是大多數(shù)化學(xué)毒物通小腸是吸收的主要部位，其次是胃。

過牛物膜的方式。該轉(zhuǎn)運方式不消耗能量，不需要載體，不簡甚擴(kuò)散小腸內(nèi)的pH達(dá)到6以匕弱堿性物質(zhì)比弱酸

性物質(zhì)易于吸收。官，這些組織器官稱為貯存庫。化學(xué)毒物的貯存庫可能就是

主動轉(zhuǎn)運5-氟尿嗜咤可利用喀咤的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收。其靶器官或單純的富集地點。

少數(shù)物質(zhì)經(jīng)過濾過、吞噬作用和胞飲作用被吸收。3.化學(xué)毒物在體內(nèi)的貯存庫

經(jīng)胃腸道吸收的化學(xué)毒物可在胃腸道細(xì)胞內(nèi)代謝，或（1）血漿蛋白

通過門靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，或不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化清蛋白是血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)，結(jié)合能力最強(qiáng)。

直接排入膽汁。這種化學(xué)毒物進(jìn)入體循環(huán)之前即被消除的現(xiàn)結(jié)合后的化學(xué)毒物不能分布到血管外組織發(fā)揮生物學(xué)

象稱為體循環(huán)前消除或首過消除，可使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器作用，在一定程度上可減緩急性毒效應(yīng)的發(fā)生；但又可使化

官的化學(xué)毒物原形數(shù)量減少，但DDT等毒物可通過淋巴管吸學(xué)毒物消除的時間延長。

收，直接吸收入血。化學(xué)毒物與血漿蛋白的結(jié)合是暫時的、可逆的。

3.經(jīng)呼吸道吸收（2）肝臟與腎臟

空氣中的化學(xué)毒物以氣態(tài)（氣體、蒸氣）和氣溶膠（煙、陰離子轉(zhuǎn)運多肽、含多個疏基的可誘導(dǎo)的金屬硫蛋白

霧、粉塵）的形式存在。（MT）均發(fā)揮一定結(jié)合作用，可能與它們的代謝和排泄功能

氣態(tài)物質(zhì)在呼吸道吸收主要取決于其脂溶性和濃度，有關(guān)。

（鹽酸、二氧化硫）。（3）脂肪組織

當(dāng)氣態(tài)物質(zhì)由肺泡氣進(jìn)入血液的速度與由血液返回肺許多有機(jī)毒物易于分布和富集在脂肪組織中，如氯丹、

泡氣的速度達(dá)到動態(tài)平衡時，其在血液中的濃度與在肺泡DDT、二嗯英、多氯聯(lián)苯和多溟聯(lián)苯等。

氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數(shù)。化學(xué)毒物在脂肪組織中并不呈現(xiàn)生物學(xué)活性，但當(dāng)發(fā)

氣溶膠中霧的吸收與氣態(tài)物質(zhì)相似，脂溶性和吸入濃生快速的脂肪動員時，其中的化學(xué)毒物會大量入血導(dǎo)致游

度是主要影響因素。煙和粉塵的顆粒直徑大小與其到達(dá)呼吸離型毒物的濃度突然增加，可造成靶野官的損害。

道的部位關(guān)系密切。吸入的顆粒物可經(jīng)沖擊、重力、彌散和（4）骨骼

截留4種機(jī)制沉積在呼吸道。鉛和錮可置換骨質(zhì)羥磷灰石晶格結(jié)構(gòu)中的鈣。氟可替代

直徑25u叫骨質(zhì)中的-OH而沉積在骨骼中。

直徑2.5Pm左右的細(xì)顆粒化學(xué)毒物與骨組織的結(jié)合也是可逆的，可以通過晶體

直徑在1Um及以下的顆粒物表面的離子交換和破骨活動從骨中釋放入血，使血漿濃度

直徑在10?20nm增加。

4.經(jīng)皮膚吸收4.特殊屏障

穿透階段是指化學(xué)毒物通過被動擴(kuò)散透過表皮角質(zhì)層屏障：某些器官或組織的生物膜具有特殊的形態(tài)學(xué)結(jié)

的過程。一般認(rèn)為，非極性物質(zhì)透過角質(zhì)層的能力與脂溶性構(gòu)和生理學(xué)功能，可以阻止或延緩某些化學(xué)毒物進(jìn)入。

成正比，與分子量成反比。（1）血腦屏障和血腦脊液屏障

吸收階段是指化學(xué)毒物通過表皮深層（顆粒層、棘層和血腦屏障：主要由腦內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和

生發(fā)層）和真皮層并經(jīng)^脈或毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)的過程。星形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，內(nèi)皮細(xì)胞之間結(jié)合緊密，可有效阻止

角質(zhì)層受損、皮膚潮濕、充血及發(fā)炎等有利吸收。極性物質(zhì)通過。只有既具有脂溶性，又非轉(zhuǎn)運蛋白底物的化

5.經(jīng)其他途徑吸收學(xué)毒物才有可能進(jìn)入腦內(nèi)。

靜脈注射可使受試物直接入血，往往導(dǎo)致最為迅速、明血腦脊液屏障：主要是由腦脊液側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成,

顯的毒效應(yīng)。它們具有緊密連接和主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，可防止化學(xué)毒物透過。

腹腔表面積很大、血液供應(yīng)豐富，故注入的受試物吸收轉(zhuǎn)運速度與化學(xué)物的脂溶性和解離度有關(guān)。

速度快，吸收后主要經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，然后才能進(jìn)入體（2）胎盤屏障

循環(huán)。胎盤屏障由分隔母體和胎兒血液循環(huán)的一層或幾層細(xì)

皮下、肌內(nèi)注射易受局部血液量和毒物劑型的影響，吸胞構(gòu)成。

收速度相對較慢，但可直接進(jìn)入體循環(huán)。人有3層，細(xì)胞的層數(shù)越少，通透性越強(qiáng)。化學(xué)毒物經(jīng)

（-）分布過程、部位和影響因素過胎盤屏障的主要方式是簡單擴(kuò)散。凡是能影響簡單擴(kuò)散速

1.分布的概念指化學(xué)毒物吸收后，隨血液或淋巴液率的因素都會對化學(xué)毒物的經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運產(chǎn)生作用。

分散到全身組織細(xì)胞的過程。（三）排泄途徑和影響因素

2.分布過程和影響因素化學(xué)毒物吸收后經(jīng)歷初分布和1.排泄：化學(xué)毒物由不同途徑排出體外的過程。

再分布過程。器官或組織的血流量及其對化學(xué)毒物的親和力經(jīng)過腎臟、糞便、肺臟和其它途徑排泄。

是影響分布的關(guān)鍵因素。隨時間推移，分布受到化學(xué)物經(jīng)膜2.經(jīng)腎臟排泄

擴(kuò)散速率和及其與組織器官親和力的影響，發(fā)生再分布。（1）腎小球濾過分子量小于白蛋白（60kDa）的物質(zhì)，

分布后的化學(xué)毒物可以較高的濃度富集干某些組織器只要不與血漿蛋白結(jié)合，都可以在腎小球濾過，濾過后根

據(jù)脂溶性大小進(jìn)行排泄。過機(jī)體轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化能力時。

(2)腎小管分泌被分泌到腎小管腔內(nèi)的化學(xué)毒物可經(jīng)其特點為：①化學(xué)毒物的生物半減期隨劑量增加而延

尿液排出體外，也可被重吸收。轉(zhuǎn)運體把化學(xué)毒物由血液轉(zhuǎn)長；②單位時間內(nèi)消除化學(xué)毒物的量恒定，相當(dāng)于機(jī)體的最

運至腎小管細(xì)胞、再將其排入腎小管管腔。大消除能力，而與其體存量無關(guān)；③其半對數(shù)時-量曲線為

3.經(jīng)糞便排泄一條曲線。部分需要轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運或限速酶代謝的化學(xué)毒物的

(1)混入食物中未被吸收的化學(xué)毒物體內(nèi)過程符合零級速率過程。

(2)隨膽汁排泄的毒物肝臟具有各種轉(zhuǎn)運體可將化學(xué)7.非線性動力學(xué)是指體內(nèi)化學(xué)毒物的數(shù)量過多，超過

毒物從血液轉(zhuǎn)運到肝臟；另一些轉(zhuǎn)運體把肝細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)毒了機(jī)體的生物轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)化及蛋白質(zhì)結(jié)合能力時，其消除由一

物或其代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運到膽汁。級速率過程轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵壦俾蔬^程的現(xiàn)象。

(3)腸道排泄的化學(xué)毒物化學(xué)物可經(jīng)被動擴(kuò)散從血液毒理學(xué)意義：符合此種速率的化學(xué)毒物從體內(nèi)消除速

直接轉(zhuǎn)運至小腸腔內(nèi)，但過程相對緩慢。度相對緩慢，利于發(fā)揮毒性，特別是在重復(fù)接觸染毒條件

4.經(jīng)肺和其他途徑排泄下，機(jī)體內(nèi)的化學(xué)毒物總量無限度升高，劑量-反應(yīng)關(guān)系不

體溫下以氣態(tài)存在的物質(zhì)以及揮發(fā)性液體均可經(jīng)簡單曳存在，生物學(xué)效應(yīng)急劇增強(qiáng)。

擴(kuò)散方式由肺排出；【例題】急性毒性評價的常用參數(shù)有

其他排泄途徑包括腦脊液、汗液、唾液、毛發(fā)和指甲等。A.LD50

B.Limac

三、毒物動力學(xué)C.Zac

(一)概念D.LOAEL

1.毒物動力學(xué)通過建立數(shù)學(xué)模型并用速率論的理論來E.劑量-反應(yīng)曲線的斜率

揭示化學(xué)毒物的數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程中的動態(tài)變化。[答疑編號700846020201]

規(guī)律。

目的：①求出動力學(xué)參數(shù)；②根據(jù)毒物時-量變化規(guī)律【正確答案】A

與毒理學(xué)效應(yīng)強(qiáng)度和性質(zhì)之間的關(guān)系，明確靶器官、解釋毒

作用機(jī)制，用于人的危險度評價。【例題】最大無作用劑量是

2.消除把代謝過程與排泄過程合稱為消除。A.一群個體中不引起死亡的最高劑量

3.時-量曲線在染毒后不同時點采集血樣并測定受試B.閾劑量

物濃度，再以血漿化學(xué)毒物濃度為縱坐標(biāo)、時間為橫坐標(biāo)作C.天能觀察到任何對機(jī)體損害作用的最低劑量