子宮內膜癌保留生育功能治療2025子宮內膜癌(endometrialcarcinoma,EC)是女性生殖系統第二常見的惡性腫瘤，其發病率逐年上升，并呈現年輕化的趨勢，2022年全球新發病例420242例，死亡97704例[1]。有數據顯示，我國EC的發病率亦呈上升趨勢，中國女性EC發病率總體水平年均增長3.5%[2]。不僅如此，年輕育齡女性的發病率也在增加，45歲以下女性占7.1%,且人群中有70%~88%的女性在確診時尚未完成生育。因此，年輕EC患者循證醫學證據的增加，以及腫瘤研究的快速發展，EC的治療已經超越了傳統組織病理學的范疇。特別是分子分型在臨床實分子分型指導下的EC治療、藥物治療的創新、宮腔鏡手術與藥物治療的患者的妊娠率。本文就EC保留生育功能治療的最新進展作一闡述，以期1子宮內膜癌保留生育功能適應證的拓展依據專家共識和臨床指南，對于那些希望保持生育功能的EC患者，必須滿足以下條件：(1)年齡不超過40歲；對于年齡40~45歲且有強知情同意后，也可以考慮采取保留生育功能的治療方案。(2)病理診斷為子宮內膜樣腺癌。(3)腫瘤為高分化，并且這一診斷已經過病理專家的會診確認無誤。(4)雌孕激素受體呈陽性。(5)MRI(首選)或超聲檢查未發現子宮外轉移。(6)未合并其他生殖系統惡性腫瘤。(7)不存在保留生育功能治療使用藥物的禁忌證或者妊娠歐洲婦科腫瘤學會建議對中分化(G2)EC患者采取個體化治療方案[3]。國外婦科惡性腫瘤協作組針對G2EC患者進行了一項多中心研究，共納入23例患者，其完全緩解(completeremission,CR)率為74%,復發率為41%,活產率為17%[4]。北京大學人民醫院的研究顯示，相較G1EC患者，G2EC患者的治療CR率無明顯差異(82%vs.91%),但后者治療達CR的時間較長(8個月vs.6個月)[5]。這些結果均提示中分化EC保留生育治療具有一定的安全性和可行性，但治療所需的時英國婦科癌癥協會將EC保留生育功能的適應證擴展到淺肌但國外一項研究對5例G1EC伴肌層浸潤深度2~3mm的患者予以口服孕激素治療，其CR率、活產率、復發率分別為100%、60%、40%[7]。2分子分型對子宮內膜癌保留生育功能治療的指導在2013年，癌癥基因組圖譜(theCancerGenomeAtlas,TCGA)項目運用多組學和生物信息學分析，首次提出了EC的分子分型。這一分型方法將EC細分為DNA聚合酶ε(polymeraseepsilon,POLE)超突變型(POLEmut)、微衛星不穩定型(microsatelliteinstability-high,MSI-H)或錯配修復缺陷型(mismatchrepair-deficient,MM體細胞低拷貝數(copynumberlow,CNL)或非特異性分子譜型(nospecificmolecularprofile,NSMP)、體細high,CNH)或p53異常型(p53abn)。這些分型有助于更準確地評估預后，并為其精準治療提供了科學依據。緊接著2020年世界衛生組織(WHO)提出了一種簡單的、臨床可行的分型方式，即POLEmut型、降低有關，因此認為是保留生育功能的良好指標[8]。但Chung等[9]的一項薈萃分析納入54例接受保留生育功能治療的G1~G2級EC患者，其中2例為POLEmut型，1例在完全緩解66個月后出現復發，另1例在藥物治療過程中出現了疾病進展，2例均接受了子宮切除術。因此，POLEmut型在保留生育功能治療中的安全性仍需進一步的驗證。而且對于那些因POLE基因突變而從Ⅱ期降級為IA1期的患者能否繼續進行保突變引起的，其中攜帶胚系基因突變的個體被稱為林奇(Lynch)綜患者。由于其雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)表達陽性率較低，故推測MMRd型保留生育功能治療的效果不佳。2021年，韓國Chung等[9]學者首次報道了關于MMRd型保留生育功能治療的預后評估，揭示了MMRd型患者的緩解率以及6個月的完全緩解率明顯低于p53野生p53野生型患者的復發率也未顯示出顯著差異(25.0%vs.43.2%,P=0.629)。因此，對于分類為MMRd型的患者，盡管其病理學及影像功能治療方案。而Lynch綜合征雖未被納入絕對禁忌證，但由于具有遺2.3NSMP型NSMP型是EC分子分型的“垃圾筐”。所有未發現因此被認為是最有可能從治療中受益的分子亞型。Chung等[9]的研究發現，在45例NSMP亞型患者中，37例獲得完全/部分緩解，緩解率高達82.2%。我國王家祎等[10]的研究也發現，NSMP亞型9個月的完全緩解率為82.9%,妊娠率為71.4%。但Falcone等[11]發現，NSMP型的8例患者中有3例分別在保守治療的第8、11和41個月復發，表明NSMP型尚缺乏有效的分子標志物指導臨床。因此，盡管建議對NSMP2.4p53abn型p53abn型的EC表現出較強的侵襲性，容易導致宮旁組織侵犯(淋巴脈管間隙浸潤)、肌層浸潤以及遠處轉移。由于其預王益勤等[12]的研究中，2例p53突變型患者在接受保守治療后，均獲得了CR。所以對于依從性高且有隨訪條件的p53abn亞型患者是否可以進行個體化保留生育功能治療尚有爭論，需要大量臨床試驗進行驗證。不足；目前大多數研究為小樣本回顧性研究，這限制了其結論的普適性。因此，有必要進行更大規模的研究以進一步驗證分3.1孕激素治療孕激素治療是EC保留生育功能和醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone,MPA),MPA250~500mg/d,治療持續時間為6~12個月。Wang等[13]的一為58%(<6個月)、76%(6~9個月)和95.5%(>9個月)。雖然孕激素治療的CR率、復發率分別為76.3%(95%CI70.7%~81.1%)和30.7%(95%CI21.0%~42.4%)[14]。該方案伴隨著較多不良反此外，它還可能加劇患者的肥胖和多囊卵巢左炔諾孕酮宮內釋放系統(levonorgestrel-releasingsystem,LNG-IUS)是一種宮內孕激素治療方法。該系統通過逐日持續作用于子宮腔局部，釋放左炔諾孕酮，有效方案緩解率不穩定，為22%~81.3%,且復發率相對較高，可達38.5%,取出LNG-IUS的患者復發率更高，達64.7%[15]。因此，根據相關指inhibitor,AI)以及二甲雙胍等。其中GnRH-a常常與LNG-IUS聯合使用，用法推薦為3.6mg/3.75mg,每28d皮下注射1次。特別是對于肥胖患者而言，GnRH-a的療效相較于孕激素更為優越，且GnRH-a與LNG-IUS的聯合使用，其療效明顯優于單作為一種新型的高選擇性AI,來曲唑在早期EC癌保留生育功能治療中也敗的EC患者給予GnRH-a聯合來曲唑治療[17],發現其CR率為91.7%,妊娠率為42%,活產率為27%,復發率為23%,中位復發時間為18個月，減重≥3%的患者復發率明顯降低。因此，2022年《早期子宮內膜癌保留生育功能治療專家共識》中建議，無法激素治療禁忌、治療效果欠佳或體重指數(BMI)過大時(如≥30),可選用GnRH-a聯合來曲唑方案，用法推薦2.5mg,每日1次[18]。二甲雙胍作為輔助用藥，雖顯示了一定的療效，但仍存爭議。有研究認為，孕激素聯合二甲雙胍治療EC復發率顯著降低至10%[19]。也有系統低，但緩解率和臨床妊娠率相似[20]。因此，二甲雙胍在EC保留生育3.3孕激素不敏感患者的治療在臨床治療中，相當一部分患者面臨原發性或繼發性孕激素治療不敏感的問題，這導致了大約30%的治療失敗展，嚴重影響了EC保留生育功能的治療效果。對于這部分患者可以采取延長治療時間或更換治療方案以及聯合治療其28孕周累積CR率可達到56.3%[21]。因此，目前建議對這類患者進行多學科討論，確保患者充分了解情況，在嚴密療方案。若無法找到有效的緩解方案，且疾病持既往EC保留生育功能治療多采用藥物治療，但近年來的研究顯示，宮腔鏡下手術治療即宮腔鏡下病灶切除術再聯孕激素治療更好的療效。2021年發布的歐洲婦科腫瘤學會(ESGO)-歐洲放射治療與腫瘤學學會(ESTRO)-宮腔鏡下病變的完全切除聯合后續口服藥物或使用LNG-IUS可作為早期EC保留生育功能的治療方案。一項國外的系統性評價固治療，其緩解率可達88.9%。此外，一項薈萃分析對比了宮腔鏡與孕激素治療相比，聯合治療的CR率(98.06%vs.77.20%,P<0.0001)和活產率(52.57%vs.33.38%,P=0.0944)均更高，復發率(4.79%vs.32.17%,P=0.0004)更低[22]。這些研究一致表明，宮腔鏡手術聯合孕激素治療能顯著提升單一孕激素治療的效果；然而，在實施手術時，發性EC的治療中具有重要地位，尤其是POLEmut型、MMRd型可以從免疫治療中明確獲益。但在早期EC保留生育功能治療中尚未見相關研究。而在2023年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上發布的一項研究中，免疫檢查點阻斷療法作為MMRd型EC的新輔助治療，其初步成果為我們提供了極其珍貴的臨床數據和治療思路。該次手術的EC患者，無論其疾病分期或分級如何，均依照既定治療方案，施以PD-1抑制劑(帕博利珠單抗200mg)作為術前的輔助治療。研究數據表明，患者影像學客觀緩解率達到了37.5%(95%CI8.52%~75.51%),而病理學應答率則高達50%(其中20%的患者呈現出顯著的病理學緩解)。此外，在應答患者中，檢測到單克隆T細胞的顯受，提示帕博利珠單抗新輔助治療