2025年細胞治療產品臨床試驗與審批流程法規解讀與合規性分析報告模板范文一、2025年細胞治療產品臨床試驗與審批流程法規解讀

1.1.法規背景

1.2.臨床試驗階段

1.2.1.I期臨床試驗

1.2.2.II期臨床試驗

1.2.3.III期臨床試驗

1.3.審批流程

1.3.1.提交注冊申請

1.3.2.技術審評

1.3.3.現場核查

1.3.4.審批決定

二、細胞治療產品臨床試驗設計要點

2.1.臨床試驗類型

2.1.1.安全性試驗

2.1.2.有效性試驗

2.1.3.耐受性試驗

2.1.4.生物等效性試驗

2.2.臨床試驗設計原則

2.3.臨床試驗方案

2.3.1.試驗目的

2.3.2.試驗設計

2.3.3.受試者選擇

2.3.4.數據收集與分析

2.3.5.風險控制

2.4.臨床試驗實施與監管

2.4.1.研究者培訓

2.4.2.數據管理

2.4.3.監查與稽查

2.4.4.不良事件監測

2.4.5.臨床試驗報告

三、細胞治療產品審批流程詳解

3.1.注冊申請與受理

3.1.1.申請人準備

3.1.2.提交申請

3.1.3.受理審查

3.1.4.技術審評

3.2.現場核查與審評結論

3.2.1.現場核查

3.2.2.審評結論

3.3.注冊審批與產品上市

3.4.持續監管與風險管理

3.4.1.監測與報告

3.4.2.再評價

3.4.3.風險管理

3.5.臨床試驗與審批流程的合規性分析

3.5.1.法規符合性

3.5.2.技術標準符合性

3.5.3.倫理要求符合性

3.5.4.數據真實性

四、細胞治療產品臨床試驗監管與合規性要求

4.1.臨床試驗監管體系

4.1.1.法律法規

4.1.2.行政監管

4.1.3.行業自律

4.2.臨床試驗合規性要求

4.2.1.倫理審查

4.2.2.知情同意

4.2.3.試驗設計

4.2.4.數據管理

4.2.5.不良事件監測

4.3.監管挑戰與應對策略

4.3.1.技術挑戰

4.3.2.倫理挑戰

4.3.3.資源挑戰

五、細胞治療產品臨床試驗風險管理

5.1.風險識別與評估

5.1.1.產品風險

5.1.2.臨床試驗設計風險

5.1.3.倫理風險

5.1.4.操作風險

5.2.風險控制與應對策略

5.2.1.預防措施

5.2.2.監測措施

5.2.3.應急措施

5.2.4.溝通措施

5.3.風險管理實踐案例

5.3.1.產品風險控制

5.3.2.倫理風險控制

5.3.3.操作風險控制

5.3.4.突發事件應對

六、細胞治療產品臨床試驗倫理問題與挑戰

6.1.倫理審查的重要性

6.2.細胞治療產品臨床試驗倫理問題

6.2.1.知情同意

6.2.2.潛在利益沖突

6.2.3.隱私保護

6.2.4.公平性

6.3.倫理審查面臨的挑戰

6.3.1.倫理標準差異

6.3.2.技術發展迅速

6.3.3.資源不足

6.3.4.跨學科合作

6.4.應對策略與建議

6.4.1.加強倫理培訓

6.4.2.建立統一倫理標準

6.4.3.優化倫理審查流程

6.4.4.加強跨學科合作

6.4.5.增加倫理委員會資源

七、細胞治療產品臨床試驗數據管理

7.1.數據管理的重要性

7.2.數據管理原則與方法

7.2.1.標準化

7.2.2.安全性

7.2.3.可追溯性

7.2.4.實時監控

7.3.數據管理挑戰與應對策略

7.3.1.數據量大

7.3.2.數據多樣性

7.3.3.數據質量

7.3.4.數據共享

八、細胞治療產品臨床試驗國際化趨勢與挑戰

8.1.國際化背景

8.2.國際化趨勢

8.2.1.跨國臨床試驗

8.2.2.全球臨床試驗網絡

8.2.3.多中心臨床試驗

8.3.國際化挑戰

8.3.1.法規差異

8.3.2.倫理審查

8.3.3.數據共享

8.3.4.臨床試驗資源分配

8.4.應對策略與建議

8.4.1.加強國際合作與溝通

8.4.2.建立全球臨床試驗網絡

8.4.3.提高數據共享水平

8.4.4.加強倫理審查合作

8.4.5.優化臨床試驗設計

8.4.6.培養國際化人才

九、細胞治療產品臨床試驗中的知識產權保護

9.1.知識產權的類型

9.2.知識產權保護的重要性

9.3.知識產權保護的挑戰

9.4.知識產權保護策略

十、細胞治療產品臨床試驗的未來展望

10.1.未來發展趨勢

10.1.1.技術進步

10.1.2.個性化治療

10.1.3.多學科合作

10.1.4.臨床試驗加速

10.2.潛在挑戰

10.2.1.倫理挑戰

10.2.2.法規挑戰

10.2.3.臨床試驗成本

10.2.4.市場準入

10.3.應對策略與建議

10.3.1.加強倫理審查和監管

10.3.2.推動法規協調與統一

10.3.3.降低臨床試驗成本

10.3.4.加強國際合作

10.3.5.培養專業人才

10.3.6.加強數據共享與交流一、2025年細胞治療產品臨床試驗與審批流程法規解讀隨著生物技術的飛速發展，細胞治療作為一種新興的治療手段，在臨床應用中展現出巨大的潛力。然而，細胞治療產品的研發、臨床試驗與審批流程的合規性是保障其安全性和有效性的關鍵。本章節將圍繞2025年細胞治療產品臨床試驗與審批流程的相關法規進行解讀。1.1.法規背景近年來，我國政府高度重視細胞治療行業的發展，出臺了一系列政策法規，旨在規范細胞治療產品的研發、生產和應用。2025年，隨著《細胞治療產品臨床試驗規定》和《細胞治療產品注冊管理辦法》的正式實施，細胞治療產品的臨床試驗與審批流程將更加規范化。1.2.臨床試驗階段細胞治療產品的臨床試驗分為三個階段：I期臨床試驗、II期臨床試驗和III期臨床試驗。I期臨床試驗：主要評估細胞治療產品的安全性，觀察人體對產品的耐受性，確定產品的最大耐受劑量。在此階段，研究者需要遵循《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）的要求，確保試驗過程的科學性和嚴謹性。II期臨床試驗：在I期臨床試驗的基礎上，進一步評估細胞治療產品的有效性，觀察其對疾病的治療效果。同時，繼續監測產品的安全性，為III期臨床試驗提供數據支持。III期臨床試驗：是細胞治療產品上市前進行的最終臨床試驗，旨在全面評估產品的安全性和有效性。此階段，研究者需要根據《細胞治療產品臨床試驗規定》的要求，進行大規模、多中心的臨床試驗。1.3.審批流程細胞治療產品在完成臨床試驗后，需按照《細胞治療產品注冊管理辦法》的要求，向國家藥品監督管理局（NMPA）申請注冊。提交注冊申請：申請人需按照規定提交細胞治療產品的相關資料，包括產品生產工藝、質量標準、臨床試驗報告等。技術審評：NMPA對申請人提交的資料進行技術審評，評估產品的安全性、有效性和質量。現場核查：NMPA對生產企業的生產條件、質量管理體系等進行現場核查。審批決定：NMPA根據技術審評和現場核查的結果，做出是否批準細胞治療產品上市的決定。二、細胞治療產品臨床試驗設計要點在細胞治療產品的研究與開發過程中，臨床試驗設計是至關重要的環節。一個合理、嚴謹的臨床試驗設計不僅能夠確保試驗結果的科學性和可靠性，還能為后續的產品審批和市場推廣提供有力支持。本章節將探討細胞治療產品臨床試驗設計的關鍵要點。2.1.臨床試驗類型細胞治療產品的臨床試驗類型主要包括以下幾種：安全性試驗：旨在評估細胞治療產品在人體內的安全性，包括短期和長期毒性反應。有效性試驗：評估細胞治療產品對特定疾病的治療效果，通常分為初步療效評估和確證性療效評估。耐受性試驗：觀察受試者對細胞治療產品的耐受程度，包括劑量限制性毒性、劑量相關性毒性等。生物等效性試驗：比較不同制備的細胞治療產品在人體內的藥代動力學和藥效學特性。2.2.臨床試驗設計原則細胞治療產品臨床試驗設計應遵循以下原則：科學性：試驗設計應基于嚴謹的科學理論和臨床實踐，確保試驗結果的可靠性和有效性。倫理性：試驗過程中應尊重受試者的知情同意權，保護受試者的隱私和權益。可行性：試驗設計應考慮實際操作的可能性，包括試驗地點、人員、設備、資金等。可比性：試驗設計應保證不同試驗組之間的可比性，以便準確評估細胞治療產品的療效和安全性。2.3.臨床試驗方案細胞治療產品臨床試驗方案應包括以下內容：試驗目的：明確試驗要解決的問題，如安全性、有效性、耐受性等。試驗設計：包括試驗類型、樣本量、分組方法、干預措施、觀察指標等。受試者選擇：根據試驗目的和設計，選擇合適的受試者群體。數據收集與分析：制定詳細的數據收集和分析方法，確保數據的準確性和完整性。風險控制：制定風險管理計劃，包括風險識別、評估、控制和監測。2.4.臨床試驗實施與監管細胞治療產品臨床試驗的實施與監管應關注以下方面：研究者培訓：確保研究者充分了解試驗方案、操作流程和倫理要求。數據管理：建立完善的數據管理系統，確保數據的真實性和完整性。監查與稽查：定期對臨床試驗進行監查和稽查，確保試驗的合規性和質量。不良事件監測：建立不良事件監測系統，及時收集、評估和報告不良事件。臨床試驗報告：試驗結束后，撰寫詳細、客觀的臨床試驗報告，為產品審批提供依據。三、細胞治療產品審批流程詳解細胞治療產品的審批流程是確保其安全性和有效性的關鍵環節。在我國，細胞治療產品的審批流程遵循國家藥品監督管理局（NMPA）的相關規定。本章節將對細胞治療產品的審批流程進行詳細解讀。3.1.注冊申請與受理細胞治療產品的注冊申請流程如下：申請人準備：申請人需根據《細胞治療產品注冊管理辦法》的要求，準備注冊申請材料，包括產品生產工藝、質量標準、臨床試驗報告等。提交申請：申請人將注冊申請材料提交至NMPA，并繳納相應的注冊費用。受理審查：NMPA對申請材料進行形式審查，確保材料齊全、符合規定。技術審評：NMPA組織專家對細胞治療產品的安全性、有效性、質量等進行技術審評。3.2.現場核查與審評結論在技術審評環節后，NMPA將進行以下工作：現場核查：NMPA對生產企業的生產條件、質量管理體系等進行現場核查，確保其符合規定。審評結論：根據技術審評和現場核查的結果，NMPA形成審評結論，包括是否批準注冊、提出整改意見等。3.3.注冊審批與產品上市細胞治療產品的注冊審批流程包括：注冊審批：NMPA根據審評結論，作出注冊審批決定。產品上市：批準注冊的細胞治療產品可在市場上銷售和使用。3.4.持續監管與風險管理細胞治療產品上市后，NMPA將進行持續監管，以確保其安全性和有效性：監測與報告：生產企業和醫療機構需對上市細胞治療產品的使用情況進行監測，并及時報告不良事件。再評價：根據監測數據和科學研究，NMPA可對上市細胞治療產品進行再評價，以評估其風險和收益。風險管理：NMPA將制定風險管理計劃，對上市細胞治療產品的潛在風險進行控制。3.5.臨床試驗與審批流程的合規性分析細胞治療產品的臨床試驗與審批流程的合規性分析包括以下方面：法規符合性：細胞治療產品的研發、臨床試驗和審批流程需符合《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等相關法律法規。技術標準符合性：細胞治療產品的生產工藝、質量標準、臨床試驗設計等需符合國家相關技術標準。倫理要求符合性：細胞治療產品的研發、臨床試驗和審批過程需遵循倫理原則，尊重受試者權益。數據真實性：細胞治療產品的臨床試驗數據和審批材料需真實可靠，確保審評過程的公正性。四、細胞治療產品臨床試驗監管與合規性要求細胞治療產品臨床試驗的監管與合規性是保障臨床試驗質量和受試者權益的關鍵。本章節將對細胞治療產品臨床試驗的監管體系、合規性要求以及監管挑戰進行分析。4.1.臨床試驗監管體系我國細胞治療產品臨床試驗的監管體系主要由以下幾個部分構成：法律法規：包括《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）等，為臨床試驗提供了法律依據。行政監管：國家藥品監督管理局（NMPA）負責對細胞治療產品臨床試驗的監管，包括注冊審批、臨床試驗監督、藥品上市后監測等。行業自律：行業協會、學術組織等在行業內推動臨床試驗的規范化和標準化，提高臨床試驗質量。4.2.臨床試驗合規性要求細胞治療產品臨床試驗的合規性要求主要體現在以下幾個方面：倫理審查：所有臨床試驗項目均需通過倫理委員會的審查，確保試驗符合倫理原則。知情同意：受試者在參與試驗前需充分了解試驗的目的、方法、風險和收益，并在知情同意書上的自愿簽字。試驗設計：臨床試驗設計需科學合理，符合GCP要求，包括樣本量、分組、干預措施、觀察指標等。數據管理：確保試驗數據的真實、準確、完整，并進行有效的數據分析和報告。不良事件監測：建立不良事件監測系統，及時收集、評估和報告不良事件。4.3.監管挑戰與應對策略細胞治療產品臨床試驗監管面臨以下挑戰：技術挑戰：細胞治療產品具有高度復雜性和個體差異性，給臨床試驗的設計、實施和監管帶來挑戰。倫理挑戰：細胞治療產品的臨床試驗涉及倫理問題，如受試者權益保護、隱私保護等。資源挑戰：細胞治療產品臨床試驗需要大量的人力和物力資源，對臨床試驗機構提出較高要求。針對以上挑戰，以下是一些應對策略：加強技術支持：提高臨床試驗的技術水平，采用先進的技術手段，如生物信息學、大數據分析等，提高臨床試驗的科學性和準確性。完善倫理審查機制：加強倫理委員會的建設，提高倫理審查的效率和公正性，確保受試者權益。優化臨床試驗設計：根據細胞治療產品的特點，優化臨床試驗設計，提高試驗的可行性和有效性。提高資源利用率：合理配置臨床試驗資源，提高臨床試驗機構的運營效率，降低試驗成本。加強國際合作：借鑒國際先進經驗，加強與國際組織的合作，提高我國細胞治療產品臨床試驗的國際競爭力。五、細胞治療產品臨床試驗風險管理細胞治療產品臨床試驗過程中，風險管理是確保試驗順利進行和受試者安全的關鍵環節。本章節將探討細胞治療產品臨床試驗風險管理的策略和實踐。5.1.風險識別與評估風險識別是風險管理的第一步，需要全面、系統地識別臨床試驗過程中可能出現的風險。主要包括以下類型：產品風險：細胞治療產品本身可能存在的安全性和有效性風險。臨床試驗設計風險：包括樣本量不足、試驗設計不合理、觀察指標不明確等。倫理風險：涉及受試者權益保護、隱私保護等方面的風險。操作風險：包括試驗實施過程中的操作失誤、數據收集和處理錯誤等。風險評估是對識別出的風險進行評估，確定其發生的可能性和潛在影響。風險評估方法包括定性分析和定量分析，如風險矩陣、故障樹分析等。5.2.風險控制與應對策略風險控制是風險管理的核心，旨在降低風險發生的可能性和影響。以下是一些常見的風險控制措施：預防措施：在試驗設計階段，采取預防措施，如完善試驗方案、加強倫理審查等。監測措施：在試驗實施過程中，定期監測風險，如不良事件監測、數據監測等。應急措施：制定應急預案，應對突發事件，如嚴重不良事件的處理、受試者權益保護等。溝通措施：與受試者、研究者、監管機構等保持良好溝通，及時傳遞風險信息。5.3.風險管理實踐案例產品風險控制：某細胞治療產品在臨床試驗中發現潛在的不良反應，研究者立即暫停試驗，并與監管機構溝通，評估風險，制定風險控制措施。倫理風險控制：某臨床試驗因違反倫理規定被暫停，倫理委員會對試驗進行審查，要求研究者改正，確保試驗符合倫理要求。操作風險控制：某臨床試驗因數據收集錯誤導致試驗結果不準確，研究者立即采取措施糾正錯誤，重新分析數據，確保試驗結果可靠。突發事件應對：某細胞治療產品臨床試驗中出現嚴重不良事件，研究者立即啟動應急預案，報告監管機構，采取措施保護受試者安全。六、細胞治療產品臨床試驗倫理問題與挑戰細胞治療產品臨床試驗倫理問題與挑戰是臨床試驗過程中不可忽視的重要議題。倫理審查是保障臨床試驗合規性和受試者權益的關鍵環節。本章節將探討細胞治療產品臨床試驗倫理問題，分析面臨的挑戰以及應對策略。6.1.倫理審查的重要性倫理審查是細胞治療產品臨床試驗的重要前置條件，其主要作用包括：確保臨床試驗符合倫理原則：包括尊重受試者自主權、保護受試者隱私、避免傷害、公正等。評估試驗設計的合理性和安全性：審查試驗方案、知情同意書、樣本量等，確保試驗的科學性和安全性。監督臨床試驗的實施過程：確保試驗過程符合倫理規范，及時發現和處理倫理問題。6.2.細胞治療產品臨床試驗倫理問題細胞治療產品臨床試驗倫理問題主要包括：知情同意：受試者可能對細胞治療產品的風險和收益了解不足，知情同意過程需充分、透明。潛在利益沖突：研究者、醫院、制藥企業等可能存在潛在利益沖突，需進行利益沖突管理。隱私保護：細胞治療產品涉及受試者個人信息和生物樣本，需加強隱私保護措施。公平性：臨床試驗的招募過程需確保公平性，避免歧視或不公平對待。6.3.倫理審查面臨的挑戰倫理審查在細胞治療產品臨床試驗中面臨以下挑戰：倫理標準差異：不同國家和地區的倫理標準存在差異，需統一標準或加強溝通。技術發展迅速：細胞治療技術發展迅速，倫理審查需跟上技術發展步伐。資源不足：倫理委員會資源有限，難以滿足大量臨床試驗的需求。跨學科合作：細胞治療產品臨床試驗涉及多個學科，倫理審查需加強跨學科合作。6.4.應對策略與建議為應對細胞治療產品臨床試驗倫理審查的挑戰，以下是一些建議：加強倫理培訓：提高研究者、倫理委員會成員等對倫理問題的認識，增強倫理審查能力。建立統一倫理標準：推動國際間倫理標準的統一，減少倫理審查的分歧。優化倫理審查流程：簡化倫理審查流程，提高審查效率。加強跨學科合作：建立跨學科倫理審查團隊，提高倫理審查的專業性和全面性。增加倫理委員會資源：通過政府、企業等多渠道增加倫理委員會資源，提高倫理審查的覆蓋面。七、細胞治療產品臨床試驗數據管理細胞治療產品臨床試驗數據管理是確保臨床試驗質量和結果可靠性的關鍵環節。本章節將探討細胞治療產品臨床試驗數據管理的原則、方法和挑戰。7.1.數據管理的重要性數據管理在細胞治療產品臨床試驗中扮演著至關重要的角色，其重要性體現在以下幾個方面：保證數據真實性：數據管理確保了臨床試驗數據的準確性和完整性，避免了人為或技術錯誤。支持決策制定：臨床試驗數據為產品研發、審批和臨床應用提供了科學依據。促進知識共享：數據管理有助于推動臨床試驗結果的公開和共享，促進醫學研究的發展。7.2.數據管理原則與方法細胞治療產品臨床試驗數據管理應遵循以下原則和方法：標準化：采用統一的數據標準和格式，確保數據的一致性和可比性。安全性：保護受試者隱私，確保數據安全。可追溯性：建立數據追蹤機制，確保數據的可追溯性。實時監控：對數據收集、存儲、分析和報告過程進行實時監控，確保數據質量。數據管理方法包括：數據收集：制定詳細的數據收集指南，確保數據收集的準確性和完整性。數據存儲：采用安全的數據存儲系統，如電子數據捕獲系統（EDC），確保數據的安全性和可訪問性。數據清洗：對收集到的數據進行清洗，剔除錯誤或不完整的數據。數據分析：采用統計軟件對數據進行分析，得出結論。7.3.數據管理挑戰與應對策略細胞治療產品臨床試驗數據管理面臨以下挑戰：數據量大：細胞治療產品臨床試驗涉及大量數據，包括患者信息、生物樣本、臨床試驗結果等。數據多樣性：數據類型多樣，包括結構化數據和非結構化數據。數據質量：數據質量參差不齊，存在錯誤和不完整的情況。數據共享：數據共享存在法律、倫理和技術等方面的障礙。為應對這些挑戰，以下是一些建議：采用先進的數據管理技術：利用大數據、云計算等技術，提高數據管理效率。建立數據質量控制體系：制定數據質量控制標準，確保數據質量。加強數據共享合作：推動數據共享平臺建設，促進數據共享。加強法律法規和倫理指導：完善相關法律法規，明確數據共享的倫理要求。加強數據管理人才培養：培養具備數據管理專業知識和技能的人才。八、細胞治療產品臨床試驗國際化趨勢與挑戰隨著全球生物技術的快速發展，細胞治療產品臨床試驗正呈現出國際化的趨勢。本章節將分析細胞治療產品臨床試驗國際化的背景、趨勢以及面臨的挑戰。8.1.國際化背景細胞治療產品臨床試驗國際化的背景主要包括：全球化的市場需求：隨著全球醫療市場的擴大，細胞治療產品具有廣闊的市場前景。國際合作研究：國際合作研究有助于促進細胞治療技術的創新和發展。臨床試驗資源整合：全球臨床試驗資源的整合，提高了臨床試驗的效率。8.2.國際化趨勢細胞治療產品臨床試驗的國際化趨勢表現為：跨國臨床試驗：細胞治療產品臨床試驗越來越多地涉及多個國家和地區。全球臨床試驗網絡：建立全球臨床試驗網絡，實現臨床試驗資源的優化配置。多中心臨床試驗：多中心臨床試驗有助于提高臨床試驗的樣本量和代表性。8.3.國際化挑戰細胞治療產品臨床試驗國際化面臨以下挑戰：法規差異：不同國家和地區的法律法規存在差異，增加了臨床試驗的復雜性。倫理審查：倫理審查標準不同，可能影響臨床試驗的進行。數據共享：數據共享存在法律、倫理和技術等方面的障礙。臨床試驗資源分配：全球臨床試驗資源的分配不均，可能影響臨床試驗的進度。8.4.應對策略與建議為應對細胞治療產品臨床試驗國際化的挑戰，以下是一些建議：加強國際合作與溝通：推動國際間法規、倫理審查標準的協調與統一。建立全球臨床試驗網絡：整合全球臨床試驗資源，提高臨床試驗的效率。提高數據共享水平：建立數據共享平臺，促進數據共享。加強倫理審查合作：建立國際倫理審查合作機制，確保倫理審查的一致性。優化臨床試驗設計：根據國際標準優化臨床試驗設計，提高臨床試驗的可行性和效率。培養國際化人才：培養具備國際視野和跨文化溝通能力的臨床試驗人才。九、細胞治療產品臨床試驗中的知識產權保護細胞治療產品臨床試驗涉及大量的技術創新和知識產權，保護知識產權對于推動細胞治療產品的研發和商業化至關重要。本章節將探討細胞治療產品臨床試驗中的知識產權保護問題。9.1.知識產權的類型細胞治療產品臨床試驗中的知識產權主要包括以下類型：專利權：包括細胞治療產品的制備方法、使用方法、用途等。著作權：包括臨床試驗方案、數據報告、研究論文等。商標權：包括細胞治療產品的名稱、標識等。商業秘密：包括細胞治療產品的生產工藝、配方等。9.2.知識產權保護的重要性知識產權保護在細胞治療產品臨床試驗中的重要性體現在：激勵創新：保護知識產權可以激勵研究者和企業投入更多的資源進行創新。保障權益：保護知識產權可以保障研究者、企業和投資者的合法權益。促進競爭：知識產權保護有助于促進市場競爭，提高產品質量和效率。9.3.知識產權保護的挑戰細胞治療產品臨床試驗中的知識產權保護面臨以下挑戰：技術復雜性：細胞治療產品涉及的技術復雜，知識產權保護難度大。數據保護：臨床試驗數據是重要的知識產權，但數據共享與保護存在矛盾。國際法規差異：不同國家和地區的知識產權法律法規存在差異，