2023兒童胃腸道功能障礙生物學(xué)標(biāo)志物（全文）

摘要

由于胃腸道屏障功能的不完善，兒童相較于成人更易發(fā)生胃腸道功能障礙。

相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的臨床應(yīng)用有助于提高兒童胃腸道功能障礙的早期診

療水平。通過對近年來相關(guān)文獻(xiàn)的梳理，本文探究了炎癥指標(biāo)、腸道上皮

屏障損害標(biāo)志物、免疫學(xué)標(biāo)志物、腸道菌群與胃腸道功能障礙的關(guān)系，總

結(jié)了相關(guān)標(biāo)志物研究中面臨的主要問題和解決方法，以期有助于后續(xù)研究

中相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的篩選、驗(yàn)證和臨床應(yīng)用。

廣義上，胃腸道功能障礙是指各種病因?qū)е挛改c道發(fā)生功能性或器質(zhì)性變

化，進(jìn)而對消化、吸收和排泄功能產(chǎn)生顯著影響。狹義的觀點(diǎn)認(rèn)為胃場道

功能障礙是各種病因?qū)е碌奈改c道功能損傷進(jìn)展的結(jié)果，是多器官功能障

礙的一部分，而胃腸道功能衰竭則是胃腸道功能障礙的終末階段［1-2］。事

實(shí)上，目前關(guān)于胃腸道功能障礙缺乏普遍認(rèn)可的定義，在診斷及治療上尚

未形成統(tǒng)一的認(rèn)識［3-4］。流行病學(xué)資料顯示,危重患者中急性胃腸道功能

障礙的患病率為40%，約有60%的ICU患者存在不同程度的胃腸道功能

障礙，且與預(yù)后不良密切相關(guān)［5-7］。2012年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會首次對胃腸

道功能障礙進(jìn)行了定義和分級⑺，Reintam等［8-9］分別在2008年和

2021年提出了成人危重癥患者胃腸道功能障礙的GIF和GIDS評分系統(tǒng)。

這些定義和評價方法的出現(xiàn)有利于胃腸道功能障礙患者的規(guī)范評估和管

理，但目前兒科領(lǐng)域尚缺乏相應(yīng)的指南和共識。

胃腸道功能障礙的潛在病因非常廣泛，常見的病因包括嚴(yán)重感染、嚴(yán)重低

氧血癥和酸中毒、克羅恩病(Crohn'sdisease,CD)、腸系膜缺血和短腸

綜合征等口0-11］。但各種病因?qū)е碌奈改c道功能障礙具有相似的病理生

理學(xué)特征，如胃腸道動力障礙、血供障礙導(dǎo)致的有效吸收面積減少、黏膜

屏障破壞和抗原暴露導(dǎo)致的吸收面低效等［11］。兒童胃腸道屏障發(fā)育不完

善，通透性高，胃腸蠕動和分泌功能易受多種因素影響，疾病狀態(tài)下更易

發(fā)生胃腸道功能損害［12-13］。早期識別胃腸道功能障礙有利于及時制定

診療方案，對改善重癥患者預(yù)后具有重要意義。發(fā)掘并應(yīng)用血清、糞便等

易獲取樣本中的生物學(xué)標(biāo)志物，同時聯(lián)合床旁快速檢測技術(shù)，或許有望實(shí)

現(xiàn)對胃腸道功能障礙的早期預(yù)警，是對已有評分系統(tǒng)的有益補(bǔ)充。本文擬

對胃腸道功能障礙的主要生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行初步的分類、梳理與評價C

1炎癥標(biāo)志物

胃腸道功能障礙時胃腸組織往往存在不同水平的炎癥，因此，常見的炎癥

標(biāo)志物，如C-反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein,CRP)、脂多糖結(jié)合蛋白

(lipopolysaccharidebindingprotein,LBP)及降鈣素原(procalcitonin,

PCT)等均可用于評估胃腸道功能損害的情況。CRP和LBP是常見的急性

時相反應(yīng)蛋白，CRP>8mg/L提示炎癥性腸病(inflammatorybowel

disease,IBD)處于活動期，存在發(fā)生胃腸道功能障礙的風(fēng)險，而LBP水

平升高則被認(rèn)為與腸道屏障功能嚴(yán)重?fù)p害、菌群異位有關(guān)［14］。PCT對于

腸道缺血的早期預(yù)測具有一定的臨床意義。唐曉夢等口5］研究發(fā)現(xiàn)，血清

PCT水平增高能夠提示兒童膿毒癥合并胃腸功能障礙，當(dāng)臨界值為1.44

ng/mL時，其敏感性和特異性分別為67.7%和70.9%。Cosse等［16］通

過分析既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PCT診斷腸道缺血和壞死的敏感性為

72%~100%,特異性為68%~91%,曲線下面積均＞0.75,以上證據(jù)表明

PCT可以作為評估胃腸道功能障礙的血清學(xué)標(biāo)志物。

2腸道上皮屏障損害標(biāo)志物

2.1脂肪酸結(jié)合蛋白(fattyacid-bindingprotein,FABP)

FABP是一類能夠結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸的水溶性胞質(zhì)蛋白，F(xiàn)ABP主要包括腸

道脂肪酸結(jié)合蛋白(I-FABP)、回腸膽汁酸結(jié)合蛋白Q-BABP)、肝脂肪酸結(jié)

合蛋白(L-FABP)三種亞型。I-FABP和L-FABP幾乎分布于所有成熟腸道上

皮細(xì)胞，而I-BABP則主要在成熟的回腸上皮細(xì)胞中表達(dá)［17］。正常情況

下血漿及尿液中FABP濃度低于最低檢測下限［18-19］,當(dāng)發(fā)生腸道損傷時

FABP進(jìn)入循環(huán)，部分經(jīng)腎臟濾過進(jìn)入尿液［20］。因此，測定血漿或尿液

中FABP濃度均可以反映腸道受損情況，而同時測定三種FABP亞型對提

示損傷部位具有一定意義。I-FABP對腸道上皮細(xì)胞缺血性損傷敏感性較高,

不引起臨床癥狀的一過性腸道缺血即可引起血漿I-FABP水平升高，其被

認(rèn)為是反映急性腸系膜缺血最準(zhǔn)確的生物學(xué)標(biāo)志物。血漿I-FABP水平高

于100pg/mL提示存在小腸黏膜損傷和腸道上皮細(xì)胞的破壞，缺血時間

越長，腸黏膜損傷越重,血漿I-FABP水平越高［21-22］。Rittger。出等［23］

發(fā)現(xiàn)非動脈閉塞性腸系膜缺血患者的I-FABP濃度較健康對照者高出4倍

以上，而L-FABP則增加了10多倍。Thuijls等［17］研究發(fā)現(xiàn)，設(shè)臨界值

為551pg/mL時尿液I-FABP診斷腸道缺血的敏感性和特異性可達(dá)0.90

和0.89,診斷效能顯著優(yōu)于血漿I-FABP及其他FABP亞型。此外，F(xiàn)ABP

水平受原發(fā)病影響較小［24-27］,具有更好的臨床應(yīng)用價值。

2.2二胺氧化酶(diamineoxidase,DAO)

DAO是存在于腸道黏膜纖毛上皮的細(xì)胞內(nèi)酶，95%存在于腸道，其中以

空回腸中活性較高，主要參與組胺等多種胺類代謝。腸黏膜上皮細(xì)胞變性

壞死腸黏膜屏障功能受損時DAO釋放入血脩環(huán)DAO濃度升高［28?29］。

葉云虹等［30］在Meta分析中，針對危重癥患兒循環(huán)DAO水平與胃場功

能障礙關(guān)系的亞組分析表明：DAO水平越高,胃腸道功能障礙越嚴(yán)重(OR

=0.65,95%CI0.14-1.16)。王美燕等［31］發(fā)現(xiàn)危重癥新生兒血清DAO

和I-FABP水平與胃腸道功能障礙呈正相關(guān)，認(rèn)為DAO是早期診斷新生兒

胃腸道功能障礙的敏感指標(biāo)。目前，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為DAO能夠反映腸道黏

膜屏障的完整性，DAO升高的幅度可用以評估胃腸道功能障礙的程度。

2.3瓜氨酸

瓜氨酸是來源于腸道上皮細(xì)胞的非必需氨基酸［32］,合成后通過腸上皮細(xì)

胞基底膜釋放并進(jìn)入門靜脈［33］,瓜氨酸很少被肝細(xì)胞吸收，大部分在進(jìn)

入體循環(huán)后被近端腎小管上皮細(xì)胞重吸收并轉(zhuǎn)化為精氨酸［34］。血漿瓜氨

酸水平取決于腸上皮細(xì)胞合成與近端腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化效率，腎功能

正常者其循環(huán)瓜氨酸水平與腸道上皮細(xì)胞的功能狀態(tài)有關(guān)。Crenn等

［35-36］發(fā)現(xiàn)，健康成年人血漿瓜氨酸濃度波動于20-60mmol/L,血漿

瓜氨酸濃度＜20mmol/L提示腸道上皮細(xì)胞數(shù)量顯著減少。國內(nèi)研究表明,

血清瓜氨酸濃度419.56pmol/L可能是預(yù)測嚴(yán)重創(chuàng)傷后胃腸道功能損傷

較好的界值［37］,血清瓜氨酸水平＜16.26|jmol/L診斷兒童急性胃腸損傷

的敏感性和特異性分別為86.4%和67.6%,血清瓜氨酸濃度＜10pmol/L

提示預(yù)后不良［38］。關(guān)聯(lián)分析進(jìn)一步提示，血漿瓜氨酸水平越低，腸道組

織學(xué)損傷越重［39］。因此，測定循環(huán)瓜氨酸水平能夠反映胃腸道功能損傷

的程度。

2.4D-乳酸

D-乳酸是L-乳酸的立體異構(gòu)體，在人體中的主要來源是腸道內(nèi)源性途徑

(腸道菌群產(chǎn)生)、非腸道內(nèi)源性途徑(線粒體甲基乙二醛途徑)和外源性攝入

［40-42］o絕大多數(shù)D-乳酸經(jīng)由腸道內(nèi)源性途徑產(chǎn)生。一般而言，循環(huán)D-

乳酸濃度多＜0.01mmol/L［41］eTreskes等［43］發(fā)現(xiàn)D-乳酸診斷急性腸

系膜缺血的敏感性和特異性分別為71.7%(95%CI58.6%?82.5%)和

74.2%(95%CI69.0%?79.0%)亦有研究指出其診斷急性腸系膜缺血的敏

感性較高而特異性較差［44］°Teng等［45］選取23.25pmol/L作為截斷值，

D-乳酸診斷重癥患者胃腸道功能障礙和胃腸道功能衰竭的敏感性和特異

性分別為72.09%和88.06%,同時D-乳酸聯(lián)合瓜氨酸能夠有效鑒別健康

對照、胃腸道功能障礙和胃腸道功能衰竭。國內(nèi)的相關(guān)研究表明PICU患

兒合并胃腸道功能障礙/衰竭者血漿D-乳酸水平較非胃腸道功能障礙患兒

以及正常對照兒童明顯升高，D-乳酸測定可以作為胃腸道功能衰竭早期診

斷的敏感指標(biāo)［46-47］。值得注意的是,有研究持相反觀點(diǎn)認(rèn)為D-乳酸不

能作為急性腸系膜缺血的早期診斷生物學(xué)標(biāo)志物，因?yàn)榇藭r腸道多已發(fā)生

廣泛的透壁壞死,厭氧菌增殖活躍［48-50］。

3免疫學(xué)標(biāo)志物

IBD及其相關(guān)并發(fā)癥均可導(dǎo)致胃腸道功能障礙,CD是腸道功能衰竭的主

要病因（22.4%）［3］。對腸腔內(nèi)抗原產(chǎn)生失調(diào)的免疫反應(yīng)是IBD的主要發(fā)病

機(jī)制［51］,因此,一些抗微生物抗體和自身抗體可以作為CD患者的特異

性血清學(xué)標(biāo)志物，同時也被認(rèn)為與原發(fā)病進(jìn)展及發(fā)生腸道功能障礙有關(guān)

［52-53］。Schoepfer等［53］證實(shí)CD患者血清較高的抗釀酒酵母甘露聚糖

抗體水平與腸屢、纖維化和胃腸道吸收功能障礙顯著相關(guān)，其他與CD并

發(fā)胃腸道功能障礙相關(guān)的抗體包括抗鞭毛蛋白A4-Fla2和fla-x抗體（OR

值分別為3.41和2.95）、抗大腸桿菌外膜孔蛋白C、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗

體等。同時存在多種血清學(xué)標(biāo)志物［抗釀酒酵母甘露聚糖抗體、CRP和（或）

抗鞭毛蛋白抗體］異常的CD患者易更早出現(xiàn)胃腸道功能障礙［53-55］。

除體液免疫外（各類抗體），細(xì)胞免疫反應(yīng)的類型、強(qiáng)度和方向也可以作為

有效評估胃腸道功能障礙的標(biāo)志物。如外周小腸歸巢T細(xì)胞（免疫表型為a

4P7CCR9CD4T細(xì)胞）增加所導(dǎo)致的定向腸道的細(xì)胞免疫激活與促炎細(xì)胞

因子釋放、腸道上皮屏障破壞、胃排空延遲有關(guān)，這已經(jīng)在幽門螺桿菌陰

性的功能性消化不良患者和危重癥患者群體中被觀察到［56-57］,這些發(fā)

現(xiàn)均代表了胃腸道功能障礙與細(xì)胞免疫交叉的免疫學(xué)研究新方向。

4腸道菌群與胃腸道功能障礙

腸道菌群失調(diào)及代謝紊亂與胃腸道功能障礙互為因果、相互促進(jìn)。腸道菌

群及其代謝產(chǎn)物的變化特點(diǎn)是胃腸道功能障礙的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。正常

人腸道主要的細(xì)菌門分類是擬桿菌門和厚壁菌門，其次為放線菌門、變形

菌門和疣菌門［58］。多種病因?qū)е碌哪c衰竭，其腸道菌群呈現(xiàn)出的總體變

化特征是菌種多樣性和豐度的顯著減少，這一特點(diǎn)在兒童和成人腸衰竭患

者的糞便中均可被觀察到［59-60］。在腸道菌群的組成上力-變形桿菌和腸

桿菌等革蘭陰性變形桿菌以及乳桿菌等革蘭陽性桿菌占比增加，前者成為

腸道微生物組的優(yōu)勢菌群，而擬桿菌、梭狀芽胞桿菌和厚壁菌比例大幅下

降［59,61-62］。腸道菌群的變化特點(diǎn)也可能是判斷因腸衰竭接受營養(yǎng)支持

的患者從腸外營養(yǎng)過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)最佳時機(jī)的標(biāo)志物［59］。此外，胃腸道

功能障礙損害了擬桿菌等有益菌群的豐富度，還直接影響了乙酸、丙酸和

丁酸等重要短鏈脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFAs)的生成。嚴(yán)重膿

毒癥患者糞便丙酸、乙酸、丁酸水平顯著低于健康對照人群，目比例明顯

紊亂(健康個體糞便中丙酸、乙酸和丁酸的摩爾比例為：：

602515)［63］o

由于SCFAs在維持腸道完整性、屏障功能和抗炎中具有重要作用，Blaak

等［64］認(rèn)為增加SCFAs生成的腸道菌群調(diào)節(jié)策略可能是預(yù)防胃腸道功能

障礙的有效方法。

5其他生物學(xué)標(biāo)志物

除上述生物學(xué)標(biāo)志物外，尚有一些非特異性或新近被發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)標(biāo)志物

同樣被認(rèn)為能夠反映胃腸道功能損傷。這些生物學(xué)標(biāo)志物主要包括：楊道

特異性因子、細(xì)胞間連接調(diào)控因子、細(xì)胞骨架蛋白、激素等。成纖維細(xì)胞

生長因子-19(fibroblastgrowthfactor191FGF-19)是由回腸腸道上皮

細(xì)胞重吸收膽汁酸時合成并釋放的因子。唐曉夢等［15］發(fā)現(xiàn)FGF-19可以

作為兒童膿毒癥合并胃腸道功能障礙的新型預(yù)測指標(biāo)，膿毒癥合并胃場道

功能障礙患兒血清FGF-19水平顯著低于未合并胃腸道功能障礙患兒

(48.4pg/mL比77.6pg/mL,P=0.046)。平滑肌蛋白22是一種細(xì)胞骨

架蛋白，檢測其血漿濃度有助于診斷嚴(yán)重的腸道壁全程穿透性病變［23］。

血管生成素-2主要由腎臟分泌，屬于血管生成素家族的一員，Huang等

［65］的研究提示血管生成素-2與腸道通透性有關(guān)，是腸道屏障功能障礙的

早期預(yù)測指標(biāo)。此外，小腸黏膜細(xì)胞分泌和釋放的膽囊收縮素、胃黏膜分

泌的生長激素釋放肽、腸道L內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的胰高血糖素樣肽2等腸道

激素水平均已被發(fā)現(xiàn)會在不同疾病誘發(fā)的胃腸道功能障礙中發(fā)生顯著變

化［66］。

6相關(guān)標(biāo)志物的臨床應(yīng)用限制和挑戰(zhàn)

兒童胃腸道功能障礙標(biāo)志物的應(yīng)用中仍存在以下問題：第一，目前對于胃

腸道功能障礙沒有統(tǒng)一的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，不同研究間存在選擇性偏倚,

這導(dǎo)致不同研究的結(jié)論差異